1908年，英国医师Sir Archibald Garrod开始研究遗传代谢性疾病，经过100多年的发展，遗传代谢性疾病与生化遗传性疾病成为可以交替使用的名词，都是指可以用生化手段检测代谢物质及蛋白质功能的遗传性疾病。

虽然所有代谢性疾病归根到底都是由DNA突变引起的，但是目前用来确诊遗传性疾病的检测手段主要有三类：基因水平上的分子遗传性疾病、染色体水平上的细胞遗传性疾病以及蛋白和分子水平上的生化遗传性疾病。其中生化遗传学不同于细胞和分子遗传学的要点在于它是研究这些基因的功能。我们知道，基因是通过蛋白质来行使功能的，只有对蛋白质（包括酶蛋白）的功能进行研究，才能对致病机制有所了解，从而制定出一系列筛查、诊断、治病和预防的措施。

人体蛋白质功能种类很多，例如酶蛋白、酶调节蛋白、辅助因子蛋白、结构蛋白、转运载体蛋白等。目前，遗传代谢病的生化机制主要包括两大类：一类是酶反应相关蛋白缺陷，包括酶蛋白缺陷、酶调节缺陷、辅助因子缺陷；另一类是非酶蛋白缺陷，包括结构蛋白缺陷、转运载体蛋白缺陷。

生物体内的新陈代谢、营养和能量转换等绝大多数催化过程都是酶反应过程，因此酶反应具有重要的作用，酶反应不仅与酶蛋白相关，还与酶调节机制、辅助因子等有关。酶反应一旦出现异常，往往会导致相关的代谢异常，体内某些物质异常增高或降低，引起疾病的发生。

酶蛋白是指具有生物催化功能的高分子物质。与其他非生物催化剂相似，酶蛋白通过降低化学反应的活化能来加快反应速率，大多数的酶蛋白可以将其催化的反应之速率提高上百万倍，与其他非生物催化剂不同的是，酶蛋白具有高度的专一性，只催化特定的反应或产生特定的构型。在机体内，酶蛋白的正常数量大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此，即使在杂合状态下只有正常活性的50%也能保证机体正常的代谢。

目前已知的生化遗传病中，几乎一多半是由于酶蛋白的活性功能丧失引起的。酶蛋白缺陷是编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常；或者由于基因的调控系统异常而带来酶蛋白的量的变化，从而引起的先天性代谢紊乱。遗传方式一般都属常染色体隐性。如果编码某一种酶蛋白的基因发生的突变使所编码的蛋白质的活性中心发生了改变，那么这一种酶蛋白的活性往往降低甚至完全丧失，相应的生化反应也就不能顺利地进行，由此可以造成这一反应的底物或前体的积贮或者造成正常产物的不足或异常产物的出现。如果是大分子物质，由于不易扩散，因此在酶蛋白缺陷时常在某些组织、细胞或细胞器中大量堆积，而造成损害；如果是小分子物质，由于易于扩散，当酶蛋白缺陷时往往弥散到全身多种组织、细胞中，引起全身性病变。对于某一基因突变可导致多种不同的酶蛋白活性改变，表现为多种复杂的临床表型；而同样的病理、临床表型又可能由多种不同的基因突变所引起。

例如常见的苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病都是由于苯丙氨酸代谢途径中的某种酶蛋白失活导致的。在正常情况下，苯丙氨酸经苯丙氨酸羟化酶的催化成为酪氨酸，酪氨酸一方面在酪氨酸酶的催化下形成多巴，多巴经过酪氨酸酵素和色素聚合物中间体过程形成黑色素；另一方面酪氨酸在酪氨酸转氨酶催化下形成对羟苯丙酮酸，后者经对-羟基苯丙酮酸氧化酶催化形成尿黑酸，尿黑酸经尿黑酸氧化酶形成延胡索酸和乙酰乙酸。如果在代谢过程中编码这些酶的基因发生突变导致酶活性功能的丧失，都会导致疾病的发生。当苯丙氨酸羧化酶缺陷时，苯丙氨酸无法转化成酪氨酸，那么体内苯丙氨酸发生积贮，尿中出现苯丙氨酸的氧化产物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸和邻-羟苯丙酮酸等异常产物，从而导致苯丙酮尿症，同时导致患者脑发育受损，多数出现智力低下；同时苯丙氨酸无法转化成酪氨酸，导致酪氨酸的不足，进一步影响多巴以及黑色素的生成，因此苯丙酮尿症的患者毛发和肤色都较浅。如果苯丙氨酸能够正常转化成酪氨酸，但是当酪氨酸酶失活，则酪氨酸无法转化成多巴和黑色素，导致出现白化症；当酪氨酸转氨酶失活时，酪氨酸无法转化成对羟苯丙酮酸，导致体内的酪氨酸增多，于是发生高酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅱ），患者同时伴有智力低下；当对-羟基苯丙酮酸氧化酶失活时，导致体内对-羟基苯丙酮酸的堆积，于是发生遗传性酪氨酸血症（或称酪氨酸血症Ⅰ）；而尿黑酸氧化酶失活，会导致尿黑酸的增多，尿液中的尿黑酸在接触空气后变为黑色物质，就是黑酸尿症。

酶蛋白缺陷的治疗主要采用补充酶疗法。20世纪70年代以来用在体内能降解的尼龙薄膜包装酶制成微囊（人工细胞），把这种人工细胞定期给患者输入是治疗酶缺陷很有前途的方法。补充缺乏的代谢（产）物，避免接触诱发物质，诱导代谢以减少体内积贮的物质，使用抑制剂，使用辅酶，限制摄入缺陷酶的底物以及补充缺乏的物质等都是临床上常用的疗法。

虽然酶具有较高的催化活性，但是在正常情况下生物体并不需要每个酶都处于最有效的催化状态，而是要求又快又慢。在长期的进化、选择过程中，生物体为适应外界环境变化，满足生理功能的需要，形成了一整套酶调节机制，通过对酶的催化活性的调节，就可以达到调节代谢活动的目的。

酶调节机制主要包括：①变构调节：此种调节与酶在活性状态和非活性状态之间的变构转换有关。某些代谢物能与变构酶分子上的变构部位特异性结合，使酶的分子构象发生改变，从而改变酶的催化活性以及代谢反应的速度。具有变构调节作用的酶就称为变构酶，能使酶分子变并使酶的催化活性发生改变的代谢物就称为变构效应剂。变构酶的变构部位（非底物结合部位）非共价结合变构调节物，并通过异促协同，改变酶与底物的结合，引起酶活性的抑制或激活。变构调节是快速动作调节，在数秒钟内就能完成调节过程，并对代谢途径形成“精密”调节。②共价修饰调节：此种调节通过酶的共价变换来调节催化活力。酶蛋白分子中的某些基团可以在其他酶的催化下发生共价修饰，从而导致酶活性的改变，称为共价修饰调节。共价调节酶的多肽链接受其他酶的可逆或不可逆修饰作用，从而使酶获得或失去催化活性。能进行共价调节的酶至少存在两种不同的形式，即有活性或高活性形式和无活性或低活性形式。最常见的共价修饰方式包括：磷酸化-脱磷酸化、乙酰化-脱乙酰化、腺苷化-脱腺苷化等。共价修饰调节也是体内快速调节代谢活动的一种重要的方式。与变构调节相比，共价修饰调节的激活或抑制进行速度缓慢，需时数分钟，但是共价修饰调节具有放大效应。③酶含量的调节：此种调节可通过酶蛋白的合成或降解速度变化来调节酶的活力。酶蛋白的合成速度通常通过一些诱导剂或阻遏剂来进行调节。凡能促使基因转录增强，从而使酶蛋白合成增加的物质就称为诱导剂；反之，则称为阻遏剂。酶的底物对酶蛋白的合成具有诱导作用；代谢终产物对酶的合成有阻遏作用。同时通过调节酶蛋白的降解速度也可以控制酶的活性。酶含量的调节是人体细胞中一组缓慢反应过程，往往历时数小时到数天，通过DNA转录和mRNA指导下的重新合成来进行。酶含量的调节提供了对代谢途径的长期或“粗”调节。

常见的痛风症、甘油三酯蓄积症、家族性高胆固醇血症分别是三种酶调节缺陷导致的代表性遗传代谢病。①痛风症：痛风是由于遗传性或获得性病因，引起嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其中磷酸核糖焦磷酸合成酶活性过高是遗传性痛风的病因之一。磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）为变构酶，受多种代谢产物的变构调节，被无机磷酸盐所激活，并被ADP和GDP等化合物所抑制，PRS能催化由核糖-5-磷酸与ATP合成磷酸核糖焦磷酸（PRPP），PRPP是嘌呤核苷酸合成中首要的单一竞争底物，作为嘌呤合成的前体促进嘌呤核苷酸在体内的合成代谢。PRS基因突变导致对嘌呤核苷的反馈抑制减弱，PRPP过多的产生，PRPP的浓度升高则造成下游嘌呤核苷酸浓度增加，必然导致分解产物即尿素的增加，使患者出现高尿酸和痛风。②甘油三酯蓄积症：甘油三酯脂肪酶（ATGL）能够催化甘油三酯水解成甘油二酯和游离脂肪酸，甘油二酯经过催化反应最终形成甘油和游离脂肪酸，其中ATGL是人类脂肪细胞中甘油三酯分解的速度决定酶。在激素等因素调控下，ATGL酶上的丝氨酰基发生磷酸化，ATGL由非活动型转变为活动型，开始催化甘油三酯的分解。当ATGL蛋白结构发生变异后，导致ATGL不能并磷酸化，不能催化甘油三酯的分解，导致甘油三酯在体内聚积，患者发生甘油三酯蓄积症。③家族性高胆固醇血症：羟甲基戊二酸单酰-CoA（HMG-CoA）内源性胆固醇生物合成途径中重要的速度决定酶。它催化HMG-CoA转变成1-甲羟戊酸，这一过程是许多细胞中固醇合成第一关键步骤。调节HMG-CoA还原酶涉及一特异性高亲和力细胞表面受体，此受体系供与低密度脂蛋白（LDL）结合后，能够对HMG-CoA还原酶表达产生阻遏，抑制HMG-CoA还原酶的合成。当受体蛋白发生缺陷时，无法与LDL结合，体内的LDL不能有效地被分解，同时HMG-CoA还原酶的合成没有受到阻遏，导致内源性胆固醇合成持续增加，导致LDL的大量生成，LDL产生的增加和分解减少导致LDL代谢双重异常，患者出现高胆固醇血症。

酶活力调节发生缺陷而引起的生化变化与酶蛋白缺陷引起的生化变化有所不同。酶蛋白缺陷引起的遗传代谢病是一种罕见代谢紊乱，酶的催化活力受到损害。缺陷通常是结构基因的突变和蛋白质活性部位的氨基酸置换。通过进化选择可防止它们在人群中出现，并且受损的个体往往不能存活到生殖期。苯丙酮酸尿症是最常见遗传缺陷的一种，在人群中出现频率介于1∶3000～1∶10 ⁷之间。一般它们在代谢途径上的作用是使中间代谢物（例如苯丙酮酸）在体液中出现异常蓄积，并引起这一代谢途径终产物减少。往往蓄积的中间代谢物可损伤组织并造成疾病的病理学特征。酶调节缺陷与酶蛋白缺陷相反，可引起代谢途径的抑扬调节作用的丧失，并造成终产物的过量形成，但并非中间代谢物的大量蓄积。一种突变如仅影响酶的变构部位并不涉及催化部位，虽然可使催化功能保持正常，但酶对变构调节物的反应仍将发生损害。如果此种异常的酶对生物合成途径中某一决定速度的步骤起催化作用，则终产物的合成可失去调节。由于代谢终产物（例如葡萄糖、甘油三酯、尿酸）的危害性往往较代谢中间物为小，所以进化选择对其防止作用也较小，而且此种代谢紊乱的出现频率要比酶蛋白缺陷遗传代谢病大几个数量级。

此外，这两类代谢缺陷的治疗措施也完全不同。酶蛋白缺陷遗传性代谢病的确切治疗方法是酶替换法，理论上是可能的，但距实际使用还有一段长的距离。而酶调节缺陷遗传代谢病的治疗要容易得多，因为受影响组织中已含有催化活性蛋白质。最简单的情况是酶的变构抑制部位丧失或阻遏物的缺陷，此两者将使酶的催化活力增强，对此类疾病的适当治疗是采用特异性的酶抑制剂，并且在临床医学的其他分支科学中已经使用（例如别嘌呤醇）。相反的，酶的变构激发部位发生缺陷时，其临床表现与酶蛋白缺陷遗传代谢病相似，只是组织中有催化活性蛋白质存在，但由于酶的非对抗性抑制部位的功能，使酶保持抑制状态，采用酶激发物的类似物，此者可与有缺陷的变构部位结合，并可用来恢复酶的活力。相对来说，酶调节缺陷遗传代谢病的治疗更简单、更有效果。

酶的本质是蛋白质，根据酶的化学组成不同，可分为单纯酶和结合酶两类。结合酶由蛋白质部分和非蛋白质部分组成，前者称为酶蛋白，后者称为辅助因子，酶蛋白和辅助因子结合形成的复合物称为全酶，只有全酶才有催化作用。根据与酶蛋白结合的牢固程度，辅助因子又分为辅酶和辅基两类。辅酶为结构复杂的小分子有机物，辅基则常以共价键与酶蛋白牢固结合，不易与酶蛋白分离。包括维生素、生物素、金属离子等，如果缺少这些成分，某些酶就显不出活性。

维生素B ₁₂（Vit B ₁₂）又名钴胺素，是唯一含矿物质的维生素，它是蛋氨酸合成酶的辅酶，同时也是甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶。蛋氨酸合成酶催化N ⁵-甲基四氢叶酸脱去甲基再生成四氢叶酸，而同型半胱氨酸获得甲基生成蛋氨酸；甲基丙二酰CoA变位酶将甲基丙二酸单酰CoA转化为琥珀酰辅酶A，这一反应与神经鞘中脂蛋白的形成有关，有助于保持中枢神经纤维的完整功能。当体内Vit B ₁₂因为先天转运障碍或代谢异常时，会导致细胞内Vit B ₁₂缺乏。当Vit B ₁₂缺乏时，一方面蛋氨酸生成受阻，引起神经髓鞘形成障碍和脱失等神经病变，同时四氢叶酸生成减少，影响DNA的合成以及RNA聚集，导致细胞增殖的速度减慢，胞体变大，核浆发育分离，形成巨幼细胞，红细胞寿命缩短，发生早期溶血，出现贫血症状；另一方面Vit B ₁₂缺乏使甲基丙二酸单酰CoA代谢途径受到抑制，导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤，患者出现甲基丙二酸尿症。

生物素就是催化羟化反应中不可缺少的一个辅基，它的缺失会导致生物素再循环的紊乱而致病。人体内有四种羟化酶，它们分别是丙酮酸羟化酶、丙酰辅酶A羟化酶、β-甲基巴豆酰辅酶A羟化酶以及乙酰辅酶A羟化酶，在氨基酸的代谢、脂肪酸合成以及葡萄糖异生催化过程中具有重要的作用。合成这些羟化酶的第一步骤是先合成没有催化活性的脱辅基羟化酶，然后由羟化全酶合成酶将生物素和这些脱辅基羟化酶共价联接而形成具有催化特异性的四种羟化全酶。当这些羟化全酶完成其羟化功能而通过蛋白质分解作用降解时，它们会形成生物胞素和含生物素的多肽，这时生物素酶会通过裂解生物素与赖氨酸之间的酰胺键来分解生物素和含生物素的多肽，并释放游离素。生物素酶也可以分解通过饮食进入体内的含生物素的蛋白质或多肽。这些被生物素酶释放的游离生物素酶的缺失，生物素就不能进入再循环致使辅酶缺失。这样，羟化全酶合成酶就不能将脱辅基羟化酶转化成羟化全酶，这四种羟化酶的催化作用就会大大降低甚至缺失，导致生物素酶缺失综合征。患有生物素酶缺失综合征的患儿通常会出现癫痫、低能、试听力障碍、发育迟缓、酮症酸中毒以及脱发、皮疹等症状，大部分患儿会出现有机酸尿症。

对于辅助因子缺乏的患者治疗手段是给病人增补辅酶/辅基因子，其原理都是增加酶蛋白的催化活性，目前此方法已用于治疗多种其他代谢疾病，例如给亚甲四氨叶酸还原酶缺失的病人添加甜菜碱和叶酸，为甲基丙二酸尿症病人补充钴胺素，以及给苯丙酮尿症的病人增补四氢生物蝶呤都是为了疏通代谢途径而达到缓解病情，减轻病人病情的目的。

蛋白质是由DNA分子上的碱基顺序和数量决定的。如果DNA分子的碱基顺序和数量发生变化，即发生基因突变，由它编码的蛋白质结构就会发生相应的变化。如果这个改变了结构的蛋白质是酶蛋白，其催化活性就会下降或缺失，如果这个改变了结构的蛋白质不是酶蛋白，而是其他蛋白质，例如结构蛋白、转运载体蛋白等，这些蛋白质功能的丧失也会导致遗传代谢性疾病的发生。

结构蛋白是人体内用来组装细胞、组织和器官的重要组成部分，是实现细胞、组织和器官功能的物质基础。编码结构蛋白的基因发生突变，会导致结构蛋白结构和功能的改变，进而影响细胞、组织和器官的正常功能，引起疾病的发生。结构蛋白缺陷常导致显性遗传病。

某些线粒体疾病就是常见的结构蛋白缺陷导致的遗传代谢病。线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的“动力工厂”。线粒体通过氧化磷酸化作用，进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量，而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。Leber遗传性视神经病变（leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是当前最常见、最经典的线粒体遗传病之一。当线粒体中结构基因 MT- ND4、 MT ND6以及 MT- ND1，三个基因中任一基因发生突变均可引起呼吸链复合物Ⅰ蛋白亚基结构的改变，使得呼吸链电子传递发生障碍，进而造成NADH活性降低，氧化磷酸化障碍，细胞供能效率降低，影响线粒体的正常功能，最终导致视神经节细胞及神经纤维退行性病变甚至凋亡。

目前，对于结构蛋白缺陷引起的遗传代谢病是最难治疗的遗传代谢病，目前没有特别有效的治疗方法，基因治疗是此类疾病唯一的希望。通过对症治 疗能够缓解疾病的后遗症，如在LHON急性期使用血管扩张剂艾地苯醌联合维生素B ₂、维生素C、泛癸利酮和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮，能够缩短视力恢复的时间。对于有家族阳性病史的男性个体要注意随访。对女性患者如已证实为女性携带者应进行产前检查，以利优生。

转运载体蛋白是膜蛋白的一大类，介导生物膜内外的化学物质以及信号交换。脂质双分子层在细胞或细胞器周围形成了一道疏水屏障，将其与周围环境隔绝起来。尽管有一些小分子可以直接渗透通过膜，但是大部分的亲水性化合物，如糖、氨基酸、离子、药物等，都需要特异的转运蛋白的帮助来通过疏水屏障，形成细胞或细胞器内外物质交流的通道。如果载体蛋白发生变异，内外物质交流受阻，就会引起某些物质的缺失或大量蓄积而致病。

肾性氨基酸尿症就是由于肾小球膜上氨基酸转运蛋白缺陷导致的遗传代谢病。氨基酸转运载体既是氨基酸作为营养素从机体胞外进入胞内的通道，也是氨基酸进出细胞完成神经细胞兴奋、抑制等重要细胞功能的通道，氨基酸转运载体家族根据底物分为中性、酸性和碱性氨基酸转运载体系统。正常人肾小球滤液中的氨基酸含量与血浆大致相等，绝大部分由近端小管膜上的氨基酸转运载体给予重吸收。但是，当氨基酸转运载体蛋白发生突变时，对于某些氨基酸的重吸收发生障碍，而导致尿中相应的氨基酸含量增多。如胱氨酸尿症就是由于氨基酸转运载体对于胱氨酸以及同一转运系的赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸的转运位点丧失；高胱氨酸尿症是由于氨基酸转运载体对于胱氨酸转运障碍，但是对于赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸的重吸收正常；氨基甘氨酸尿症是由于氨基酸转运载体对于脯氨酸、羟脯氨酸和甘氨酸转运障碍；二羧基氨基酸尿症是由于氨基酸转运载体对于谷氨酸和天门冬氨酸转运障碍等。由于氨基酸重吸收障碍，导致体内的氨基酸水平降低，氨基酸代谢受到影响，但是其中有些患者并没有明显症状，而有些患者会出现生长发育障碍、体型矮小和程度不等的智力发育迟缓。

目前，对于转运载体蛋白缺陷引起的遗传代谢病主要治疗原则是早期发现，并根据不同症状而进行相应的饮食控制和对症治疗，以减少并发症的发生。