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第三章 药物依赖的形成机制
第一节 中枢神经系统的结构与功能
随着现代科学技术的突飞猛进,特别是40年来神经科学、认知科学、电生理学、神经生化学、精神药理学、分子生物学和基因组学的迅速发展,人类对神经系统功能结构以及精神心理本质有了新的认识。这对现代药物依赖学的建设和走向产生了深刻影响,特别是对药物依赖和毒品成瘾产生原因、形成机制、演化规律、转归走向、预后控制、医学治疗、康复干预等的科学认识更加深入。
一、神经系统的结构
神经系统是由神经元构成的高度复杂的功能系统。根据结构和功能的不同,神经系统分为中枢神经系统(central nervous system)和周围神经系统(peripheral nervous system)。中枢神经系统由大脑、脊髓、延髓、脑桥、中脑、小脑、间脑和端脑组成。大脑由两个半球组成,体积占中枢神经系统总体积的50%以上,重量占60%。现代神经科学的深入研究证明,人类所有的精神活动和行为均由大脑调控。人类个体大约由3×10 13个生物细胞组成,而人类大脑则由10 10~10 12个神经细胞和多出10~15倍的神经胶质细胞组成。脑细胞种类繁多,功能交错;神经元最主要的功能是传递生物电信息和化学信息。突触是神经元之间或神经元与效应器之间实现信息传递的特化部位,特别是神经细胞之间存在错综联系和精密的细胞内信号转导系统。
神经元是中枢神经系统的基本结构和功能单位,神经元参与神经调节活动,往往都是通过不同的神经元组织的各种各样神经环路进行,并通过这些神经环路的信息处理、整合运作依次完成。神经环路中能进行信息传递的部位是突触。现代研究发现,人脑每个神经元可与其他神经元形成1000多个突触联系,而Purkinje细胞与其他细胞则可形成100000~200000个突触联系,因此,人类脑内大约有10万亿~20万亿个突触联系。一个神经元的树突或胞体可以接受许多突触末梢的突触联系,在中枢神经系统中各种不同的神经环路,以聚合(convergence)和辐散(devergence)形式构成复杂的神经网络;经信息加工、精密整合,使调节活动更加准确、协调、和谐。人脑的中枢神经元数目占神经元总数的99%。这些中枢神经元都参与脑内各核团间或核团内局部神经环路的组成。这些联系使我们的大脑形成了各种各样极其复杂“神经环路”(nerve circuitry),也称“神经回路”或“神经通路”。由此构成了人类行为和精神活动的结构基础。大脑通过不同环路以各种复杂的方式,整合与处理天文数字级的生物信息,从而形成一个完整精准的知觉体验系统。大脑的中枢结构完整性一旦遭到损害或破坏,必然导致精神功能活动的非正常进行。
二、神经冲动的传导
大脑皮层约由2×10 11个神经元组成,占大脑总面积约为2200cm 2。神经元通过接收和传递神经冲动来实现大脑皮层的功能活动。神经冲动传导有电传导和化学传导两种基本方式:①神经冲动的电传导:任何刺激产生的神经冲动首先到达神经细胞膜表面,从而引起生物电位差,促使冲动在细胞内的轴突传导至突触结构的突触前膜(presynaptic membrane);动作电位引起前膜去极化后,立即选择性开放离子通道以完成神经冲动的电传导。研究证实,神经电传导具有:绝缘性、双向传导性、不衰减性、相对不疲劳性等生物学特性。②神经冲动的化学传导:突触前膜发生去极化后,离子通道开放,引起胞吐效应,神经递质由突触小泡排吐至突触间隙之中;当神经递质经过突触间隙后,就迅速作用于邻近神经元树突末梢的突触后膜,激活相应突触后神经元内的分子受体(receptors),进而打开或关闭膜内的某些离子通道,使膜的通透性改变,引起突触后神经元的电位发生变化,最终实现中枢神经兴奋的传递。这种以化学物质为媒介的突触传递,是脑内神经元信号传递的主要方式。神经递质在使用之后,并未被破坏,它借助离子泵从受体中排出,又回到轴突末梢重新整合包装成突触小泡,以备重复利用。突触分为兴奋性突触和抑制性突触两种类型。
三、神经递质的功能和作用
一个神经元向另一个神经元是通过突触结构的神经递质来实现冲动传导。这种以化学物质为媒介的突触传递是脑内神经元信号传递的主要方式。所以,在电传导转化为化学传导过程中,神经递质起着关键作用。脑内神经递质有100多种,可大致分为两大类:一类为小分子,如单胺类;另一类为大分子,如内源性阿片肽和P物质等。神经递质只有与相应受体结合才能发挥生物学效应。研究发现,几乎所有的神经递质都能与多种受体相结合,从而产生不同的神经生物学效应。例如,多巴胺有5种受体,而5-羟色胺有14种受体。中枢神经受体一般分为两大类:一类称配体门控通道(ligand-gated channel),另一类称G蛋白偶联受体通道(G protein-linked receptor)。配体门控通道指当神经递质与受体结合后,离子通道开放,细胞膜通透性增加,正离子或负离子进入细胞。正离子进入后可激活其他离子通道,使更多的正离子进入细胞内,当达到阈值时,产生动作电位,使正离子进入细胞的受体称为“兴奋性神经递质受体”,如谷氨酸受体等。相反,当神经递质与G蛋白偶联受体结合,负离子进入细胞内,则跨膜电位增加,使产生动作电位困难,这种使负离子进入细胞的受体称为“抑制性神经递质受体”,如γ氨基丁酸等。大多数神经递质,如单胺类递质(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素)、神经肽的受体均属于G蛋白偶联受体。作用于G蛋白偶联受体会产生更为复杂的生物学效应。例如,肾上腺素激活β-受体后通过兴奋性G蛋白(Gs)激活腺苷酸环化酶,使细胞内的第二信使cAMP含量升高,激活cAMP依赖的蛋白激酶,此激酶催化蛋白磷酸激酶发生磷酸化,并使其被激活,催化糖元分解。多巴胺(DA)及其受体是精神医学领域研究最为广泛的神经递质和受体之一。D 1类受体与Gs相关联,能增加腺苷酸环化酶的活性;而D 2类受体,主要是与抑制性G蛋白(Gi)相关联,抑制腺苷酸环化酶。现代研究表明,DA系统在药物依赖形成机制中具非常重要的作用,被许多学者称之为依赖性形成的“主导机制”,而其他中枢神经递质系统虽然也与依赖性和耐受性的产生密切相关,但被称之为“非主导机制”。
四、中枢神经回路
神经元与神经元之间通过突触建立的功能联系,构成了极其复杂的信息传递与整合加工的“神经回路”(nerve circuitry)。一个运动神经元的胞体可有1000~2000个突触结构;大脑皮层每个神经细胞可有30000个以上突触结构。单个神经元只有在极少数的情况下才单独地执行某种功能,神经回路是脑内信息处理的基本单元。神经元的连接方式除了一对一的连接方式外,还有散发式、集合式和联环式三种典型连接方式。
中枢神经活动的复杂性主要是由神经环路的多样性所决定。同样的传入信息可经不同途径传到脑内各级中枢,也可通过不同的途径传至效应器。信息传递的中间过程通过不同的神经环路受到种种调制。这就造成了神经活动包括行为活动的极端复杂性。中枢神经系统通过两套信息加工回路来处理各种有意义的信息。一是串联通路(serial pathway),串联通路是信息从低级传至高级或从高级传至低级,中间包括多个神经结构参与,过程往往经过逐级信息加工和传递。例如,各种感觉通路,把不同的感觉信息从感觉器传递到大脑皮层,或从大脑皮层运动区把信息传递至效应系统都属于串联组构方式。二是并联系统(parallel system)或称并联通路,并联通路是指同类的功能活动在平行的两套系统通过以上串行通路来完成和实现的。
各种神经元按一定的结构形式可组成各种功能不同的局部神经通路。这些局部神经通路也称局部神经环路,其包括反馈性环路、前馈性环路、交互性环路、节律兴奋性环路,特别是还包括可增加空间维度对比性能的局部环路和具有方向选择性的局部环路。中枢不同水平神经环路的基本信息处理形式往往非常相似,以产生协同和整合效应;但有时在某一具体行为调节时,不同等级或不同水平的信息处理,使各环路之间的相互作用发生相应的变化,导致神经活动调节更加复杂化。