二、个体化给药

邹羽真，北京协和医院药剂科药师，临床药师

患者男性，68岁，肢端网状青斑样皮疹5月，双下肢疼痛4月，水肿、无尿3月，抽搐、意识丧失1月。5个月前患者出现手足肢端网状青斑，并逐渐出现双下肢对称压凹性水肿，蔓延至大腿，诊断胫前静脉附壁血栓。4个月前出现恶心、呕吐，并有一次鼻出血，咯出50ml左右暗红色液体，且双下肢疼痛严重，活动受限，需卧床。3个月前再次出现鼻出血、持续无尿、水肿、憋喘，查HGB下降至69g/L（之前1个月118g/L），Cr（E）811μmol/L，BUN 34.44mmol/L，血清蛋白电泳：M蛋白32.4%，抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体及抗磷脂抗体（-）。给予右侧股静脉深静脉置管及规律透析治疗后，患者肌痛、肢端皮疹逐渐好转，双下肢水肿消退，未再出现鼻出血、咯血。复查血常规：WBC 5.99×10 ⁹/L，NEUT%76.5%，HGB 74g/L，PLT 180×10 ⁹/L；肝肾功能：ALT 23IU/L，TP 58.5g/L，Alb 19.7g/L，Cr（E）621.8μmol/L，BUN 29.10mmol/L，血尿免疫固定电泳均示IgGκ单克隆条带。骨髓穿刺涂片骨髓增生Ⅲ级，浆细胞比例为15%，可见双核浆细胞。诊断为多发性骨髓瘤，由于患者合并症多，多器官功能障碍，未行化疗。规律行每周三次血液透析治疗。

一个月前（2015年10月5日）患者透析后突发抽搐，意识丧失，多科会诊认为该患者抽搐原因不明，考虑颅内静脉窦血栓可能性大，原发病进展不除外。因患者一般情况差，不考虑手术或溶栓治疗，对症给予左乙拉西坦250mg po bid，控制不佳；10月8日透析过程中两度再发抽搐，加用苯巴比妥0.1g im q12h，因该药可能使患者咳痰能力下降，加重肺部感染，故采取间断给药；10月15～16日患者再发频繁抽搐，多为颜面部抖动，伴或不伴四肢抽搐，不伴有意识丧失，多于血液透析过程中或结束后发作，持续3～10分钟后自行缓解或在静脉推注咪达唑仑后缓解。考虑上述抗癫痫药物依然控制不佳，于10月15日起加用苯妥英钠0.1g po bid，但患者10月17～19日依然频发抽搐，6～8次/日，于10月19日起再加用丙戊酸钠0.5g po bid；10月22日透析后两度再发抽搐，遂将丙戊酸钠剂量增加为0.75g po bid。住院期间的抗癫痫治疗方案详见表1。

该患者为多发性骨髓瘤IgGκ型，ISS（国际分期系统）Ⅲ期，多器官侵犯，病情重，进展快。因急性肾功能不全（尿毒症期），规律行血液透析治疗，之后患者频繁在透析过程中或透析结束后发作抽搐，以多联抗癫痫药物治疗（左乙拉西坦+苯巴比妥+苯妥英钠+丙戊酸钠）仍难以控制。

透析过程对不同特性的药物的体内清除具有不同的影响。通常认为透析会显著清除游离药物，因此蛋白结合率高的药物受影响相对较小。笔者汇总了药品说明书和相关专著中有关本例患者所用抗癫痫药物的蛋白结合率信息和推荐剂量（表2）。

左乙拉西坦的蛋白结合率低，血液透析过程对其清除＞50%，故应在透析后追加一剂以控制透析之后的抽搐。苯巴比妥的血液透析清除率＞30%，理论上也应在透析后追加剂量，以保证维持有效的血药浓度；但鉴于本例患者存在严重肺部感染，并出现了嗜睡症状，不宜再增加苯巴比妥剂量，于11月4～7日减停苯巴比妥（为避免病情反跳，不可骤停）。患者出现嗜睡的原因不除外药物相互作用因素，丙戊酸钠会通过抑制肝药酶CYP2C9和CYP2C19使苯巴比妥的血药浓度增加约50%。

有研究表明，血液透析可使丙戊酸钠血药浓度下降约20%，但因透析可降低丙戊酸钠的蛋白结合率，使结合药物减少，所以血药浓度可能被高估，这种情况在血浆蛋白水平低时尤为显著。这种情况对于苯妥英钠也同样存在。研究表明，苯妥英钠亦可以适度被血液透析所清除；血液透析成功治疗苯妥英钠中毒的病例报道间接证实了这一作用，由于透析条件和个体因素等，文献报道的清除率差异很大，在10%～40%之间。苯妥英钠和丙戊酸钠属于阴离子药物，其蛋白结合率在血液透析患者会有显著改变并存在较大的个体差异，从而造成血药浓度的误判。本例患者住院期间蛋白水平始终偏低，因此药物浓度受血液透析影响更大。需要更加频繁地进行监测，加强临床观察。

由于丙戊酸钠、苯妥英钠受血液透析的影响较左乙拉西坦和苯巴比妥小，因此考虑在常规给药方案的基础上于血液透析前追加一剂，以控制患者的抽搐症状。丙戊酸钠缓释片没有明显的血药浓度峰值，在服药后4～14小时血药浓度出现稳定的平台期，受肾功能影响比较小，因此在血液透析前4小时给药。苯妥英钠在服药后4～12小时达到血药浓度峰值，肾功能减退患者的清除半衰期延长，因此在血液透析前12小时给药。10月26日开始执行追加给药方案，口服丙戊酸钠0.5g、苯妥英钠0.1g。为判断剂量调整的效果，于10月26日和28日分别测定了患者透析前后的血药浓度，结果见表3。

由检测结果可知，血液透析对丙戊酸钠的清除比较显著，尽管临时追加一剂，血透后血药浓度依然降至治疗浓度范围以下，提示若抽搐控制不佳可考虑增大其透析前追加剂量。而苯妥英钠的血药浓度远低于治疗浓度范围，故于10月29日起将给药剂量增大至0.15g bid；由于血透前后浓度差异不大，故不再于血透前追加给药。11月5日检测苯妥英钠的谷浓度为2.05μg/ml，较增大剂量前显著升高（10月20日第一次检测结果0.4μg/ml）。

苯巴比妥和苯妥英钠是肝药酶诱导剂，可改变丙戊酸钠血药浓度，也可改变自身的血药浓度。建议停用苯巴比妥3天后（即11月11日）复测苯妥英钠的谷浓度，若仍显著低于有效浓度，则继续给药意义不明，还会影响丙戊酸钠的疗效，可考虑停用。患者住院期间给药和血药浓度监测过程见图1。

经过药代动力学分析和文献回顾，结合患者的血药浓度检测值，不断调整给药方案。患者自10月23日后10余天未发作抽搐，认为目前的给药方案能够有效地控制抽搐，予以维持，即左乙拉西坦250mg po bid+苯妥英钠0.15g po bid+丙戊酸钠0.75g po q12h，每周3次透析前4小时加用丙戊酸钠0.5g po once。患者出院后定期随访。

多发性骨髓瘤重症患者的原发病进展会侵犯多器官造成器官功能衰竭，包括心脏、肾和凝血系统等，在治疗原发病的同时必须重视合并症的对症支持和调整药物剂量。本例患者的特殊之处在于出现难治的原因不明的抽搐，使用多联抗癫痫药物治疗，同时规律性行血液透析治疗尿毒症。为合理有效地控制病情，应当评估血液透析对药物的影响，并且综合分析药物相互作用和血药浓度检测值，以制定更加合理有效的治疗方案。

透析患者用药比较复杂，既涉及透析并发症用药也要考虑基础疾病的用药。需要根据药动学原理，分析药物的理化性质、蛋白结合率、患者情况（如血浆蛋白水平）及透析方法等方面的影响，结合血药浓度监测综合考虑。本例密切观察和监测患者，分析判断正确，及时恰当地调整用药和剂量，结果满意。提供了理论结合实际的临床案例。

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