变应性鼻炎和哮喘的发病率在全球范围内逐年升高，给患者带来严重的经济负担，甚至导致死亡 ^[1，2]。变应性鼻炎和哮喘的诊断主要根据患者的病史特征和变应原敏感测试（皮肤点刺或特异性IgE），以及变应原接触与疾病发作的相关性。变应原激发试验可以模拟疾病发作的临床和病理生理变化，可以作为变应性疾病，特别是职业性鼻炎/哮喘等诊断的金标准，但因安全性及方法学的标准化限制了其临床应用，其更多地被用作变应性鼻炎/哮喘发病机制研究和新治疗药物评价的方法。

变应原鼻激发是在靶器官上发生抗原抗体反应，使变应原与疾病在体内靶器官直接建立联系，是一种对变应性鼻炎患者很有价值的确诊手段。虽然过敏原皮试与血清特异性sIgE检测在变应性疾病诊断中的地位重要性已被广泛认可，但变应原鼻激发可以模拟鼻炎症状发作时的病理生理变化，具有不可替代的作用。变应原鼻激发的适应证主要分为临床适应证和科研适应证：临床上对于有典型常年性鼻炎症状而变应原皮试风团直径比较小，且sIgE较低的患者尤为重要；在无症状个体也可出现阳性的皮试结果，此时鼻黏膜可能已有炎症存在，若进行鼻激发试验，有可能发现早期的鼻炎患者。此外，通过变应原鼻激发已将非变应性鼻炎定义为一种新型的无全身特应性的局部鼻过敏，即变应原皮试阴性，血清sIgE阴性，病史怀疑变应原过敏的变应性鼻炎患者变应原鼻激发阳性早有报道，提示鼻黏膜存在局部sIgE ^[3]。高度可疑的职业性鼻炎患者，亦可通过鼻激发试验进行明确，但标准化的变应原试剂较难制备或获取。研究方面，变应性鼻炎发病机制、变应原试剂制备检验、变应性鼻炎治疗药物疗效评价更是变应原鼻激发试验的适应证，下面将进一步描述。

目前尚没有统一的变应原鼻激发方法学的标准，所以激发结果的横向比较有一定困难，这是因为各研究用的是不同生产商的变应原提取液、不同的变应原剂量单位和浓度，更重要的是阳性判断标准也不一样，如屋尘螨鼻激发试验常用方法见表4-4-1 ^[4-10]。

目前还没有哪个判断标准的敏感性与特异性最好，但鼻阻力测量优于鼻声反射 ^[10]。其中喷雾瓶是最常用的投送药物装置，能使药物均匀散布且对人影响小，但每一喷的量有差别。Riechelmann等与Keck等观察到屋尘螨变应性鼻炎患者的屋尘螨鼻激发阳性率达到80%～92.2% ^[8，10]，所以作者认为德国指南更具操作和实用性。

变应原鼻激发是早发相、迟发相动态研究的较佳选择。个体对变应原鼻激发可出现早发相、迟发相和双相反应。不同的炎症细胞及其分泌的细胞因子参与了鼻激发的早-迟发相反应，同时变应原鼻激发进一步加重炎症反应。变应性鼻炎鼻黏膜各种炎症细胞、细胞因子可以作为标志物直接反映上气道炎症程度。鼻黏膜活检可提供精确的数据，但不能多次取材且有创伤。而鼻激发结合鼻灌洗液或鼻分泌物测定细胞因子，无侵入性、简单、重复性好，患者容易接受，因此是常用的方法。目前研究最多的是嗜酸性粒细胞，因为它仍然是目前反映鼻黏膜炎症程度的最好指标，但鼻激发后嗜酸粒细胞激活募集的具体机制仍未明了。最近Oh等通过屋尘螨鼻激发发现嗜酸粒细胞增加可能与鼻黏膜局部分泌型sIgA有关 ^[7]。Kramer等 ^[11]通过鼻激发试验观察到变应性鼻炎患者鼻腔分泌物中白介素（IL）-5、IL-8、嗜酸粒细胞趋化因子（eotaxin）和白三烯（LT）-C4等在6～8小时后均显著升高，协同促使气道迟发相嗜酸性粒细胞增多。另外也有通过变应原鼻激发试验研究非变应性鼻炎的反应时相。鼻腔分泌物中类胰蛋白酶（tryptase）只在早发相出现，嗜酸粒细胞阳性蛋白（ECP）在激发后15分钟就开始增加，持续到24小时，表明早期就有嗜酸粒细胞募集；最重要的是观察到局部 sIgE 在早发和迟发相升高，24小时达到最高峰 ^[5]，初步描述了非变应性鼻炎局部 sIgE的动态变化曲线。近年还有观察到屋尘螨鼻激发后早发相α ₂-巨球蛋白（A2M）和迟发相髓过氧化物酶（MPO）升高 ^[12]。

上下气道对变应原刺激后的炎症反应相似，因此把变应原鼻激发作为揭示变应性鼻炎下气道高反应发生机制的一种研究方法。变应性鼻炎即使没有哮喘症状就已存在亚临床的气道炎症，自然暴露于过敏原时，下气道就已存在不同程度的嗜酸性粒细胞浸润，只是由于肥大细胞的脱颗粒程度不同，气道高反应不足以表现出来 ^[13]。但也有研究发现变应性鼻炎患者在变应原鼻激发后气道反应性没有明显变化，迟发相FEV ₁无下降，无气流受限 ^[14]。变应性鼻炎儿童的屋尘螨鼻激发试验，可诱发鼻部症状，但没有出现任何肺部症状，FEV ₁、PEF也没有改变 ^[15]。上述的研究结果有可能与患者的病史较短、试验和评估方法尚无统一的标准有关。尽管如此，这都并没有否认上下气道炎症具有相互关联的特性。首先鼻激发技术的关键是喷雾时必须让患者头前倾，作深吸气后屏气，喷雾后立即呼气，保证下气道没受到变应原刺激，颗粒直径的大小关系到是否有在鼻黏膜沉积；激发的时间最好在上午，因为下午已经接触到比较多的变应原，可能产生耐受。其次，变应原的标准化及剂量的大小。最后，可能仅有小范围的下气道受鼻局部炎症介质的影响，仅支气管黏膜嗜酸粒细胞增多并不能引起下气道高反应，巨噬细胞能起抑制炎症的作用；而且要在多个机制协同下才能发生气道高反应；所以确切的诱发气道高反应的机制还需继续探索。

许多临床研究已表明，使用屋尘螨疫苗进行特异性免疫治疗（SIT）能有效治疗由屋尘螨引起的变应性鼻炎，屋尘螨鼻激发试验是较为有用的评估疗效的方法。屋尘螨鼻激发的鼻阻力变化、症状评分能作为治疗前后的评定指标之一，通过这些指标观察到皮下SIT比舌下SIT的疗效更明显 ^[16]。激发剂量也可作为舌下SIT后个体对屋尘螨敏感性是否发生变化的指标 ^[17]。但需要指出，目前临床上还没有一个最有效的指标可以预测SIT的疗效，变应原鼻激发只是其中一种方法，还须结合患者的生活质量改善、实验室指标、变应原皮试等进行综合评估。

变应原鼻激发试验相对比较安全，即使是合并有哮喘患者。但是不当的操作或者剂量过大可引起支气管痉挛，可能出现喉咙痒，而血管性水肿亦非常罕见发生。较少严重过敏反应发生的报道。

准备接受变应原支气管激发试验的受试者，无论是进行哮喘发病机制或药物疗效研究，还是对于可疑的职业性/环境暴露因素的诊断/筛查，都必须有明确的适应证和排除标准以确保受试者的安全。

进行变应原支气管激发试验的基本入选条件包括 ^[18，19]：第一，对于明确诊断的哮喘患者，需要是轻度，处于稳定期（FEV ₁＞70%预计值，基础FEV ₁变异较小），可以满足检查前停药而未引起症状急性加重或仅需按需使用缓解性药物（短效β受体激动剂：SABA）；第二，明确的变应原敏感（变应原皮肤点刺或外周血特异性IgE阳性）或可疑职业/环境变应原暴露（用于职业性哮喘诊断），如果存在多种变应原敏感，使用暴露与疾病关系明确的或皮试反应最强的变应原，而激发试验需要在非明显变应原暴露季节或情况下进行；第三，气道非特异性反应性（PC/PD20-MCh或组胺）稳定；第四，能够理解和很好配合完成试验者；第五，年龄18～55岁，随着年龄增大对变应原激发的反应可能会降低或影响因素较多（合并症较多，如心血管系统疾病）。

与变应性哮喘发病相关的变应原主要是悬浮于空气中的吸入性变应原。不同地区间存在自然与社会环境的差异，因而主要的变应原种类分布不同。常见的吸入性变应原主要分为植物类（花粉、树叶），动物毛皮类（猫毛、狗毛），昆虫/寄生虫及其分泌物（螨类、蟑螂）及真菌类（细链格霉菌）等。螨类是我国过敏疾病患者最主要的过敏原，但南北地区略有差异 ^[20]，南方湿热更适合螨虫生长，所以南方地区患者对螨虫过敏较北方多。植物类的变应原更具有地域分布的差异。

不同地区/国家其变应原蛋白标准化方法各异。不同的变应原种类，其变应原性/生物活性主要与其致敏蛋白种类、含量/浓度有关，其活性还受稳定剂/稀释液、佐剂等影响。一种变应原产品需要标化的指标包括总蛋白、主要致敏蛋白含量，以及总的生物活性（与特性性抗体结合率/免疫吸附抑制/与组胺活性比较等），常见的活性单位有：生物单位浓度（BU/ml）、国际单位（IU/ml）以及标准化质量单位浓度（SQ-u/ml）等。一些国家或地区在获得当地伦理委员会的许可后，可以使用皮试液进行吸入激发试验；在欧洲一些国家必须使用具有许可证批号的变应原产品，并且需要定期抽检或重新申报质量合格检验报告；而在美国和加拿大等国家每次使用变应原进行吸入激发试验必须得到FDA的许可 ^[21]。

不同的患者进行变应原激发试验，变应原的选择应该根据患者皮肤点刺或血液特异性抗体水平选择较强反应的变应原，或者高度可疑具有接触暴露史与疾病发作关系者，但吸入激发试验需要在非明显环境接触/变应原暴露的情况下进行 ^[16，22]。

变应原自然暴露，即空气中悬浮的变应原微粒，经吸入接触鼻腔黏膜或支气管上皮细胞，引起气道内炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞等）募集并释放炎症介质，引起气道壁平滑肌细胞收缩；变应原尚可接触气道上皮内的神经元末梢，激活神经反射，导致疾病发作。

目前变应原支气管激发试验主要通过压缩空气/氧气驱动雾化吸入给药，根据使用的雾化器不同（Wright，Mefar以及Devilbiss雾化器等），最常见的吸入方式包括两分钟潮气呼吸法和多次深吸气法。给药的方式包括递增浓度（2倍，1/2log，5倍甚至10倍递增）、单次剂量/浓度以及持续低剂量/浓度等，但递增浓度过大或使用初筛激发试验阳性时剂量一次性给药，虽然可以大大缩短激发试验所需要的时间，但需要更加注意患者的安全。

对于初次变应原支气管激发或对变应性哮喘（职业性暴露）的筛查，从低浓度开始逐步递增浓度支气管激发试验。起始浓度的选择一般应尽量从最低浓度开始，但是这样会导致激发试验时间延长。目前，有文献报道按照变应原皮肤滴定试验中引起2到3mm皮肤丘团的变应原浓度开始，这样比较安全，但是激发试验时间也会比较长。有研究发现，变应性哮喘患者下气道对特异性变应原的反应性（PC20）与其非特异性气道反应性（组胺或甲胆碱）和变应原敏感性（皮肤点刺滴定试验引起2mm丘团）或血清特异性IgE浓度相关，并给出了预计公式 ^[23]。对于同一个患者再次进行变应原支气管激发试验，起始浓度可以参照前一次支气管激发的变应原浓度，从前一次激发的PC20低2～3个递增浓度开始或者直接使用从前一次的PC20浓度，但是激发前和激发过程中需要询问和密切观察患者的状态。

以FEV ₁下降15/20%为激发试验阳性标准，与非特异性支气管激发试验仅出现早发相反应不同，变应原支气管激发试验可能存在早发相（0～3小时）和（或）迟发相（3～7小时）反应，而少数患者可能存在延迟相反应，即FEV ₁的下降发生在吸入变应原后24小时发生。迟发相反应的发生率在不同文献报道中略有差异，Booij-Noord曾报道迟发相发生率为47%（26/55），Robertson报道的为53%（8/15） ^[24，25]成人总体发生率约50%；而儿童迟发相的发生率似乎高于成人，如Warner等报道的发生率为73%（36/49），成人和儿童之间差异的原因尚未完全清楚，或可认为儿童对变应原的反应更为敏感。

不同受试者之间早-迟发相反应的发生存在差异，使用不同的变应原吸入进行激发试验也可能存在差异，Boulet LP等 ^[26]通过汇总分析发现使用不同变应原（季节性和常年性变应原）进行支气管激发试验早-迟发相反应存在差异，使用螨类变应原进行激发试验双相反应的发生率高于花粉和动物毛皮。亦有报道使用不同雾化吸入装置/雾化器（雾化颗粒直径不同），迟发相反应的发生率不同，吸入颗粒直径越大，越容易发生早发相反应；而吸入颗粒直径越小迟发相反应发生率越高，并且发生的时候FEV ₁下降的程度更大 ^[25]。

迟发相反应发生的机制及影响或预测因素尚未完全清楚。有报道称可根据变应原皮试结果或者患者外周血特异性IgE的水平进行预测 ^[26]，亦有报道迟发相反应与花生四烯酸代谢产物相关 ^[27]。Boulet LP等 ^[26]的汇总分析还发现迟/双相反应者具有明显更低的基础PC20（组胺或乙酰甲胆碱），早发相反应FEV ₁下降的程度更大，基线水平痰中嗜酸性粒细胞比例更高等特点。

鼻炎和哮喘往往合并存在，鼻炎和哮喘之间具有相似的炎症基础，其气道反应性与气道炎症密切相关，越来越多的研究关注两者之间的联系及其相互影响 ^[28-30]。通过变应原支气管激发试验可以模拟哮喘患者自然变应原暴露引起气道反应性及炎症改变，为研究其气道反应性与炎症机制及上下气道间相互影响提供科学的模型和方法 ^[31，32]。

有研究报道支气管激发试验后，哮喘和单纯鼻炎患者气道炎症反应具有一致性 ^[33]，呼出气一氧化氮均明显增加 ^[34]。亦存在差异，Lopuhaä及Alvarez等报道，变应原支气管激发试验后鼻炎和哮喘患者的气道嗜酸性粒细胞炎症/ECP均增加，但两者在气道中性粒细胞性炎症的改变略有差异，其中哮喘较鼻炎患者改变更显著；变应原支气管激发试验后哮喘患者的气道非特异性反应性增加较单纯鼻炎或鼻炎合并AHR患者增加更明显 ^[34，35]。借助变应原激发作为哮喘模型，使得对哮喘发病机制的研究不断深入，并为疾病的治疗提供理论支持 ^[36-38]。

变应原支气管激发试验可以引起哮喘患者出现早-迟发相反应，哮喘治疗药物可以抑制其早-迟发相反应及气道炎症。变应原支气管激发试验被广泛地应用于哮喘治疗药物，特别是新药疗效评估，van Rensen等发现抗IgE治疗可以明显抑制哮喘患者变应原支气管激发试验早-迟发相反应，及变应原激发诱导的嗜酸性粒细胞及其他IgE相关性炎症细胞，但不改变患者气道非特异反应性 ^[37]。FeNO与气道嗜酸性粒细胞性炎症具有良好的相关性，经常被作为气道炎症衡量指标，降低气道FeNO水平曾被视为衡量哮喘治疗效果的目标之一。然而Singh等研究发现iNO酶抑制剂对哮喘患者变应原支气管激发试验的反应无明显抑制作用 ^[38，39]。随着对哮喘发病机制研究的深入，更多新的潜在的药物治疗靶点被发现，为新的治疗药物的研发提供更精准的目标 ^[36-40]。针对不同特异靶点的治疗药物不断被研发，变应原支气管激发试验诱导哮喘发作，作为哮喘模型，可以大大缩短新的治疗药物的开发至临床应用的时间。节省大量的人力资源和财务，降低药物临床试验风险和不良反应发生。

变应原支气管激发试验可引起受试者气道痉挛，出现气紧、咳嗽、喘息、胸闷等不良反应，不仅在早发相/迟发相反应会出现，部分患者会出现严重的并可持续较长时间（＞12小时）或延迟性-迟发相反应（激发后24小时出现） ^[32]，甚至出现严重全身系统性不良反应。

为预防/减轻激发试验过程中的不良反应，缓解患者的不适症状，可采取以下措施：第一，实验室需要日常配备急救药品和设备（虽然报道发生严重全身不良反应的概率比较小），操作医师或研究员具有急救经验或受过相应训练，并且明确院内急救流程和联系方式；第二，早发相反应期间，如果患者早发相反应过强（FEV ₁下降超过40%）或出现明显不适症状，应立即停止激发试验并给予速效支气管舒张剂，密切观察，直到患者症状缓解；第三，部分患者在吸入预计阳性反应浓度变应原或预定的最高浓度变应原稀释液时仍没有观察到早发相反应，此时应该停止激发剂的吸入，并且密切观察患者反应及FEV ₁测定，不能认为患者对变应原激发剂无反应而直接离开实验室，为了防止严重迟发相反应的出现，至少需要观察到激发后7小时；第四，观察期间患者出现迟发相反应，根据不同的观察目标和时限在观察终止时给予患者缓解药物并缓解及FEV ₁恢复后才能离开；第五，症状缓解后，患者离开实验室时还应当携带必要的急救药物（SABA/LABA）和口服激素类药物以便必要时缓解和抑制较强的气道痉挛或持续反应，还可以根据患者平时自身监测情况或给予监测工具，如简易峰流速仪，离开实验室后继续监测气道气流变化；第六，患者应该有医师或研究人员的联系方式，以便离开后发生不良反应可以及时沟通和得到指导，包括指导就近医疗单位进行处理。

综上所述，在充分掌握适应证的情况下，在具备条件的实验室，由专业/经过培训的工作人员，可以安全的进行变应原鼻/支气管激发试验，特别是作为变应性鼻炎/哮喘的研究方法，在变应性鼻炎和哮喘发病机制研究和药物疗效评价方面发挥重要的作用。

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