主要推荐：

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）被定义为一种痴呆临床类型，是最常见的痴呆病因，也是老年人最常见的致死原因之一。全球65岁以上老年人群中AD患病率为4%～7%，在所有痴呆病因中占60%～80%，且随年龄而增长，平均每增加6.1岁，患病率增加1倍 ^[1]。65岁以下为4%，65～74岁为15%，75～84岁为44%，85岁以上达58%。过去15年（2000年～2014年），在美国65岁以上老年人中，艾滋病、脑卒中、心脏病、前列腺癌、乳腺癌的死亡率分别下降了42%、23%、16%、11%、2%，而AD的死亡率则升高了71%，以29.3/10万人年死亡率跃升为老年人的第5位致死原因 ^[2]。

AD以隐匿起病和认知功能进行性恶化为特点，诊断标准是以临床特征为依据，参考病史、精神状态和认知检查结果，并除外其他痴呆原因。因此，目前的AD临床诊断通常只是一个可能性临床诊断，其诊断标准也只能是临床核心标准。

早期的AD诊断核心标准提供者分别是美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究院——阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA，1984） ^[3]、美国精神病学会（DSM-Ⅳ，1994 和 DSM-Ⅳ-TR，2000） ^[4，5]和世界卫生组织（ICD-10，1992） ^[6]。其中，NINCDS-ADRDA标准是最早也是使用最为广泛的AD临床诊断标准 ^[3]。

NINCDS-ADRDA（1984）标准采用核心特征、支持特征和排除标准的三维结构，并根据临床和与临床相关病理资料之间的差异分别定义3个等级诊断确证性，即“可能的 AD”（pos AD）、“很可能的 AD”（pro AD）和“肯定的 AD”（def AD）。神经病理学研究显示，该标准筛查pro AD+pos AD与非AD之间的卡帕系数（k）为0.51，敏感性和特异性分别为83%和84%，且在评估者之间有中等程度的一致性（Ⅰ类证据） ^[7]。DSM-Ⅳ的AD诊断标准定义的AD增加了两个亚型，即早发型AD（65岁及以下）和晚发型AD（65岁以上），并采用排除法推理痴呆的AD病因，与尸检结果有较好的一致性，且评估者之间操作的稳定性较好 ^[8]。DSM-Ⅳ-TR补充了两项诊断编码：不伴行为障碍和伴行为障碍 ^[5]。

这些标准有几个共性特点：①AD诊断主要依据于认知损害和功能下降严重到足以满足痴呆的标准；②def AD诊断取决于尸检；③临床医生为活着的患者做出的最准确的诊断是pro AD；④认知损害的其他可能病因必须由临床医生排除；⑤基于临床线索的认知损害特征或严重程度的判断标准缺乏操作性，当专家级临床医生应用时，与尸检相比，临床诊断AD的阳性预测值和阴性预测值分别为80%和60%（Ⅰ类证据） ^[8]。

美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA，2011）参考AD诊断的研究标准（IWG-1，2007） ^[9，10]，对 NINCDS-ADRDA（1984）标准进行了修订，形成了新的AD诊断标准，分别诊断临床前AD（preclinical AD）、AD所致轻度认知损害（mild cognitive impairment due to AD）和AD痴呆（dementia due to AD） ^{[11，12，13]} 。其中，NIA-AA（2011）AD痴呆诊断标准包括核心标准和研究标准 ^[11]：核心标准（表1-2-1）要求首先应符合痴呆诊断标准，病史和检查证实存在遗忘症状或非遗忘症状之一。研究标准强调首先应符合AD痴呆临床核心标准，再利用生物标志物进行AD病因学诊断，以提高诊断的准确性。

神经病理学研究显示，NIA-AA（2011）AD痴呆核心标准诊断pro AD痴呆的敏感性和特异性分别为65.6%和95.2%，诊断pos AD痴呆分别达79.5%和94.0%（Ⅰ类证据），且在FTLD和早发型AD患者甄别中，具有高特异性（由于宽泛的排除标准），但敏感性较低（Ⅰ类证据） ^[14]。可见，当没有支持性生物标志物时，该标准具有广泛适用性优点，尽管以诊断特异性为代价。因此，欧洲神经病学联盟痴呆和认知神经病科学家小组（EFNS-ENS，2012）和加拿大痴呆诊断与治疗共识会议（CCCD，2013）均推荐 NIA-AA（2011）AD 痴呆核心标准用于 AD 临床诊断 ^[15，16]。

NIA-AA（2011）指南小组“不提倡常规诊断中使用 AD生物标志物测试” ^[11]，主要因为：①核心临床标准在大多数患者中具有很好的诊断准确性；②如何使用生物标志物还需要更多的研究；③不同临床机构生物标志测试缺乏标准化；④社区机构生物标志物检查存在很大的差异；⑤单独使用AD生物标志物检测的特异性有待进一步提高，如PiB-PET的敏感性为94%，特异性仅56%或低于50% ^[17，18]，且阳性情况不仅发生在AD患者，也见于路易体痴呆（DLB）或脑淀粉样血管病（CAA）以及认知正常人 ^[19，20]。帕金森病患者脑中也有tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，且tau沉积与Aβ状态和年龄显著相关，而与认知状态或诊断类别无关 ^[21]。

从上可知，NIA-AA（2011）核心标准是对NINCDS-ADRDA临床标准的重要更新：①保留了NINCDS-ADRDA标准诊断pro AD的大部分特征（尽管这些标准的阳性预测值有限且阴性预测值差） ^[3，7，8]，符合NINCDS-ADRDA的pro AD诊断标准者，也同样符合NIA-AA的pro AD临床核心标准。②继续沿用NINCDSADRDA的AD痴呆诊断的确证性分类术语，即pro AD痴呆、pos AD痴呆及具备AD病理生理证据的pro AD痴呆或pos AD痴呆。③诊断AD痴呆以病史和检查证实的表现特征为主要依据，对AD痴呆有高度特异性和中度敏感性，适用于所有临床环境。DSM-5（2013）中AD所致重度神经认知障碍（major NCD）标准要求有记忆损害和其他一个认知领域损害的客观证据 ^[22]，似乎更适用于以遗忘症状为特征的典型AD；将家族史或基因检测置于AD病因学诊断的首要位置，可能会影响其临床使用的广泛适应性。因此，本指南推荐NIA-AA（2011）AD痴呆核心标准用于AD痴呆的临床诊断（表1-2-1）。

最早的AD诊断的研究标准 ^[9]是在NINCDS-ADRDA标准基础上制定的一个临床生物模式的AD诊断标准（IWG-1，2007）。该标准把早期显著的情景记忆损害且持续6个月以上作为AD诊断的“核心特征”，只要具备作为“支持特征”的生物标志物中任何一项，即可做出AD诊断。这些支持特征包括：①MRI显示内侧颞叶萎缩（海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小）；②脑脊液异常生物标志物（Aβ _1-42浓度降低、总tau浓度增加或磷酸化tau浓度增加或三者的组合）；③功能性神经影像学PET特异图像：双侧颞叶顶叶（包括后扣带和楔前叶皮层在内的颞顶叶联合区域）的葡萄糖代谢降低；和（或）用于标记Aβ的 ¹¹C标记的匹兹堡化合物B（PiB）或 ¹⁸ F标记的FDDNP阳性；④直系家族中证实的AD常染色体显性突变。

该标准的显著进步在于：①AD诊断标准从临床病理模式转变为临床生物学模式，可以在患者活着时做出def AD诊断而不再依赖尸检确认；②相同的临床生物学方法和相同的标准可用于无症状的临床前期AD、最少症状的前驱期AD、AD痴呆期所有阶段的诊断，AD的概念也随之发生变化，由过去的临床痴呆表现，转变为AD病理学概念而不论是否存在痴呆；③AD最常见的表型和AD的典型表现是海马型遗忘综合征；④几种生物标志物可以支持AD病理存在。该标准随后的更新，发展了典型AD即海马型遗忘综合征与非典型AD的不同表型的定义，包括后皮层萎缩型、额叶变异型，以及语言变异型 ^[10]。尸检研究显示，该标准对于总的AD敏感性和特异性分别为68%和93%，而对于proAD的敏感性和特异性分别达83%和89%（Ⅰ类证据） ^[23]。其主要局限性是只关注具有遗忘表现的典型AD，缺乏支持性生物标志物的排序或权重。

随后发表的NIA-AA（2011）AD痴呆诊断的研究标准 ^[13]与IWG-1（2007）标准共享许多特征，如将生物标志物整合到AD病理生理全过程的诊断中，用于AD无症状期、AD前驱期、AD痴呆期的诊断标准。所不同的是NIA-AA（2011）AD痴呆诊断的研究标准强调先符合AD痴呆临床核心标准，再利用生物标志物进行AD病因诊断，以提高诊断的准确性。与此同时，NIA-AA（2011）AD痴呆诊断的研究标准 ^[13]将生物标志物进行了分类：一类是Aβ异常（CSF Aβ ₄₂降低和PET Aβ沉积增高），另一类是下游神经元变性或损伤（CSF tau、总 tau[T-tau]和磷酸化的tau[P-tau]蛋白异常升高；颞顶皮质18氟脱氧葡萄糖[FDG-PET]摄取降低；以及结构MR成像发现颞叶内侧、底部及侧部，以及顶叶侧部皮层不成比例的萎缩）。

最近，IWG和NIA-AA在IWG-1标准基础上修订了AD诊断的研究标准（IWG-2，2014）。新的研究标准采用了新的诊断概念 ^[24]，提出了典型AD（typical AD）和非典型（atypical AD）诊断标准，改进了混合型AD（mixed AD）诊断标准，详细阐述了AD临床前状态的诊断标准。典型AD即海马型遗忘综合征（表1-2-2），与IWG-1相同 ^[9]。典型AD以早期和显著的情景记忆损害为主要特征，是最常见的AD表型。非典型AD不具备情景记忆损害的特点（表1-2-3），包括后皮层变异型（posterior variant of AD，pvAD）、找词困难变异型（logopenic variantof AD，lvAD）、额叶变异型（frontal variant of AD，fvAD）、唐氏综合征变异型（down syndrome variant of AD，dvAD）等表型，大约占11% ^[24]。 此外，还有混合型AD（表1-2-4）。

IWG-2（2014）标准最突出的进展之一是在IWG-1 ^[9]基础上将生物标志物整合到核心诊断框架中。IWG-2（2014）标准所提炼的AD生物标志物证据 ^[24]包括：①PET分子神经影像： ¹⁸ F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖PET[FDG-PET]或 ¹¹C-标记的匹兹堡化合物B[PiB-PET]，或②CSF中β淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白（总tau[T-tau]）和磷酸化的tau[P-tau]浓度，或③AD常染色体显性突变（PSEN1、PSEN2或APP），以此作为AD临床表型（典型或非典型）诊断的共同生物标志。在此基础上，AD的诊断可以被简化，要求存在合适的临床AD表型和与AD病理一致的病理生理学生物标志物即可诊断。

CSF生物标志物和淀粉样蛋白PET都显示出与AD病理学相关的最高特异性。从概念上讲，它们是AD早期生物标志物，可以确定临床发病前数年脑内已经出现AD病理改变的危险个体。但单独使用脑脊液Aβ _1-42对于预测的价值和诊断准确性（敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值）的证据仍不足，Aβ _1-42和T-tau或P-tau联合使用对AD痴呆具有90%-95%的敏感性和90%的特异性，CSF中升高的T-tau和P-tau与降低的Aβ _1-42结合以及Aβ _1-42/Aβ _1-40比值出现在痴呆首个症状之前10-15年（Ⅰ类证据） ^[25-28]。迄今为止的数据表明，Aβ _1-42与T-tau或P-tau组合使用具有最好的特异性，T-tau与Aβ _1-42的比值是区分AD与额颞叶变性（FTLD）的最佳生物标志物，在一系列通过遗传学或尸检诊断确认的AD患者中显示了96.6%的特异性（Ⅰ类证据） ^[29]。

综上所述，NIA-AA（2011）AD痴呆研究标准与IWG-1（2007）共享了AD临床特征，要求先符合AD痴呆核心标准，再结合生物标志物进行AD病因诊断，具有高特异性，是对AD研究标准的重要更新。IWG-2（2014）AD诊断的研究标准利用生物标志物定义AD病理全过程，其中典型AD标准有广泛适应性，可用于临床药物试验等研究目的。

开发新的诊断标准的一个重要目的是支持临床试验并推进AD的新疗法研究。 尽管 IWG-1标准（2007）、IWG-2标准（2014）和 NIA-AA 标准（2011）均被建议用于药物临床试验等研究目的 ^[30]，但迄今为止，AD的诊断仍然是一个临床诊断过程，这是因为：①痴呆诊断主要通过医生询问知情者（患者或家庭成员）和神经心理测试来判断，生物标志物对诊断典型AD有帮助但不是必需的 ^[11]；而且②由于受到技术资源和操作难度等因素的限制，这些标准中复杂的生物标志物检测技术及其参数还未统一，也不能全部为我国广泛使用；加上③不同国家和地区的语言特质、文化或社会差异对神经心理学检测结果的影响 ^[31，24]，不仅国外的认知测试工具及其诊断阈值不能直接用于我国临床，需要进行语言文化或环境的转化；而且，转化后的测试项目及其诊断阈值也在一定程度影响所诊断AD患者的病理生理或生物标志物水平。因此，建立本土化的诊断参数，对于提高我国痴呆的临床诊断率和准确性，具有重要意义。

中文版AD操作性诊断标准（BWG-1，2012）是一个临床病理学模式诊断标准 ^[32]，全部诊断参数产生于汉语人群 ^[33-38]。第1条，确认有早期显著的记忆减退且逐渐进展病史；第2条，检查证实存在早期显著的情景记忆和至少1项其他认知领域损害；第3条，检查证实存在总体认知功能损害；第4条，调查证实与认知损害有关的日常生活能力下降。上述4条构成痴呆的诊断条件。第5条，结构MRI冠状面扫描证实存在海马体积缩小或内侧颞叶萎缩（MTA）作为定义AD病理的支持性特征。第6条，排除标准，包括非AD型痴呆和痴呆的其他可逆病因（表1-2-3）。一项验证性研究显示，中文版AD操作性诊断标准对AD痴呆（符合 NINCDS-ADRDA的 pro AD标准）具有可接受的诊断性能，敏感度为83.23%（高于IWG-1标准15%），特异性88.61%（等同IWG-1标准），阳性预测价值为72.56%，阴性预测价值为94.59% ^[39]，达到了IWG-1诊断pro AD的性能水平 ^[9]，已被有关政府组织推荐用于药物临床试验等研究目的 ^[40]。

值得注意的是：中文版AD操作性标准（BWG-1，2012）只是一个临床病理模式的AD诊断标准，即以海马型遗忘综合征为核心特征，以MRI显示海马体积萎缩（HVA）或内侧颞叶萎缩（MTA）为支持标准，以非AD临床特征为排除标准。其中单独的与年龄相关的MTA视觉评分诊断阈值的敏感性和特异性分别为84.5%和79.1% ^[41]。无论核心特征（海马型遗忘综合征）还是支持特征（MTA）都提示为AD的典型表型，其局限性是，如①有些认知领域诊断阈值是建立在有限的研究基础上 ^[35，36]，并未得到更广泛的临床验证；②MTA视觉评分诊断阈值特异性仍有待提高，且漏诊率达15.5% ^[42]；③敏感性和特异性主要针对典型AD ^[24]或传统型AD ^[43]，未包括新近认识的非典型AD ^[5]或非传统型AD ^[44]。

尽管该AD操作性标准未经病理学研究验证，但对于不能承受高额的AD生物标志物检查费用或不愿意接受介入性生物学检查或限于基因测序伦理学困扰的患者来说，仍不失为一种当前可行的选择，也可为未来中国人群测试的验证研究提供重要参考。从临床病理模式到临床生物模式的诊断标准研发需要一个漫长的过程，至今为止，我国尚缺乏统一的AD生物标志物常模或异常分界值，但除已经完成的MTA影像学参数外，也借鉴了国外研制的AD诊断所需的其他生物标志物主要技术参数，形成了新的AD操作性诊断标准（BWG-2）（表1-2-5），以供选择。

需要说明的是：

（1）采用MTA视觉评分及其与年龄相关的诊断阈值作为AD诊断的支持性特征已有广泛的研究共识 ^[9，13]，AD患者出现MTA的比率几乎100% ^[54]，区分AD、DLB、FTLD不同病理组的准确性为0.86～0.97 ^[55]。2017年新修的DLB诊断标准将“内侧颞叶体积相对保留”作为DLB与AD的鉴别特征 ^[56]，反证了MTA对AD的诊断价值。MRI冠状位成像的MTA视觉评分简便易行，是临床上评估内侧颞叶结构（海马、杏仁核、海马旁回与海马杏仁核复合体）体积的有效方法，与海马体积测量结果具有很好的相关性，已被广泛用于AD临床诊断 ^[57，58]。相比之下，海马体积测量（HVM）在多数医院还不是临床常规报告项目。虽然基于MRI的全脑皮层萎缩评分（GCA） ^[59]和后皮层萎缩（包括楔前叶、后扣带回、顶叶）评分（PCA） ^[60]和皮质下白质病变评分 ^[61]等也常作为诊断和鉴别诊断参考，但准确性不及MTA ^[41]。

（2）脑脊液Aβ _1-42浓度降低和tau浓度升高共同对AD临床诊断具有90%-95%的敏感性和90%的特异性 ^[62，63]，但目前尚无统一的单一指标含量或两个指标比值的常模或异常分界值，检测方法差异会影响诊断分界值，即使是相同检测方法，也会存在不同实验室检测结果的较大差异。因此，AD生物标志物不能用作独立检测，应该在更大的临床背景下加以考虑，并注意混杂因素 ^[24]。FDGPET和PIB-PET两种技术在AD痴呆诊断中具有高敏感性和特异性，两种技术诊断AD病例之间的符合率达94% ^[64，65]，但对于AD病理诊断的特异性（63%）低于核心临床标准（敏感性63%-75%，特异性100%） ^[66]。再者，两种技术分别对预测MCI进展为AD都具有潜在价值，在预测AD转化方面有理想的敏感性但也存在特异性低的问题（＜50%） ^[17-21，67]，限制了其在MCI阶段的使用。虽然，我国有少数单位正式开展Aβ的PET成像，但常规开展脑脊液Aβ和tau检查极少，其AD生物标志物检测技术尚缺乏本土化的标准阈值。这些势必影响诊断的确定性水平。有些检测阳性的个体并不代表已经发病，也无法确认发病时间和病情程度。加上FDG-PET或PIB-PET是一种高成本的检测技术，绝大多数患者均难以承受。因此，目前不提倡在AD临床诊断中常规检测这些生物标志物。

（3）虽然 NIA-AA（2011）标准指明“ApoEε4等位基因不具有足够的特异性”，但在最近的大规模临床和临床前风险研究中 ^[49-53]，ApoEε3/ε4携带者更可能发展为 AD，尤其女性携带者。MCI女性 ApoEε3/ε4携带患者的AD相关生物标志物如CSF tau水平和 tau/Aβ比值高于 MCI男性携带者 ^[50]。与 ApoEε3/ε4男性携带者相比，55至 70岁之间的 MCI女性ApoEε3/ε4携带者MCI的发展风险显著增加 ^[52]。因此，相对年轻的女性而言，ApoEε3/ε4对AD风险评估具有潜在的参考价值。病理学研究认为，ApoEε4等位基因型可能部分调节了AD患者脑淀粉样血管病（CAA）、脑动脉硬化（ART）和脑白质丢失（ML）在脑内分布和程度，与没有ApoEε4等位基因或1个ApoEε4等位基因型携带者相比，2个ApoEε4等位基因型（ε4/ε4型）携带者的枕叶Aβ40沉积所致的CAA最严重 ^[52]。以病理诊断为参考，ApoEε4预测AD诊断的敏感性65%、特异性68%，考虑到临床诊断标准的准确性，不支持其作为诊断指标单独使用 ^[53]。

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