肺癌的WHO病理学分类近十几年来没有太大的变化，最新一版为2004年修订的，较1999年第3版WHO肺肿瘤分类仅更新了肿瘤相关的遗传学改变。但近十年来肺癌（尤其是肺腺癌）领域的研究取得了很大的进展，最重要的变化体现在基础研究发现向临床试验的成功转化，且转化医学的成果在肺腺癌治疗中层出不穷。目前靶向EGFR的酪氨酸酶抑制剂被认定为伴 EGFR基因突变的进展期肺腺癌的一线用药；克唑替尼（crizotinib）亦已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗伴 ALK基因重排的进展期肺腺癌患者。我们一起见证了肺癌治疗模式的改变，也颠覆了某些认识。非小细胞肺癌包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等，过去习惯笼统地将它们视作一个整体，因为化疗的疗效基本上不受组织学亚型的影响，故而未对肺癌的组织学类型予以充分的重视。随着肺癌分子学研究的进展，新一代化疗药物和靶向治疗药物的诞生及运用，临床试验的研究结果更新了我们对非小细胞肺癌的认识。例如， EGFR基因突变及 ALK基因重排等分子遗传学改变几乎只见于肺腺癌中；培美曲塞在肺癌治疗中的疗效与组织学类型相关，在肺腺癌的治疗中相对较好；贝伐珠单抗治疗肺鳞状细胞癌患者可发生致命性大出血。因此肺癌的组织学分类及分子遗传学改变在肺癌的治疗中的作用越来越得到重视，对临床治疗的疗效及预后的评估均有重要的指导意义。

根据由国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）及欧洲呼吸学会（ERS）主持完成的2011年新版肺腺癌分类系统，肺癌病理学分类是结合形态学、免疫组织化学和分子生物学，并融入临床和影像学资料制订的，涵盖了可对临床实践产生影响的诸多模式变化，能更好地为临床诊断和治疗提供依据，更适合于指导临床患者的个体化治疗，同时可为临床试验研究带来新的契机。

2011版IASLC/ATS/ERS肺癌新分类系统并非由病理医生主要完成，该分类系统是联合病理医师、临床医师、放射科医师、分子生物学家以及外科医师共同完成的多学科合作的跨学科成果。病理医师在应用新分类作病理诊断时，应了解相关的临床和影像学知识，熟悉各种亚型诊断标准。应用新的诊断名称有一个逐渐适应的过程，但不能因为WHO肺癌分类尚未更新而排斥这一分类。肺腺癌新的分类策略是基于多学科的诊断方法，但最主要还是依赖于组织病理学。这种分类方法不但支持临床实践，兼顾基础研究和临床试验，因此具有重要的临床病理学意义。

1.手术切除标本、小活检及细胞学样本采用不同的分类标准具有重要的临床意义。旧版WHO肺癌分类主要关注于手术切除标本的病理学分类，小活检及细胞学参照手术标本的诊断分类标准。但现实中，仅30%肺癌患者适合手术切除，大约70%处于进展期无法手术切除的肺癌患者，只能根据小活检及细胞学方法进行诊断。2011年的新版分类充分注意到这种临床实际情况，认可晚期肺癌患者可根据小活检及细胞学方法进行诊断，首次为小活检及细胞学样本提出了诊断分类标准及规范的术语。至此，肺癌相对早期患者手术切除样本和进展期肺癌患者的小活检及细胞学样本分别有相应的诊断分类标准及规范的术语。

2.新分类提倡统一术语并提出一些新概念，具有临床指导意义。新分类取消了“细支气管肺泡癌（BAC）”，多年来国内外关于“细支气管肺泡癌”的生物学行为、疗效及预后的临床研究结果大相径庭，令人困惑。新分类认为BAC只是一种贴壁样的生长方式，可见于浸润前病变及浸润性肺腺癌中，故建议取消BAC，将其并入不同的组织学亚型中；新分类提出“原位腺癌”及“微浸润性肺腺癌”等新术语，这些类型处于肺腺癌的早期阶段，预后较好；取消“混合型肺腺癌”，提倡对浸润性肺腺癌使用全面而详细的组织学诊断，详细列出任何比例达到5%的组织学亚型，有效避免忽略有临床预后意义的亚型；肺浸润性腺癌中新增“微乳头状生长方式”亚型，该亚型的存在提示患者预后不佳。

3.肺癌的组织学类型对治疗决策有指导意义。目前肺癌的治疗决策依赖于组织学类型，肺小细胞癌与非小细胞癌的治疗方式截然不同；而非小细胞肺癌中，肺腺癌与鳞状细胞癌的治疗方式也差异巨大。故新分类提倡尽量对肿瘤类型进一步分类，可借助免疫组织化学染色及特殊染色，尽可能地避免诊断组织学类型不明的非小细胞肺癌（NSCLCNOS），尽可能区分出“倾向腺癌”或“倾向鳞状细胞癌”，为临床选择治疗方案提供依据。

4.肺腺癌的组织学类型对预后具有指导意义。非典型性腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）及微浸润性腺癌（MIA）这几种浸润前病变及早期肺腺癌具有良好的预后，5年存活率常常达到100%；在肺浸润性腺癌中，贴壁样生长模式的患者预后较好；微乳头状生长方式及实体生长方式为主型肺腺癌的预后不佳；腺泡型为主型及乳头为主型腺癌的预后介于其间。

5.肺癌的临床病理特征与驱动基因改变具有一定的相关性。驱动基因突变与临床及病理特征之间有着千丝万缕的联系，已知 EGFR基因突变、 K- Ras基因突变以及 ALK基因重排等肺癌驱动基因的改变，绝大多数只存在于肺腺癌中，极少出现在肺鳞状细胞癌中；尽管目前肺腺癌的组织学类型与驱动基因改变尚无特定的相关性，但 K- Ras突变多见于肺浸润性黏液腺癌中，但肺浸润性黏液腺癌中却罕见伴有 EGFR突变； EGFR突变较多见于非黏液型的各种腺癌亚型中；ALK基因重排在黏液性腺癌及实性生长为主伴黏液分泌的腺癌中相对较常见。

6.新分类对TNM分期的影响。2011版IASLC/ATS/ERS腺癌分类系统对TNM分期的影响有几个方面。首先，新分类系统可有助于对肺内多发性肿瘤进行原发（转移）的判断。最重要的是比较组织学形态特征和分子学标志物表达的一致性，可根据分类标准对肺内多发肺腺癌的组织学特征进行比较，并进一步做分子病理学检测，有助于确定肿瘤属于多中心性原发病灶还是属于肺内转移。其次，新分类有助于肺腺癌TNM分期中瘤体大小（T）因素的判断。当肿瘤为贴壁生长方式为主型肺腺癌时，在确定瘤体大小（T）时，测量浸润成分的大小而非瘤体整体的大小可能更具有临床指导意义。在肺腺癌的TNM分期系统中，AIS应相当于Tis，MIA则相当于Tmi。

7.进展期肺癌患者的诊断及治疗需要整个跨学科团队的合作，团队中各成员间应有效的交流。病理医师应与影像科和临床医师互相沟通，密切合作。例如，病理医师在冷冻诊断时很难准确地区分非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA），而不同的诊断直接关系到手术方式的选择和切除范围。这时影像学特点具有很好的辅助诊断意义，影像学上显示单纯毛玻璃样结节有助于AAH或AIS的诊断，若显示部分实性的结节则更可能是MIA。术前和术后多学科讨论对病理诊断和临床决策都有帮助。临床医师应当了解，借助免疫组织化学检测免疫表型对肿瘤亚型分类有很大帮助，但不能保证100%可以明确分型，因为不同类型肿瘤之间免疫表型有一定程度的重叠和交差。在诊断不肯定、类型不明确或诊断与临床有不符之处时应注意与病理医师之间的沟通和交流。

随着医学走进基因时代，传统病理诊断的概念已经外延与更新，分子病理学的兴起大大丰富了传统病理学的内涵。如今，病理学已从单纯病理组织学类型诊断扩展到对疾病预后的判断以及指导临床治疗方案的制订，分子病理学诊断将成为病理诊断报告中不可或缺的重要内容，传统病理学逐渐迈向整合病理学。

目前，由于肺癌的组织学分类以及分子遗传学特征在肺癌治疗领域的重要性得到了临床多学科的认可，因此在肺癌患者个体化医学方面，病理医师的作用举足轻重。肺癌的个体化治疗的决策在极大程度上依赖于肺癌的组织学类型及其分子遗传学特征。目前分子靶向治疗是肺腺癌治疗中最活跃的领域之一，而特异性肿瘤驱动基因（靶标）的检测是实施肺癌个体化治疗的前提和基础。肺癌的治疗能否真正实现“个体化”，最终依赖于准确可靠的肺癌驱动基因的检测结果。肺癌驱动基因的检测与诊断应该由病理学家来完成，才能进行有效的质量控制。因此，在肺腺癌诊治中，病理学家应肩负起准确的病理学分类诊断及准确的驱动基因诊断这两项重要的职责，从以下几方面做出努力。

1.针对肺癌小活检及细胞样本病理诊断时，应使用标准化的规范术语。对于具有经典形态特征的肿瘤，仍用诊断术语“腺癌”及“鳞状细胞癌”；采用术语“非小细胞肺癌，倾向腺癌”、“非小细胞肺癌，倾向腺癌”、“非小细胞肺癌，非特殊类型，腺鳞癌可能”及“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLC-NOS）”体现免疫组化及特殊染色的结果。

2.病理医师应报告准确的肺癌组织学类型。在肺癌诊断中应对肿瘤进行准确分类，尽量避免诊断“非小细胞肺癌，非特殊类型（NSCLC-NOS）”，应继续通过免疫组化染色或特殊染色检查以进一步对其分类。尤其在肺癌小活检及细胞学标本诊断时，如果光镜下无明显的腺样或鳞状分化，病理医生无法靠组织学形态对肿瘤进行明确分类，则应该借助免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。

尽量选择最少的标记物组合以明确病理学类型，建议通过单一的腺癌标记物（如TTF-1或Napsin-A）联合单一的鳞状细胞癌标记物（如p40或p63），可以兼做黏液蛋白特殊染色。假若某小活检或细胞样本中，非小细胞肺癌并不具有明确的腺样或鳞状形态学特征，但免疫组化染色支持具有腺样或鳞状分化时，采用术语“非小细胞肺癌，倾向腺癌”或“非小细胞肺癌，倾向腺癌”；免疫组化或特殊染色支持既有腺样分化，又有鳞状分化时，采用术语“非小细胞肺癌，非特殊类型，腺鳞癌可能”；经免疫组化及特殊染色后仍无法分类的，诊断为不明确类型“NSCLC-NOS”。

此外，还有针对其他肿瘤类型的术语及规范标准，根据小活检及细胞学方法，可做出如肉瘤样癌、腺鳞癌以及大细胞神经内分泌癌等诊断结果。

3.肺癌诊断中，同时存在细胞学样本和小活检样本时，应结合二者进行诊断，可有效地提高诊断的准确率。任何肿瘤细胞阳性的肺癌细胞学样本应保留并制备成细胞块，以便进一步做免疫组织化学染色辅助鉴别诊断及用于肺癌驱动性基因的检测。

4.病理医师应报告肺癌的分子病理学特征。新分类中提出一个重要的观点：中晚期肺癌的个体化治疗基于其组织学和遗传学特征。因此，所有手术切除标本、小活检和细胞学标本，一旦诊断为肺腺癌，都应尽可能多地存留一些肿瘤样本进行肺癌特异性驱动性基因突变、扩增和重排等分子学检测，用于估计预后、预测靶向治疗的疗效以及选择适宜的药物治疗方案，通常推荐至少做 EGFR突变检测，有条件还可以做 EML4- ALK基因重排和K-Ras基因突变检测。尤其是无法手术切除，只能依赖小活检或细胞学方式进行诊断的进展期肺癌患者，进行分子病理学检测更是尤为必要。

5.病理医师应建立起小活检样本策略化管理的体系。新分类认可肺癌分子学检测的必要性以及跨学科方式诊断治疗患者的必要性。病理医师应该对小活检和细胞学标本进行统筹管理，尽量使用最少的免疫组化指标以辅助病理学分类，尽可能多地提供高质量的肿瘤组织进行肺癌驱动性基因的检测。因此，对小活检组织和细胞学标本进行策略化管理，不仅对组织学诊断而且对分子病理学诊断都至关重要。

6.诊断病理医师虽然不需要一定了解分子病理检测的具体方法和步骤，但应了解各种方法的优缺点，应该会选择合适的检测方法，懂得如何判读结果及其临床意义。

2011版IASLC/ATS/ERS肺癌新分类标准并不是完美的。运用新分类标准，小活检和细胞学标本中仍然有10%左右的非小细胞肺癌无法具体分型，仍要诊断为组织学类型不明确型（NSCLC-NOS）；对于原位腺癌与微浸润性腺癌的鉴别在日常病理诊断，尤其是冰冻病理诊断中有一定的难度，尚没有有效快速且准确的鉴别诊断手段。但在常规病理诊断和临床研究中，新分类体系包含了病理学及分子学的内容、提供了统一的肿瘤亚型的分类标准，使更多的肺癌被纳入到具体的组织学类型与分子学分型中，并开创性地提出了跨学科合作的诊疗方式，相对于2004版WHO肺癌分类迈进了一大步，更贴近临床的实际运用，得到临床各学科的广泛好评。