第一章　概　　论

先天代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM）或称遗传代谢病（inherited metabolic disease，IMD）是指由于基因突变引起酶活性下降、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成反应底物、中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组特殊的疾病。所有涉及人体不同营养代谢环节、营养代谢的场所异常均可发生遗传代谢病。

对遗传代谢病的认识和研究起始于1908年，至今已有百年的历程。英国的医师Archibald Garrod首先发现患者的尿液暴露在空气中会逐渐变黑，命名为黑尿病。随后他又陆续发现了4种代谢异常，在1908年他撰写了一篇题为“先天性代谢缺陷”的论文，从此开启了遗传代谢病诊断和研究的大门。但是在这之后的几十年间，医学界并未给予遗传代谢病应有的关注。直到1935年挪威生化学家Foling首次报道了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU），遗传代谢病才真正意义上引起了各国科学家和医师的广泛关注。同年，Penrose医师证实PKU为常染色体隐性遗传；1953年，德国医师Bickel通过饮食治疗苯丙酮尿症获得了成功，并提出了对新生儿进行筛查可使遗传代谢病得到早诊断、早治疗的概念，这对于改善患者的疾病症状、提高患者的生存率具有重要意义，标志着有效新生儿筛查的开端。第一种PKU筛查试验（尿布试验）是基于PKU患者会排泄出含大量苯丙酮酸的尿液，这种尿液能与Fölling试剂反应并显影。但是，对于新生儿患者来说，该检测方法的灵敏度很低，因为仅当患者血中苯丙氨酸浓度超过900～1200μmol/L，新生儿才会排泄苯丙酮酸。1962年，Robert Guthrie发明了细菌抑制试验（bacterial inhibition assay）来检测PKU，这是PKU检测上的一次突破。通过穿刺患者脚后跟抽取毛细血管血并吸附在滤纸，制成干血片以用于化验，这种标本制备方法后来成为通用的新生儿筛查标本，这种简单易行的标本采集方法，使进行大规模的人群筛查成为可能。在接下来的数年间，代谢性疾病枫糖尿症（MSUD）、高胱氨酸尿症（homocystinuria）、组氨酸血症（histidinemia）、半乳糖血症（galactosemia）均建立了相似的检测方法。随着时间的推移，可用的疾病筛选试验越来越多。

1975年，日本人Iire和Naruse开始利用干滤纸片测定TSH进行先天性甲状腺功能减退筛查。随后，在世界范围内开始进行以PKU和CH为主要项目的新生儿遗传代谢病筛查。此后，生物素酰胺酶缺乏症、先天性肾上腺增生症（CAH）、血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症和囊性纤维化（CF）也进入了可筛查疾病的名单。1990年，Millington提出将串联质谱法（tandem mass spectrometry，TMS）技术中用于新生儿筛查的设想；1995年，TMS技术开始应用于人群遗传代谢病的新生儿筛查，使得原来那种“一种疾病一种方法”的检测模式基本上被抛弃，实现了“一份标本、批量检测”，可对众多种类氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的系统性快速筛查。目前，通过TMS技术一次试验（氨基酸或酰基肉毒碱）就能检测高达35种疾病。由于通过新生儿筛查使得许多疾病能早期诊断，使得这些以前预后不良的疾病现在可能会有比较好的临床预期。

随着医学的发展和人类健康意识的提高，新生儿应该进行遗传病筛查的概念早以深入人心，新生儿遗传性疾病筛查也逐步在发展中国家普及，现在，欧美、日本等发达国家新生儿疾病筛查覆盖率近100%。在我国，近年来越来越多的医疗机构开始采用LCMS/MS干滤纸片法对新生儿遗传代谢病进行系统性筛查。随着LC-MS/MS技术的快速更新，基因检测技术的飞速发展使得越来越多IEM的致病基因被确定，相信在不久的将来，可实现对所有遗传代谢病的产前诊断。

遗传代谢病种类繁多，迄今为止发现的遗传代谢病有4000多种，1969～1996年，其中常见的有500～600种。虽然单一病种的患病率较低，属于罕见病，发病率在几万分之一至几千分之一，但如将多有IEM的种类相加，其总体发病率则较高，报道的新生儿遗传代谢病的患病率在0.5%以上。

文献报道，对以白人为主的哥伦比亚地区进行遗传代谢病发病率的调查发现：氨基酸代谢异常包括苯丙酮尿症的发病率为7.6/10万，有机酸代谢异常的发病率为3.7/10万，尿素循环障碍为1.9/10万，糖原累积病为2.3/10万，溶酶体病为7.6/10万，过氧化物酶异常为3.5/10万，线粒体病为3.5/10万。而1999年之后新生儿遗传性疾病筛查的广泛开展为遗传代谢病提供了更为准确的流行病学数据。在美国的活产新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/5000～1/1400；1999年2月～2003年2月，在澳大利亚19942例新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/2215.18；在德国166 000例新生儿中，遗传代谢病的发病率为1/3390。针对高危人群的筛查，遗传代谢病的阳性检出率更高。1991～2000年间，法国Rabat儿童医院从1432例患儿中筛出134例遗传代谢病，阳性检出率为9.3%。另外，不同的遗传代谢病在不同人群及地域中的发病率差异很大，例如：囊性纤维变性在欧洲后裔中的发病率为1∶1600，镰刀形贫血在非洲后裔中的发病率为1∶600，Tay Sachs病在犹太裔中的发病率为1∶3500。

综合来看，遗传代谢病作为一组疾病的群体患病率较高，而且，遗传代谢病导致的病理生理变化会直接或间接影响多个器官系统，特别是脑的发育和功能，导致严重伤残，在新生儿中的发病率接近1/1000，已经成为新生儿死亡的重要原因之一。文献报道，1997～2007年澳大利亚维多利亚市共有120例0～14岁遗传代谢病死亡病例，其中新生儿27例，占23%，占新生儿死亡率的5.1%。因此，遗传代谢病已成为出生缺陷三级预防——新生儿遗传性疾病筛查的重点项目。

遗传代谢病种类繁多，主要的分类方法有如下几种：

糖代谢病、氨基酸和有机酸代谢病、脂肪酸代谢病、核酸代谢病、脂蛋白代谢病、重金属代谢病、溶酶体贮积病、过氧化酶体病及线粒体病等。

可大致分为5类：①代谢途径的某些终末产物缺乏，产生的症状多为持续性、进行性、复发性，且与进食等因素无关，如：过氧化酶体病、溶酶体病等；②受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物大量蓄积，患者出现累积物导致的中毒症状，其发病或早或迟，发病前常有无症状期，或症状间歇发作，如：苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症等；③由于代谢途径受阻，底物蓄积，旁路代谢物大量产生，引起相应的代谢紊乱，而导致对肝、脑、肌肉等组织能量供应不足，多影响多个脏器，严重者可危及生命，这是许多遗传代谢病的共同发病机制，如：糖代谢障碍、脂肪酸氧化缺陷、先天性高乳酸血症等；④物质的生物合成障碍：如先天性肾上腺皮质增生症时，21-羟化酶缺乏致皮质醇合成障碍等；⑤物质的转运功能障碍：如肾小管性酸中毒等。

可分为：①碳水化合物代谢障碍，如：半乳糖血症、糖原累积病、先天性乳糖内缺乏症等；②氨基酸代谢障碍，如：苯丙酮尿症、枫糖尿症、白化病、酪氨酸血症等；③有机酸代谢障碍，如：甲基丙二酸血症、丙酸血症、生物素酶缺乏症等；④脂肪酸氧化障碍：如：中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、原发性肉碱转运障碍等；⑤卟啉和血红素代谢障碍，如：急性间歇性卟啉病等；⑥核酸代谢障碍，如：着色性干皮症、莱施-奈恩综合征等；⑦内分泌代谢障碍，如：先天性肾上腺皮质增生症、雄激素不敏感综合征等；⑧尿素循环障碍，如：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、精氨酸血症等；⑨金属元素代谢异常，如：肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病等；⑩其他。

可分为：①溶酶体病，如：戈谢病、黏多糖贮积病、异染性脑白质营养不良等；②线粒体病，如：Leigh综合征、MELAS综合征、Leber综合征等；③过氧化酶体病，如：X-连锁肾上腺脑白质营养不良、Zellweger综合征等。

可将IMM分为2类：①小分子病：包括氨基酸病、有机酸代谢异常、糖代谢病、脂肪酸氧化缺陷、核酸代谢障碍、嘌呤代谢障碍、金属代谢障碍等疾病；②大分子病：包括溶酶体贮积病、黏多糖病、过氧化酶体病、线粒体病等。