第一章　放射性粒子治疗概论

放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤有100余年的历史。1901年Pierre Curie首先提出近距离治疗术语（brachytherapy），定义是将具有包壳的放射性核素埋入组织间进行放射治疗。1914年法国巴黎镭生物学实验室Pasteau和Degrais医生首次报道使用镭管经尿道插入前列腺治疗前列腺癌，开创了组织间近距离治疗肿瘤的先河。1917年美国纪念医院Barringer首次报道使用镭针插植治疗前列腺癌，镭针经会阴入路，手放入直肠引导。早期治疗前列腺癌使用的放射性核素有 ²²⁶Ra、 ²²²Rn和 ¹⁹²Ir等，这些核素均释放高到中能γ射线，尿道并发症发生率高，防护颇为困难。1952年美国爱瓦大学Flocks和其同事首次行开腹后注射胶体金治疗前列腺癌。1956年高能外放射治疗机出现，降低了人们对放射性粒子治疗的兴趣。1972年Whitmore首次报道通过耻骨后插入 ¹²⁵I粒子治疗局部和转移性前列腺癌，奠定了今天近距离治疗的基础。1975年日本研制生产出 ¹⁹⁸Au粒子替代 ²²²Rn。 ¹⁹⁸Au粒子源优点：①局部麻醉下易于使用，适于老年或 ²²⁶Ra和 ¹⁹²Ir禁忌证的患者；②因解剖结构而使镭和铱强直线源不易达到的肿瘤，如口底癌、颊黏膜癌、软腭癌和咽腭弓癌。同样出于放射防护的考虑， ¹⁹⁸Au粒子治疗没有得到广泛应用。1982年Grossman首次报道100例前列腺癌 ¹²⁵I粒子组织间插植治疗结果，5年总生存率为83%，9年生存率为52%。耻骨后插植由于前列腺暴露欠清晰，而且只有少数病例疗效满意，使得放射性 ¹²⁵I粒子治疗再度陷入低谷。

20世纪七八十年代，核反应堆生产低能核素，加之计算机三维治疗计划系统出现，使放射性粒子组织间近距离治疗焕发了青春，操作更加简便快速，剂量计算更加精确，防护变得简单易行。放射性粒子组织间近距离治疗在颅内肿瘤、鼻咽癌放射治疗后残留和复发、早期前列腺癌的治疗显示了明确的疗效，其他如头颈部癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、复发直肠癌和妇科肿瘤等也显示了可喜的疗效。

1983年Charyulu和Holm医生发明经会阴模板和经直肠超声引导技术，对前列腺癌近距离治疗起到极大推动作用，形成了目前放射性粒子近距离治疗前列腺癌的基础。经直肠超声引导技术优势包括：①经直肠超声获取图像可以术前计划；②粒子源植入之前可以调整针的位置；③阳痿和尿道并发症发生率低；④方便门诊患者治疗。

1987年Blasko和其同事首次报道了经会阴超声引导 ¹²⁵I粒子治疗前列腺癌。由于粒子空间分布根据计算机计划系统决定，加之模板引导，使粒子空间分布较开放手术时代明显提高。1987年俄国研制开发出了初始剂量率更高（20～24cGy/h）、半衰期17天的 ¹⁰³Pd。 ¹⁰³Pd初始剂量率为 ¹²⁵I的3倍，8周可以释放95%剂量，较 ¹²⁵I具有明显的优势。1993年美国纪念医院首次提出前列腺癌放射性粒子治疗质量验证概念，并研制开发出计算机软件，使粒子治疗后前列腺靶区和尿道剂量计算更加精确。

放射性粒子组织间治疗颅内肿瘤主要与外放射治疗结合，实现局部剂量提升。剂量率为0.40～0.60Gy/h的近距离治疗，5～6天剂量即可达到50～60Gy。0.05～0.10Gy/h的低剂量率近距离治疗90天剂量可达100Gy。

1957年德国Freiburg首次报道利用 ¹⁸²Ta永久植入治疗脑瘤，1960年 ¹⁹²Ir用于颅内肿瘤治疗，1979年 ¹²⁵I开始用于临床。20世纪80年代早期，立体定向头架研制成功、计算机治疗计划系统出现，确保了粒子植入治疗精度。大量回顾性分析、前瞻性研究和联合治疗结果均提示粒子植入治疗可提高颅内肿瘤局部控制率和延长生存期。

1981—1992年美国加州大学旧金山分校报道了159例胶质母细胞瘤短暂 ¹²⁵I粒子插植治疗剂量提升研究，结果中位生存时间为84周，1、3年生存率分别为85%和20%。1987 年Gutin首次报道放射性粒子 ¹²⁵I粒子治疗复发胶质母细胞瘤，中位生存时间为54周。外放射治疗后剂量提升，粒子治疗可达110Gy，具有潜在提高肿瘤局部控制和延长生存期的优势。

20世纪80年代后期，一种安全、无创技术的立体定向放射外科的出现，使人们对组织间近距离治疗颅内肿瘤热情锐减。

1940年，Martin首次利用自行研制的Blady施源器将镭囊放置到鼻咽腔治疗鼻咽癌。1948年，Paterson报道使用镭制成塞子放入鼻咽腔治疗鼻咽癌。1956年，Sooy医生首次描述经鼻切除肿瘤，通过Foley导管将 ⁶⁰Co源放置到鼻咽部进行照射技术，结果6例鼻咽癌复发患者中3例得到救治。1960年，Suit医生提出镭模放置瘤床照射技术。1965年，美国纪念医院利用 ¹²⁵I粒子治疗头颈部肿瘤，71%达到完全缓解，18%达到部分缓解。

1968年Hilaris通过手术切开硬腭植入 ¹⁹⁸Au和 ²²²Rn粒子治疗鼻咽癌。这一技术因操作烦琐和患者需要植入一块填充物而没有得到推广。同年美国纪念医院Vikram医生开创经鼻孔粒子植入术式，奠定了目前放射性粒子治疗鼻咽癌的基础。这一技术优势在于：①直视下直接植入粒子到肿瘤靶区；②粒子分布更均匀，剂量分布更精确；③由于粒子植入到黏膜下，较腔内技术具有更高的深度剂量。由于经鼻咽观察进针，因此对黏膜下肿瘤情况无法掌握，缺点：①无法了解进针深度；②无法避开危险器官。鼻咽癌放射性粒子植入治疗主要用于外放疗后残留或复发后肿瘤的治疗，具有微创、安全和副作用小等优势。头颈部癌粒子植入治疗主要用于手术后和放疗复发治疗或外放疗后局部剂量提升。

胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤，临床诊断患者中有15%～20%可手术切除，5年生存率为15%。对于大部分不能手术切除的患者，主要实施胆肠和胃肠吻合术，中位生存时间为5～6个月。1925年Handley医生首次术中用镭针插植治疗7例胰腺癌患者，1例生存达2年。

1938—1975年Peck、Barone和Hilaris相继报道 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹²Ir和 ²²²Rn治疗胰腺癌研究结果，放射性粒子植入治疗对于不可切除胰腺癌具有较好的姑息治疗作用，并能延长患者中位生存时间，并发症发生率低。同年，美国麻省总医院开展了术中 ¹²⁵I粒子治疗胰腺癌与根治术比较研究。两种治疗手段结果如表1-1所示。

1980年，Shipley报道胰头、体癌患者旁路术加 ¹²⁵I粒子植入加外放疗，12例患者中位生存时间为13个月。1989年，美国纪念医院发表文章，报道了98例进行放射性 ¹²⁵I粒子治疗的胰腺癌患者，所有患者均为局部晚期无法手术切除，中位生存时间为7个月，其中T ₁N ₀期术后加化疗组中位生存时间为18个月。

（1）既往发表的文献均为术中直视下粒子植入，具有较大的盲目性。粒子空间分布欠均匀，无法避开危险器官。

（2）关于放射性粒子治疗胰腺癌，目前尚没有成熟的术中引导、模板定位系统，以及确实可行的术中实时治疗计划系统。胰腺癌由于经常合并胰腺炎、囊肿等，术前影像学靶区与术中所见误差很大，如何术中采集图像、实时计划是实现胰腺癌粒子治疗的最大难题。

（3）胰腺癌粒子治疗的最佳周边剂量、粒子活度等均不清楚，如何与外放疗配合也没有明确的结果。

（4）哪种放射性粒子更适合胰腺癌治疗， ¹²⁵I还是 ¹⁰³Pd，尚需要进行临床研究。

（5）胰腺癌粒子植入术后剂量评估困难，何时验证还没有结论。

（1）应利用术中超声引导技术指导粒子针的放置。术中超声引导既可保证靶区的不丢失，也保证避开危险器官。

（2）超声引导粒子种植确保粒子空间分布均匀，剂量分布合理，与肿瘤靶区更吻合，直视下粒子植入分布离散度大，也无法保证与危险器官的位置关系。

（3）由于术前计划与术中所见误差较大，应进行术后剂量验证。术后评估剂量为肿瘤靶区和危险器官实际所接受的剂量，对于评估粒子治疗疗效和判断副反应具有十分重要的意义。

（4）胰腺癌具有浸润性、多灶性生长特点，粒子植入后应补充外放疗，最好采用三维适形或调强外照射技术，放疗后加全身化疗。