青春期（adolescence；puberty）是儿童过渡至成人的重要阶段，也是儿童发育过程的特殊时期。这一时期的生理变化特点是第二性征开始出现到体格发育完全及性成熟。青春前期（prepuberty）的生长突增（growth spurt），发生在第二性征出现之前，可标志青春期开始；随后体格快速生长、第二性征出现，生殖系统迅速发育；到骨骺完全愈合，身高完全停止生长、性发育成熟，到此青春期结束。期间经历了下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴（hypothalamicpituitary-gonadal（testis）axis，HPG）的发动，性腺发育，第二性征和内外生殖器的发育及生殖系统功能发育的完成，成为具备生殖功能的成熟个体；性成熟的同时，伴随了性生长加速，身体成分和形体的改变以及心理行为变化。以上变化是由性腺轴-促生长激素轴两个轴为核心的内分泌调控所介导。

青春期发动的始动激发因素未完全明确，但总体认为不是单个因素，而是受神经内分泌调控的网络型交互式作用，最终成为具有不同性别特征的有生育能力和正常成年体格的男性或女性个体。

青春发动包括三方面内容：①肾上腺皮质发育，首先发生，先于性腺发育2～3年；②下丘脑垂体发动，垂体对性激素敏感性下降，对促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）反应性增加，促性腺激素（gonadotropins，Gn）脉冲式分泌；③性腺发育。

青春期发育过程在人的一生中不是一个孤立的事件，而是下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴系从胚胎时期开始经过缜密安排的发育过程的最后阶段。在胚胎80天时，下丘脑内侧底部的促性腺激素释放激素（GnRH）神经元开始活跃，引起垂体促性腺激素细胞开始合成和分泌黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），此时下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴系的负反馈调节关系尚未建立，GnRH、LH和FSH的分泌处于自由状态。约在胚胎150天，性激素的反馈调节作用出现，GnRH、LH和FSH下降至低水平，直到出生。出生后第2周开始，LH和FSH的脉冲频率和幅度增加，男孩的睾酮和抑制素以及女孩的雌二醇（estradiol，E ₂）水平增高，可达到成人水平，这种状态在男孩可维持6个月，女孩约2年，此后LH和FSH下降至低水平，开始了长约10年的抑制期，直至青春期启动。

GnRH神经元是一种神经内分泌性细胞，GnRH的释放是一种脉冲式分泌，约90～120分钟一个脉冲。CnRH神经元存在一种联动的自主分泌特性，称为GnRH脉冲发生器。下丘脑分泌的CnRH沿轴突到达正中隆起，经垂体门脉系统进入腺垂体，兴奋LH和FSH的脉冲分泌，然后后者兴奋性腺脉冲式释放性激素以作用于靶器官起到生物学效应；最后外周血中的性激素通过负反馈机制可以反过来调节下丘脑、垂体，共同构成一个闭环调节系统。青春期性成熟的启动是GnRH脉冲式释放的结果。目前认为青春期的启动可能涉及下面两种机制。

该学说认为，下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴（HPG）之间的负反馈联系在新生儿和婴儿早期已经建立，但其抑制功能尚不成熟。此时，促性腺激素（Gn）呈高分泌状态可似青春期水平，故称为小青春期（minipuberty）。1岁后，负反馈的阈值改变，敏感性升高，其负反馈作用逐渐加强。3岁后～青春前期呈高敏感状态，GnRH分泌受抑制，Gn处于低水平。至青春发动前夕，负反馈的阈值升高，敏感性下降，下丘脑分泌GnRH及垂体分泌Gn开始增加。进入青春期后，GnRH的释放频率和幅度明显增加，LH和FSH脉冲性分泌增加促使性腺发育。

先天性卵巢发育不全的患者或者4岁以前去势的患者，在儿童期也有一个Gn低下期，不能用性腺稳定器学说解释，因此认为中枢神经系统调节控制了GnRH释放的平衡。可能由特殊解剖途径或者化学信号通路实施，其通路分为抑制性和兴奋性两种。下丘脑有两套通道涉及这一机制，抑制通道可能在前下丘脑，兴奋通道则在下丘脑前部的视前区。化学信号则有多种，例如GABA是抑制性氨基酸，青春前期GABA能神经元呈张力性分泌，抑制GnRH释放；至青春期，其张力下降，减少了对GnRH抑制，同时兴奋性介质张力升高，最终有利于GnRH释放，并继之以串联激活的方式激发了青春发育的系列过程。

目前认为，上述中枢神经系统的兴奋性、抑制性神经元及神经胶质细胞构成的细胞网络的功能活动尚受到一系列基因调控网络的调节，其中主要的几种调控基因为定位于14q24.3的 EAP- 1（enhanced of puberty Ⅰ）基因，定位于14q13的 TTF- 1（thyroid transcription factor Ⅰ）基因及定位于6q26的 OCT- 2（organic cation transporter Ⅱ）基因。 EAP- 1基因调控着中枢兴奋性、抑制性神经元的功能活动，而 OCT- 2基因则调控着神经胶质细胞的功能活动。接近青春期时，这些基因的表达显著上调，引起中枢兴奋性神经元及神经胶质细胞的功能活动显著增强，而中枢抑制性神经元的功能活动明显降低，细胞网络功能活动的这种协调性变化诱发了GnRH神经元的功能活跃，GnRH的阵发性脉冲式释放增加，从而触发了青春期启动。

总之，性激素反馈调节和中枢神经系统内在抑制作用两者是相辅相成的，在4岁以前是性激素反馈调节起主导作用。4～10岁性激素的作用减弱，中枢神经系统内在抑制机制成为主角，从11岁起中枢神经系统内在抑制作用逐渐减弱，夜间睡眠后GnRH脉冲发生器的抑制解除，但是，此时的负反馈调节与幼儿期已有所改变，GnRH脉冲发生器的敏感性下降，即低水平的性激素不足以发挥抑制作用，从而使下丘脑GnRH冲动源激活，GnRH神经元可以将来自下丘脑的青春发动的神经信号转化为化学信号以脉冲释放，并调控垂体GnRH的释放，随着GnRH频率和幅度的增强，刺激垂体分泌LH和FSH的频率幅度增加，随即性激素增加，致使性征出现和性器官发育。

近年来，人们发现，青春发育与某些代谢信号有关，从而得以解释了发育与体重和身体成分间的联系。有关的代谢信号有胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、瘦素（leptin）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、神经肽Y和兴奋性氨基酸等。

研究者通过实验证明，给培养基中鼠的离体下丘脑细胞加入IGF-1后，GnRH的分泌增加。因此提出IGF-1可能是青春发动的代谢信号。对1～18岁儿童、青少年IGF-1的测定显示：随年龄增长，IGF-1逐渐增加，女孩在13岁、男孩在15岁达高峰，与其青春发育高峰年龄相符合。近年来细胞生物学研究证明，卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞是IGF-1产生及IGF-1受体及其作用的场所。IGF-1与促性腺激素协同在卵巢细胞的增殖，分化及性激素合成中起重要作用。因此，有学者认为IGF-1是联系营养和生殖的纽带，是青春发育启动的重要信号之一。

瘦素（leptin）是近年发现的由脂肪细胞分泌的代谢性调控激素，具有调节（抑制）食欲和作为代谢信号的作用，它具有青春发育启动的允许因子调控生殖轴的功能。正常儿出生后瘦素血浓度逐渐上升，需达临界值时才呈现青春启动。

早在20世纪70年代Frisch等发现，青春期发动及月经初潮的关键因素之一，是达到一个临界体重和脂肪储备达到一定阈值。近年来对瘦素的研究，证实其不仅具有调节机体脂肪代谢的作用，还是神经内分泌生殖系统的代谢信号，与青春发育有关。作为青春发育的允许因子而非激发因子，与其他参与营养代谢调控的肽类，如神经肽Y、血管紧张素、谷丙肽等，经复杂的网络性调控作用与生殖轴的调控产生密切联系，而成为青春发动的中枢信号。

大量研究表明，无论男孩和女孩，在进入青春发育期之前，瘦素水平的增高先于FSH、LH及性激素。男女两性青春期的发动均需要瘦素的参与，但两者有明显的不同。男孩在G2期时，瘦素水平上升并达高峰，至G5期降至低谷。瘦素与FSH、LH、T呈负相关关系，随睾酮上升，瘦素水平下降，这主要是因为睾酮上升直接抑制脂肪组织瘦素的产生。说明瘦素在激发男孩初始发育后不再是其青春期发育全过程的一个必要因素。而女孩则从B1期到B5期，瘦素水平逐渐上升，随雌激素水平的升高，瘦素始终维持在较高水平，至B5期达高峰。瘦素与FSH、LH、E ₂呈正相关关系。说明瘦素不仅有助于女孩完成青春期发育，而且对今后维持正常生殖功能有一定作用。

与此同时，各代谢信号又受各种细胞因子的诱导和调控。因此，目前认为，青春发育的启动过程是分泌GnRH的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果。

男孩青春期开始的标志是睾丸体积增大，主要是生精小管的生长，因为生精小管的容积约占睾丸容积的90%。在妊娠第5周，原始生殖细胞从背系膜的卵黄囊移入近第10胸节的胚胎壁间叶组织内，原始生殖细胞到达将来发育成性腺的部位可作为信号促进中肾内细胞和邻近体腔的上皮细胞在中肾内侧增殖形成生殖嵴。妊娠第6周生殖嵴细胞进入将来发育成性腺的间叶组织内形成支持细胞的聚集，称为原始性索。原始性索继而包埋生殖细胞并维持其发育。包括原始性索的生殖嵴间叶组织分成皮质和髓质区域。在 SRY（Y染色体的性别决定区域）的影响下，原始性索的髓质区域开始分化形成支持细胞（Sertoli细胞），而皮质性索的细胞则退化。只有当性索细胞含有SRY蛋白时才分化成为支持细胞；否则形成卵泡。妊娠第7周上述支持细胞形成睾丸索。青春期时，睾丸索连同生殖细胞经历成管过程并分化成生精小管。发育过程中的支持细胞和原始生殖细胞之间的直接接触在男性配子的正常发育中起到了关键的作用。这种相互作用在原始生殖细胞到达生殖嵴后短暂存在。远离生精小管的睾丸索也发育成腔状并分化成一套管壁薄的管道称为睾丸网。在发育过程中性腺的内侧，睾丸网小管与5～12个沃尔夫管的残留小管交通，称为输出小管。输精管的形成也来自沃尔夫管。此时，睾丸开始呈圆状，与周围的中肾减少接触。随着睾丸的持续发育，通过称为白膜的结缔组织的插入，退化的皮质性索开始从体腔（腹膜）的上皮组织分离。

在未发育睾丸的生精小管中，支持细胞（Sertoli cell）是主要的细胞类型，并有细胞分裂增殖。青春期开始后，支持细胞的有丝分裂停止，转变为成熟型的支持细胞，两个支持细胞之间形成紧密连接复合体（tight junctional complex），即血睾屏障。然后在FSH和LH（通过睾酮）的刺激下，开始精子发生的过程。推测这一过程是在11～12岁时开始的，相当于阴毛的生长开始以后，大概在17岁时精子的形态、数量和运动能力达到成年男子的水平。但是在13～14岁时即可出现遗精，晨尿中可以查到精子。幼儿期睾丸间质中绝大多数是未分化的间质细胞，随着LH水平的增高，间质细胞亦分化成熟变为成年型的间质细胞，睾酮的合成和分泌逐渐增多。

第二性征发育的标志在男孩为生殖器和阴毛，生殖器发育的最初征象是睾丸长大，阴毛的生长则受睾丸分泌的雄激素的控制。女孩青春期的最早标志是乳房的生长。在卵巢分泌的雌激素作用下，乳腺小叶、腺管和脂肪组织一起生长，成年女性乳房容积的80%为脂肪和结缔组织，腺体和腺管约占20%，乳房的大小和形状与遗传和营养因素有关，不是青春期的标志。评价第二性征发育阶段的方法要具有客观性和可重复性，目前被广泛接受的是坦纳（Tanner）分期法（表3-1-1～表3-1-3）。

首次射精（first conscious ejaculation）发生在青春期发动后3～4年（12～18岁），组织学显示生精小管开始产生精子。精液是储精囊内的液体与前列腺分泌混合组成，精液的自发溢出称为遗精。

青春期性发育过程伴有身体的直线生长加速，男孩身体生长开始的时间一般比女孩晚2年，约在G4期达到身高增长速度峰值（peak height velocity，PHV）。此时的平均生长速度约为10cm/年。整个身体生长过程女孩身高平均增加20～25cm.男孩增加25～30cm。男孩的最后身高一般比女孩高10～15cm，产生这种差异的原因是男孩开始生长的时间晚2年，身高的起点较高，其次是PHV男孩大于女孩。青春期身体生长加速的顺序是从足、四肢到躯干，四肢的生长使身体上部量（耻骨联合上缘至头顶）和下部量（耻骨联合下缘至足底）的比例发生了显著的变化，上部量/下部量比值在青春期前约为1.1，青春期后约为0.9，男孩和女孩相同。身体生长的原动力是性激素，睾酮和E ₂刺激软骨细胞合成ICF-I，使软骨细胞增殖，加速毛细血管和血管周围间质细胞增生以及钙盐沉积，从而促进骨骺的成熟和骨骼的生长。

男孩肩带的软骨细胞对睾酮敏感，产生增殖反应，使肩部明显增宽，双肩峰/双髂嵴距比值约为1.37。女孩的骨盆带软骨细胞则对雌激素产生增殖反应，使骨盆横径增宽，双肩峰距/双髂嵴距为1.27。由于额窦、上颌窦、鼻和下颌骨的生长，面颅亦有明显的变化。

在青春期前，肌量、骨量和体脂量男孩和女孩无显著差别。青春期后，男子的肌量和骨量分别为女子的1.5倍，而女子的体脂量约为男子的2倍。这是因为男子的肌细胞数目多，体积较大。男子的肌量占体重的54%。女子只占体重的42%。女子的体脂量在青春期前约占体重的16%，青春期后占体重的24%，这一部分增加的脂肪称为性脂肪，主要分布于乳房和臀部，使腰/臀比值降低。身体的水分经过青春期后男子增加5%，女子却减少5%。细胞外液约占体重的25%，男女相同，而细胞内液男子增加39%，女子则减少29%。

当下丘脑-垂体-性腺轴启动，进入青春期后，性激素水平升高，第二性征出现，同时迎来出生后身高增长的第二高峰——青春期生长加速。此时，促生长激素轴和下丘脑-垂体-性腺（睾丸）轴协同调控，形成正常青春期的生长模式。

青春期垂体GH分泌增多，循环系统与靶器官局部IGF-1水平增高，从而生长加速。性激素（雄激素与雌激素）则可能通过两条途径参与调控：①在下丘脑垂体性腺轴水平促进GH合成与分泌；②在骨骺软骨生长板局部直接参与促生长因子（如IGF-1）的旁分泌与自分泌，直接促进骨骼纵向生长。但是性激素对青春期生长成双向作用，一方面促进软骨细胞增殖，一方面加速软骨分化增殖能力的耗竭，骨龄老化，最终使骨骺闭合。

青春期性成熟过程开始的标志是在夜间出现与快速动眼睡眠相一致的GnRH分泌脉冲，在GnRH的兴奋下，诱发出加大的LH和FSH脉冲式分泌，并持续至青春期中期。到了后期，白天也会出现分泌脉冲，但是脉冲的幅度比夜间小，到了成年期，脉冲分泌峰的昼夜差别消失。成年男子约90～120分钟有一个LH脉冲，24小时平均有12个分泌脉冲。FSH如用普通的放射免疫方法测定，与GnRH脉冲的同步性不像LH表现的那样充分。促性腺激素脉冲分泌的频率和幅度都是相对恒定的，受性激素、激活素和卵泡抑制素（follistatin，FS）的负反馈调节，这种分泌状态称为基础性或张力性分泌。成年女子除了基础性分泌外，随着卵泡的发育和成熟，E ₂和黄体酮（P）分泌出现周期性变化，反过来影响了促性腺激素的脉冲频率和幅度。在卵泡早期约为100分钟一个脉冲，脉冲幅度约为6.0U/L；卵泡后期约70分钟一个脉冲，脉冲幅度约10U/L。黄体早期约为100分钟一个脉冲，脉冲幅度约为15U/L；黄体后期约300分钟一个脉冲，脉冲幅度基本<5U/L。在卵泡后期当血浆E ₂浓度超过700pmol/L（200pg/ml）并持续48小时以上时，反馈调节从负性转为正性，极大地刺激了促性腺激素的分泌，形成排卵前的分泌高峰。青春期开始后，垂体促性腺激素细胞对GnRH兴奋作用的敏感性增高。如果给青春期前的儿童注射外源性GnRH，血浆LH水平无增高（无反应）或只有轻微增高（低弱反应），如果是青春期已经开始的儿童，LH水平增高3～5倍。FSH的反应在男孩与LH的规律相同，女孩在青春期前FSH的反应比男孩高，这与女孩的抑制素水平较低等因素有关。垂体促性腺激素细胞对GnRH兴奋的这种与性成熟相关的加大反应，称为自我激发效应。

1.泌乳素（PRL）青春期之前男孩和女孩的血浆泌乳素水平无明显差异，约为4.0～4.5μg/L。青春期开始后，女孩在高水平E ₂的刺激下PRL水平有所升高；青春期完成后，血浆PRL水平约为发育前的2倍。男孩由于缺乏高浓度E ₂的刺激，PRL水平无明显变化。

2.生长激素（growth hormone，GH）生长激素水平在青春期后显著增高，有人报告一组男孩青春期前后血浆GH水平的改变，分析方法为24小时脉冲分析（每3小时采血1次），结果平均GH浓度在青春期前为6.7±2.4μg/L，青春期后为13.8±2.4μg/L，比成年男子的10.3±1.3μg/L还要高。GH脉冲数在青春期前为8.8±0.5个脉冲/24小时，青春期后为7.8±0.6个脉冲/24小时，成年男子为6.1±0.6个脉冲/24小时。说明GH水平在青春期后确有显著升高，主要是脉冲幅度增高，脉冲频率没有显著变化。GH水平的增高约在身高增长速度峰值（peak height velocity，PHV）时达到高峰，然后逐渐下降。青春期出现GH水平增高的原因是性激素的刺激，特别是E ₂，青春期后期的男孩如果服用雌激素拮抗剂他莫昔芬就会使GH的脉冲频率减少，脉冲幅度降低，提示其中是E ₂起了主要作用，睾酮的作用是次要的，睾酮在靶组织中经CYP19（芳香化酶）催化转变为E ₂。人体在不同时期GH分泌的节律性如表3-1-4。

睾丸间质细胞合成的性激素主要是睾酮，其他还有少量雄烯二酮（Δ ⁴A）、雄烯二醇、双氢睾酮（DHT）和E ₂。此外，睾丸和肾上腺皮质产生的Δ ⁴A在外周组织可转化为睾酮，但是只占每日睾酮总产量的5%。青春期前男孩和女孩的血浆睾酮水平都低于0.3nmol/L（10ng/dl），到了青春期中期，血浆睾酮水平上升至8.0mmol/L（240ng/dl），以后继续升高，到了后期，可达到17mmol/L，只略低于成年男子的水平。

血浆E ₂水平在男子约25%是睾丸分泌，75%是睾酮（T）和Δ ⁴A在外周组织经CYP19作用转化而来，在女子90%是卵巢分泌，约10%为外周转化生成。青春期前女孩和男孩的血浆E ₂水平相差不多，约为0.3pmol/L（0.08pg/ml）。随着性腺的发育，女孩的血浆 E ₂水平逐渐增高，最后可达到 214pmol/L（58pg/ml），而男孩约为15pmol/L（4.0pg/ml）。E ₂/T比值在青春期前女孩和男孩都是0.05左右，青春期后女孩上升至0.25，而男孩下降至0.005以下，雌酮（E ₁）在青春期过程也是逐渐增高的，E ₁/E ₂值在春期前男孩和女孩差异不大，约为1.2，青春期后女孩约为0.6，男孩约为1.6。

抑制素是转移生长因子（TGF-β）超家族成员之一，是一种糖蛋白。由α和β两个亚单位组成一个二聚体分子，由于有两种β亚单位（βA和βB），因而和α亚单位组成的抑制素也有两种，分别称为抑制素A（αβA）和抑制素B（αβB）。两者具有相同的生物学功能，负反馈抑制FSH的合成和分泌。抑制素主要是在睾丸的支持细胞（Sertoli cell）和卵巢的颗粒细胞合成，胎盘和其他组织亦有少量抑制素合成。在性成熟过程中，血浆抑制素水平是逐渐升高的，和促性腺激素或性激素的升高趋势一致。青春期前后男孩的抑制水平从161U/L上升至442U/L，女孩从97U/L上升至231U/L。男孩的血浆水平比女孩始终高2倍，女孩在青春期前血浆FSH水平比男孩高，可能与抑制素水平低有关。激活素是抑制素β亚单位的二聚体。由于抑制素的β亚单位有两种，因而激活素也有两种，即激活素B（βAβB）和激活素A（βAβA）：激活素能拮抗抑制素对FSH分泌的抑制作用，使FSH的合成和分泌增加。此外，对其他激素的分泌和组织功能亦有调节作用。卵泡抑制素（FS）是一单链糖蛋白，血浆中有两种功能相同的分子，即FS-288和FS-315是激活素的结合蛋白，因而能拮抗激活素作用，抑制FSH的合成和分泌。此外，FS的分布很广，可能具有多方面的生理功能：激活素和FS水平在性成熟过程中的变化尚缺乏了解。

SHBG又称睾酮-雌二醇结合球蛋白（TEBG），是肝脏合成的一种β球蛋白，是性激素的运输载体，完整分子是双硫键连接的异型二聚体，分子量约为95kDa。其中30%为碳水化合物，每个SHBG分子有一个性激素结合位置；SHBG的血浆浓度受多种激素的调节，雌激素使其增高5～10倍。睾酮使其下降2倍，因而成年男子的血浆SHBG水平只相当成年女子的1/3～1/2。SHBG与性激素的亲和力是不同的，对DHT的亲和力最强，比睾酮强5倍；而对睾酮的亲和力又比E ₂高5倍。血液循环中的睾酮44%与SHBG结合，54%与白蛋白结合，2%游离。白蛋白与睾酮结合的亲和力比SHBG低1000倍。但是，由于体内白蛋白的容量大，两者的结合容量相当。与白蛋白结合的睾酮在靶组织的毛细血管床中可以离解，释出睾酮被组织利用，因而组织可利用的睾酮约为睾酮总量的一半。血液循环中的E ₂ 99%与SHBG结合，这种结合的E ₂可被组织摄取，不同于睾酮与SHBG的牢固结合（不可被组织利用），其原因可能是与E ₂结合的是不同的SHBG异构体（糖基化分子不同）。青春期后随着性激素水平的增高，SHBG水平有所下降，下降的程度女孩少一些，男孩多一些。

IGF-1是GH作用于肝脏合成的一种生长因子，因其分子结构类似胰岛素而得名，是70个氨基酸组成的单链多肽，具有很强的促进身体各种组织生长的作用，GH促进蛋白同化和生长的作用是通过IGF-1实现的。正常成人的血浆ICF-1浓度约为200μg/L.从1岁到青春期前IGF-1的血浆浓度升高约2.5倍，青春期开始后又有进一步升高，至青春期中期（女性约在13岁，男孩约在15岁）达到高峰（约为800μg/L），此时血浆IGF-1水平比成人约高3倍，然后逐渐下降。青春期伴发的身体直线生长加速与IGF-1水平增高相关。

在青春期中期，当身高增长速度达到峰值时，空腹葡萄糖负荷的血浆胰岛素水平比青春期前高2～3倍。对这个时期的儿童进行正常血糖胰岛素钳夹试验，发现存在胰岛素介导的葡萄糖代谢受损，再进行高血糖钳夹试验，发现糖代谢受损可被胰岛素增加分泌所代偿。以上事实说明青春期引起了胰岛素抵抗，葡萄糖诱发的胰岛素分泌反应增加。