第一章　干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识

失代偿期肝硬化是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，主要表现为门脉高压和肝功能减退、不能满足人体的生理需求。肝硬化最常见的病因为慢性病毒性肝炎。我国是一个肝炎大国，人群乙型肝炎病毒携带率高达7.18%，丙型肝炎病毒感染率达3.2%。此外，酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等多种肝病的发病率逐年升高。我国每年新增肝硬化病例数超过600万。代偿期肝硬化患者多无临床症状，肝功能检测也在正常范围。而失代偿期肝硬化患者多出现乏力、腹胀、食欲缺乏、腹水及黄疸，严重者常发生感染、水电解质或酸碱平衡紊乱、肝性脑病、肝肾综合征等多种并发症。肝硬化一旦发展到失代偿期阶段尤其是并发大量腹水或上消化道出血时，患者的一年死亡率高达20% ～57%。据统计，我国每年有近100万人死于失代偿期肝硬化及其并发症。

目前对失代偿期肝硬化的治疗主要依靠保肝药物、输注白蛋白、利尿等内科常规方法以及针对出血的内镜和血管介入治疗，针对腹水的浓缩回输和腹腔穿刺抽放腹水等手段。这些治疗措施虽能暂时改善临床症状，却不能逆转肝细胞数量日益减少导致的肝功能逐渐减退。人工肝支持治疗是治疗急性、亚急性及慢加急性肝功能衰竭的有效方法之一，它为肝脏自身的再生及等待移植供肝争取了时间。然而，人工肝支持治疗对于失代偿期肝硬化引起的慢性肝功能衰竭疗效却不尽如人意。目前，只有原位肝移植是治疗失代偿期肝硬化的有效手段。但由于供肝来源缺乏，只有少数患者能得到移植治疗。即使成功接受了肝脏移植，术后的抗移植排斥反应以及术后移植肝并发肝炎、肿瘤等问题，也是困扰医生及患者的难题。因此，临床上迫切需要一种经济且有效的手段来治疗肝硬化失代偿期的患者。

近年来，干细胞移植作为促进肝功能恢复的一项新技术为失代偿期肝硬化患者提供了一种新的治疗选择。肝脏自身具有一定的再生能力。对于轻度的损伤，肝细胞通过增殖即可修复；对于较重或持续的损伤，肝脏干细胞被激活并参与到损伤修复中；当损伤程度超过肝细胞和肝脏干细胞修复能力时，骨髓干细胞(包括造血干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞等)被募集至损伤部位并发挥重要的修复功能。骨髓干细胞可转分化为肝细胞以增加功能肝细胞的数量，也可通过与肝细胞融合促进损伤肝细胞的修复和功能的恢复 ^[1～3]。更多的研究认为，骨髓干细胞通过分泌多种细胞因子改变了肝脏局部的免疫微环境，进而促进了肝细胞的损伤修复和功能恢复 ^[4～7]。此外，大量的研究表明，低免疫原性的脐血干细胞和脐带间充质干细胞可用于异体移植并促进受体肝脏损伤修复 ^[8]。将骨髓来源的干细胞、脐血干细胞或脐带间充质干细胞通过肝动脉或外周静脉输注给失代偿期肝硬化患者，可增加干细胞在肝脏的富集与定植，进而促进患者肝功能的恢复。

根据干细胞的不同性质和不同来源，目前临床上干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的方式分为6种：自体骨髓干细胞移植、自体外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓间充质干细胞移植、异基因脐血干细胞移植和异基因脐带间充质干细胞移植。

自体干细胞移植由于不存在异基因免疫排斥和胚胎干细胞的伦理学问题而应用前景广阔。但对于部分患者，由于其自身遗传背景存在某些缺陷，自体干细胞移植治疗效果欠佳，异基因的干细胞移植可适用于此类患者。有学者认为，对于肝炎病毒引起的失代偿期肝硬化，造血干细胞甚至巨噬细胞的治疗效果会较好；而对于酒精性肝病、药物性肝炎、自身免疫性肝病引起的失代偿期肝硬化，间充质干细胞的治疗效果较好 ^[9，10]。相对于从骨髓中直接分离获得的骨髓干细胞，外周血干细胞由于来自经粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)动员的外周血而含有更多的造血干细胞。因此，自体外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植和异基因脐血干细胞移植可能更适宜于治疗由肝炎病毒引起的失代偿期肝硬化，而自体骨髓干细胞移植、自体骨髓间充质干细胞移植和异基因脐带间充质干细胞移植可能更适宜于治疗非病毒性失代偿期肝硬化。需要指出的是，不同来源干细胞针对不同病因肝硬化的治疗适应范围还需要进一步的临床研究以提供更高级别的循证医学依据。

干细胞移植多经肝动脉或外周静脉途径实施。有少数研究者采用超声引导下经皮、门静脉穿刺的方式，经门静脉途径移植干细胞。但考虑到多数失代偿期肝硬化患者存在不同程度的门静脉高压和凝血机制障碍，门静脉穿刺存在较高的出血风险。因此，一般不推荐经门静脉途径进行干细胞移植。上述移植途径的优劣未明，但对于细胞数量较多的移植如异基因脐血干细胞和异基因脐带间充质干细胞等，多经外周静脉途径进行移植，而自体干细胞移植则多使用肝动脉途径。