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第四章 遗传代谢病新生儿筛查
第一节 筛查和筛查实验概论
筛查（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷，但表面健康的人，同那些可能无病者鉴别开来。并将这些可疑病人做进一步的诊断和治疗，以达到对疾病早发现、早诊断、早治疗的目的。此外，筛查也可用于发现人群中某些疾病的高危个体和了解疾病的自然史。
筛查试验（screening test）则是指用于识别外表健康的人群中可能患有某疾病的个体或未来发病危险性高的个体的方法。它既可是问卷、常规体格检查，内镜与X线等物理学检查，也可是血清学、生物化学等实验室检验，甚至是基因分析等高级分子生物学技术。筛查试验应具备简单、廉价、快速、安全、易于被群众接受及良好的可靠性与精确性。
理论上，若能及早地将人群中临床前期的无症状病人识别出来，并给予确诊和治疗，则可延缓疾病的发展，筛查就是在此背景下提出的。它最初起源于19世纪，用来预防结核病。20世纪早期，保险公司用它筛查参加保险的人。近年，筛查在疾病控制工作中的应用不断扩大，不仅用于发现人群中多种慢性病早期病人，还用来识别可能发生这些疾病的高危个体。
一、筛查的目的
1.早期发现病例
对大多数疾病而言，早期发现、早期诊断、早期治疗，实现二级预防，可提高治愈率，降低死亡率，延长寿命。如子宫颈癌，若经筛检能发现0～Ⅰ期的病例，则手术治疗的5年生存率可高达75%～100%；而如果待临床症状出现后才就诊，起码Ⅱ期以后才能发现，此时手术治疗的5年生存率明显下降，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率分别为64%、35%和0%～14%。
2.筛检高危人群
高危人群筛检已成为一级预防的一项重要措施。如对孕妇的乙肝表面抗原（HBsAg）的筛检，筛检阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群，因而建议在产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被动和自动免疫，以阻止乙肝病毒的垂直传播。如对高脂血症的筛检，筛检出的高脂血症者可能是高血压和冠心病的高危人群，对其进行降脂治疗则可减少高血压和冠心病的发生。
3.研究疾病的自然史
临床所见仅是疾病发展到具有临床症状或体征阶段的表现，而疾病自然史则包括临床前期、临床期及临床后期各阶段的疾病发展过程。因此，若需了解疾病自然史的全过程，必须进行疾病筛检。
4.开展流行病学监测
监测包括临床疾病、隐性感染及病原学监测等，隐性感染监测则有赖于定期对人群进行筛检。
二、筛查的分类
1.按目的不同分类
一是治疗性筛检，为传统型筛查，从疾病形成阶段入手，实现疾病的早期发现、早期诊断和早期治疗，属疾病二级预防内容。二是预防性筛检，为现代型筛查，从健康阶段入手，查出高危人群，采取必要的干预措施，减缓或组织疾病的发生发展，降低疾病发病率，促进群体健康，属疾病一级至二级预防内容。三是特殊筛查，在一些特殊人群或职业人群中探查和控制传染源或某些医学相关事件的诱因，以保护人群中大多数人免受伤害和影响。
2.按筛查方法的多寡分类
单项筛检，即采用某一种检查方法筛查；和多项筛检，即同时用多种检查方法筛查。
3.按筛查对象的范围不同分类
整群筛检，即对整个目标人群进行筛查；和选择性筛检，即对群体中的一个亚群或有某种特征的人群进行筛查。
三、筛查试验与诊断试验
诊断（diagnosis）不同于筛检，筛检是把病人及可疑病人与无病者区别开来，而诊断则是进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来。因此，诊断对指导下一步治疗有决定意义，诊断正确与否至关重要。用于诊断的试验称为诊断试验。
诊断试验（diagnosis test）的目的主要是疾病诊断，及时正确的诊断是采取有效治疗措施的前提。另外，诊断试验还可用于疾病随访，确定疾病的转归；用于疗效考核时的疾病状态的诊断；用于药物毒副作用的监测等。诊断试验是临床实践中不可缺少的重要组成部分。随着科学进步，尤其是高新技术的发展，新的诊断技术层出不穷，同时已有的诊断方法也不可能尽善尽美，也需要不断地完善。正确应用和评价这些诊断试验不但能提高临床诊断的效率和水平，对疾病的准确、合理的治疗也能提供有力的依据。
筛查试验与诊断试验的特征主要体现在表4-1、图4-1～4-3。
表4-1 筛检试验与诊断试验的区别
图4-1 疾病自然史与筛检示意图
图4-2 疾病自然史与四级预防示意图
图4-3 筛查和诊断示意图
四、筛查的原则
筛查是一项预防性的医疗活动，服务对象是表面健康的人群；需要消耗一定的人力、物力资源；还要具备基本技术条件即筛查方法、确诊方法、有效的治疗手段，三者缺一不可；否则将导致卫生资源浪费，并给筛查试验阳性者带来生理和心理上的伤害等不良后果。因此，应用筛检时要慎重考虑。
1968年，Wilson和junger在对乳腺癌和其他慢性疾病筛查工作的基础上，提出了实施筛查计划的10条原则：
1.被筛查的疾病或因素是一个重要的卫生问题。
2.检出的病人有相应的治疗方法。
3.具备诊断和治疗的各种设施。
4.被筛查疾病处于疾病的潜伏期或早期阶段。
5.具备适宜的检查方法。
6.筛查方法应为人群所接受。
7.对疾病的自然史应该有足够的了解。
8.对于筛出的病人，应当有相应的政策规定。
9.筛查的成本应与医疗保健的可能支出总体上持平。
10.筛查不是一劳永逸的，需要长期持续进行。
1971年，WHO在Wilson和Junger的基础上，提出了评价一项筛查计划是否成功的7项标准：
1.筛查必须改善疾病的结局。
2.对一个大型筛查计划，必须事先确定各个可能的组成部分的有效性。
3.筛查计划对于人群的好处必须经得起科学和翔实的考察。
4.必须明确筛查计划与长期治疗的成本效果、效益。
5.疾病的负担必须清楚。
6.必须清楚筛查方法的灵敏度、特异度和可接受性。
7.从理想的角度，评价一项筛查计划的社会效益必须清楚该计划延缓或治愈的相关信息。
1999年，Crossroads从伦理学、法律、社会行为角度提出了评价一项筛查计划更加全面的原则：
1.被筛查疾病的负担是重要因素。
2.筛查的目标人群可以界定。
3.被筛查疾病处于潜伏期或临床前期或被筛查因素处于较高水平。
4.对疾病的自然史有足够的了解。
5.有适宜的筛查方法。
6.有全面的筛查计划。
7.筛查计划的各个组成部分是连续而完善的。
8.被筛查对象可以在生理、心理和社会生活方面受益。
9.具备疾病监测、预防、治疗、教育、社会支持等方面的设备条件。
10.对筛查结果阳性的对象采取的措施必须事先形成一致的意见。
11.筛查的成本应从经济学、心理学、社会学、医学和卫生服务的角度进行权衡。
12.筛查计划应为目标人群所接受，但对未参加者不应造成负面影响。
13.对被筛查者和未参加对象采取保密措施。
该原则主要涉及被筛查的疾病和人群、筛查的条件设备、干预与随访、社会伦理四个方面。体现了新的社会条件下进行人群干预活动的复杂性和艰巨性，也体现了对人的社会活动、心理健康和权益的尊重和保护。
五、筛查的伦理学问题
不论是医疗实践还是医学研究，筛查对受试者的影响均具有不确定性，受试者都可能面临一定程度的风险。因此，在实施时，必须遵守尊重个人意愿、有益无害、公正等一般伦理学原则。
1.知情同意原则
筛查的宗旨是给受试者带来好处，但作为计划的受试者，有权利对将要参与计划所涉及的问题“知情”。并且研究人员也有义务向受试者提供足够的信息，包括参与这项计划的利益与风险，并使他们理解提供的信息，据此作出理性选择，决定是否同意参加。
2.有益无害原则
筛查试验必须安全可靠，无创伤性、易于被群众接受，不会给被检者带来肉体和精神上的伤害。对筛查试验阳性者，有进一步的诊断、治疗方法，不会给他们带来不必要的心理负担，对健康产生负面影响。再者，筛查获得的是受试者个人健康资料，因此个人的隐私权应受到尊重。除非得到本人允许，不得向外泄露。因为无意泄露个人健康资料即便对本人没有造成伤害，也可能对今后医疗实践和研究工作带来不利影响。
3.公正原则
公正要求公平、合理地对待每一个社会成员。如果筛查的价值和安全性已确定，并将用于医疗实践，给群众带来益处时，无论受试者的年龄、职务、性别、经济地位及与医务人员的关系如何，均应受到平等的对待。当筛查的价值和安全性不确定时，作为一项研究，在没有正当伦理学理由的情况下，将研究计划转移到贫穷国家和地区或社会中的弱势人群中去做是不可接受的。
（封志纯）