关于肺癌危险因素的研究，国内外开展了大量病例对照研究和队列研究。近年来，分析非小细胞肺癌或评价不同组织学类型肺癌危险因素的研究也日益增多。研究提示：不同病理组织学类型的肺癌危险因素不尽相同。

吸烟是目前公认的肺癌病因中最重要的危险因素。国际癌症研究中心（IARC）于1986年 ^[23]和2004年 ^[24]分别出版了《化学物对人类致癌危险性的评价：吸烟》（第38卷）和《对人类致癌危险性的评价：吸烟和被动吸烟》（第83卷）的专著，全面评述了吸烟与恶性肿瘤的大量学术论文，提供了关于吸烟与肺癌关系最有权威性的证据，并作出了吸烟对人类有致癌性的结论（Ⅰ类致癌物）。

2012年发表的一项包括287个流行病学研究的meta分析综述了吸烟和肺癌的关系 ^[25]。结果表明，采用随机效应模型估计曾经吸烟者、当前吸烟者和已戒烟者发生肺癌的危险性分别为5.5%（95%可信区间：5.07%～5.96%）（合并328个相对危险度RR值，下同）、8.43%（95%可信区间：7.63%～9.31%）和4.3%（95%可信区间：3.93%～4.71%）；根据病理组织学进一步分析发现，曾经吸烟者发生鳞癌、腺癌的危险性分别为10.47%（95%可信区间：8.88%～12.33%）（合并102个RR值）和2.84%（95%可信区间：2.41%～3.35%）（合并107个RR值）；当前吸烟者发生鳞癌和腺癌的危险性分别为16.91%（95%可信区间：13.14%～21.76%）和4.21%（95%可信区间：3.32%～5.34%）；已戒烟者发生鳞癌和腺癌的危险性分别为8.74%（95%可信区间：6.94%～11.01%）和2.85%（95%可信区间：2.2%～3.7%）。研究还发现男性肺癌发生的危险性稍高于女性，北美洲危险性最高，亚洲最低，尤其是中国。

大量的流行病学研究揭示吸烟与各种组织学类型的肺癌都有一定关系 ^[2，23-35]，但与肺腺癌的关联较其他类型肺癌特别是肺鳞癌、小细胞癌弱。戒烟后肺癌风险的降低效果，最强的是小细胞癌和肺鳞癌，肺腺癌最弱 ^[25，26]。此外，在吸烟剂量反应关系、吸烟暴露时间和肺癌结局发生的时间等方面各组织学类型肺癌也存在不同 ^[25，26]。

早期关于吸烟与肺癌关系的研究，吸烟者中肺鳞癌是肺癌最常见的组织学类型，其次是小细胞肺癌。但美国在1973—1987年间肺腺癌发病率迅速增加，甚至超过了肺鳞癌，亚洲和欧洲也出现了肺腺癌发病率增加的趋势。在美国大规模队列研究中，还发现不论男性女性吸烟与肺腺癌的关联都有显著增强。一般人群和吸烟人群中肺腺癌发病率上升的原因目前尚不清楚。一种可能的解释是从20世纪60年代后期起，一些呼吸道远端部位肺腺癌诊断技术的进步以及肺癌组织学分类的改良，但看来这些改进或改良并不能完全解释肺腺癌发病率增加这一事实，更不足以说明为何吸烟与肺腺癌的关联性增强了。另一种解释是由于卷烟生产工艺的变化导致肺癌组织学类型改变。过滤嘴能过滤掉易沉积于大支气管上的烟雾中大的粒子，使易发生鳞癌的大支气管部位上大粒子的沉积量减少。由于吸过滤嘴烟吸入的尼古丁水平低，需要代偿性地吸入尼古丁，迫使吸入深度加深，从而使烟雾深入到达肺的周围区，这些部位肺癌最常见的是腺癌 ^[24-26]。此外，由于20世纪中叶起采用混合组成烟叶，释放出更高浓度的烟草特有的亚硝胺，而这类亚硝胺已知在啮齿动物中能诱导腺癌的发生。

值得注意的是，当吸烟者暴露于其他的职业或环境因素时，吸烟与其他危险因素的联合致癌效应可能大于吸烟与其他因素各自单独作用时效应的简单相加，提示吸烟和其他因素有致癌的协同作用。认识因素间致癌的协同作用对肿瘤预防尤为重要。

早期关于大气污染与肺癌关系的研究是比较城市和乡村的肺癌死亡率，一些研究发现城市肺癌死亡率比乡村高30%～40% ^[36，37]。在城市居住年限愈长，肺癌死亡率愈高。在有些研究中即使调整了吸烟因素，城市肺癌死亡率高的现象依然存在 ^[36，37]。城乡差异中这一“城市因素”，除了长期暴露于城市大气污染外，还要考虑室内空气污染、饮食和职业因素等。此外，上述研究中的发病率、大气污染暴露水平以及其他资料是以群体平均水平表达的，还不能恰当地考虑个体间和地区间其他危险因素的差异。

污染空气中含有的多环有机物、表面吸附多环芳烃的碳粒、硫酸气溶胶、柴油废气、砷、铬、镍、放射性核素、1，3-丁二烯、甲醛、石棉等物质，主要是根据职业暴露的流行病学研究和动物实验证据而被国际癌症研究中心确认为已知的或很可能的人类致癌物（ⅠA类或ⅡA类致癌物） ^[36-38]。但是城市大气环境中的致癌物水平远低于职业暴露的水平，因此大气污染与非小细胞肺癌的关系还需要更多的流行病学研究证据来支持。

室内空气污染的来源和种类甚多，目前研究较多且与人群生活关系较密切的有环境烟草烟雾、固体燃料（煤以及木柴、秸秆等生物燃料）燃烧产生的烟气、高温下的食用油油烟、室内氡气等。据WHO估计，2012年全球大约430万死亡者和17%肺癌死亡者可归因于室内空气污染 ^[39]。

环境烟草烟雾是由吸烟者呼出的主流香烟烟雾以及香烟熏烧时释放的、且为周围空气稀释的侧流烟雾所组成的混合物，它含有尼古丁、致癌物和毒素。香烟侧流烟雾的组成成分与主流烟雾相似，但侧流烟雾中各成分的相对含量和绝对量与主流烟雾中有所不同。侧流烟雾中许多成分已知是有遗传毒性和致癌性的化学物质，其中包括国际癌症研究中心认定的Ⅰ类致癌物（苯、镉、2-萘胺、镍、铬、砷和4-联苯胺）以及ⅡA类致癌物（甲醛、1，3-丁二烯和苯并芘）和ⅡB类致癌物[乙醛、异戊二烯、邻苯二酚、丙烯腈、苯乙烯、铅]。

2014年发表了一项包括18项病例对照研究的国际肺癌工作组综合分析结果 ^[40]，病例包括2504例不吸烟者和10 184例吸烟者，对照包括7276例不吸烟者和7176例吸烟者，结果发现不吸烟者暴露于二手烟肺癌发生的危险性为1.31（95%可信区间：1.17～1.45）；进一步根据组织学分型分析，该组人群肺腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌的危险性分别为1.26（95%可信区间：1.10～1.44），1.41（95%可信区间：0.99～1.99），1.48（95%可信区间：0.89～2.45）和3.09（95%可信区间：1.62～5.89）。不吸烟者暴露于二手烟发生小细胞癌的危险性是发生非小细胞癌的2.11倍（95%可信区间：1.11～4.04）。

我国上海市区一项病例对照研究结果发现，与吸烟丈夫共同生活的非吸烟妇女其肺癌危险度随共同生活年数的增加而上升，与共同生活20年以下者相比，共同生活40年及以上者肺癌发生的危险度为1.7（95%可信区间：1.0～2.9）；该组妇女肺鳞癌和小细胞癌的危险度更高，为2.9（95%可信区间：1.0～8.9） ^[41]。在上海市区的另一项调查研究发现了类似的结果，非吸烟妇女工作场所烟草烟雾暴露患肺癌的危险度显著升高（OR= 1.7，95%可信区间：1.3～2.3），这种危险作用在肺腺癌中最显著 ^[42]。

全球（主要是发展中国家和地区）几乎有一半人口在使用固体燃料作为家庭烹饪或取暖的燃料，因而使人群经常暴露于燃烧这些燃料时所产生的烟气，家庭中妇女和儿童的暴露状况往往更为严重 ^[43-45]。家庭燃烧煤和木柴时一般约有10%～30%的燃料碳转化成燃烧不完全的气相和固相产物，这些产物中已发现有数百种化合物，包括已知对人类可能有致癌性的苯、甲醛、苯并芘等在内的半挥发和不挥发的有机化合物。煤比木柴含有更多的硫、砷、矽、氟、铅等污染物，燃烧时这些污染物及其氧化物释放出来污染空气。在大多数使用固体燃料的地方，微细颗粒物的污染水平一般可达每平方米数百微克，在烹饪时甚至可达每平方米数千微克 ^[45]。

根据人类和实验动物研究的充分证据，IARC编写专集的专家组评价室内燃煤产生的煤烟对人类有致癌性（Ⅰ类致癌物），木柴燃烧产生的烟气和高温下烹饪产生的食用油油烟很可能对人类有致癌性（ⅡA类致癌物） ^[46]。我国台湾地区一项病例对照研究结果发现，暴露于木柴或木炭烟气的妇女罹患肺鳞癌、小细胞癌以及肺腺癌的危险性显著增高（比数比OR值均为3.1） ^[47]。在哈尔滨的一项包括120名非吸烟女性肺腺癌病例和120名非吸烟人群对照的病例对照研究中，调整一系列有关因素后，发现肺腺癌危险性与在卧室内使用煤炉、用煤取暖的年限有显著的暴露效应关系 ^[48]。美国洛杉矶的一项病例对照研究中，调整有关的混杂因素后，发现在儿童期和青春发育期家庭取暖或烹饪时用煤作燃料的，成人后肺腺癌的危险性增加1倍 ^[49]。由于烟气组成成分的差别和测定污染水平的困难，以及多数研究未涉及到肺癌的组织学分型，有关木柴烟气和非小细胞肺癌关系的研究尚不够深入。

在上海市区进行的两项全人群肺癌病例对照研究中均发现不吸烟女性肺癌与烹调相关因素有关 ^[41，50]。与平时常用豆油者为参比，常用菜油者肺癌的危险性分别为1.4（95%可信区间：1.1～1.8）和1.84（95%可信区间：1.12～3.02）。女性肺癌危险性随每周炒、煎、炸频度增加而上升。眼睛受油烟刺激频度愈高，肺癌发生的危险性也愈高。我国香港一项病例对照研究 ^[51]结果发现，非吸烟女性肺癌危险性显著地随总的烧菜盘年数增加而上升。以每10盘年为单位，油炸的肺癌危险性最高（OR=2.56，95%可信区间：1.31～5.00），油煎其次（OR=1.47，95%可信区间：1.27～1.69），油炒最低（OR=1.12，95%可信区间：1.07～1.18）。危险性与食用油的种类（花生油、玉米油、菜油）并无联系。按肺癌组织学类型分析，危险性与肺腺癌和非腺癌均有关联，但与肺腺癌的联系性更强。

室内氡主要来自地基及周围土壤、建筑和装饰材料、室外空气、室内天然气的燃烧和生活用水。氡进一步衰变产生的一系列衰变产物会附着于空气中的浮质、灰尘及其他粒子，进入人体后，堆积于呼吸道壁层的细胞中，破坏细胞DNA并有可能引起肺癌 ^[52]。欧洲、北美和中国的研究已确认较低浓度的氡，例如家庭环境中发现的浓度带来一定的健康风险，并可增加肺癌发生的风险 ^[52-57]。

国际放射防护委员会（ICRP）第50号出版物估计一般人群中肺癌的10%可归因于氡及其子体的照射。国际癌症研究中心（IARC）将氡归为Ⅰ类致癌因素，国际原子能机构（IAEA）认为空气中的氡是造成人类肺癌的第二位原因。2009年世界卫生组织（WHO）第291号实况报道强调，氡是继吸烟之后引起肺癌的第二种最重要病因，氡引起肺癌的比例估计范围为3%～14% ^[58]。氡更容易使吸烟者患肺癌，而且是非吸烟者中肺癌的主要病因。氡接触量与肺癌风险成正比，平均每立方米氡含量升高100贝可，肺癌风险增加16%。家中的氡浓度越低，风险也就越小，但尚不了解氡接触低于何浓度才无风险。

肺癌是目前已知的与职业危害关系密切的一种恶性肿瘤。据估计，在美国与职业、生产环境有关的肺癌死亡数约分别占肺癌死亡总数的9%～15%。已有充分的证据表明可以致肺癌发生的职业因素：石棉、氯甲甲醚和二氯甲醚、砷的无机化合物、铬化合物、镍及其化合物、铍及其化合物、镉及其化合物、煤炼焦过程（煤焦炉、煤气干流甑、煤气发生炉）、煤焦油沥青挥发物（涂屋顶材料、铝还原厂、烟囱清扫物）、铸造工人、赤铁矿、芥子气、油漆工人、电离辐射（放射性矿或氡）、硫酸烟雾等 ^[2]。

2013年，SYNERGY项目 ^[59]计划对1985年到2010年之间开展的16个流行病学研究进行了综合分析，发现曾经做过焊接相关工作者肺腺癌发生的危险性为1.23（95%可信区间：0.99～1.53），肺鳞癌发生的危险性为1.58（95%可信区间：1.32～1.89），小细胞癌发生的危险性为1.41（95%可信区间：1.09～1.82）。这种关系在不吸烟者中更高，不吸烟的焊接工人发生肺腺癌、鳞癌和小细胞肺癌的危险性分别达到1.89（95%可信区间：0.79～4.52）、3.01（95%可信区间：1.07～8.49）和4.45（95%可信区间：1.03～19.2）；从事理发26年及以上者发生肺腺癌的危险性显著增高（OR=2.20，95%可信区间：1.02～4.77） ^[60]。

Tokuhata等 ^[61]1963年首先报告肺癌存在家族聚集性现象，之后很多流行病学研究都表明，有肺癌家族史的个体，其肺癌发病风险也会升高 ^[2]。

一项包括48 834名中老年男性和53 421名女性的日本前瞻性队列研究报道肺癌家族史与肺癌发病风险有较强的统计学关联，一级亲属肺癌家族史阳性者患肺癌的相对危险度（HR）为1.95（95%可信区间：1.31～2.88），这种危险性女性大于男性（HR值分别为2.65，95%可信区间：1.40～5.01；1.69，95%可信区间：1.03～2.78）；从不吸烟者强于目前吸烟者（HR值分别为2.48，95%可信区间：1.27～4.84；1.73，95%可信区间：0.99～3.00）。按肺癌组织学类型进行亚组分析，肺癌家族史与肺鳞癌发生的相对危险度为2.79（95%可信区间：1.37～5.68），未发现肺腺癌和肺小细胞癌的发病风险增加 ^[62]。

上海市区女性肺癌的全人群基础上的病例对照研究结果表明，调整年龄、被动吸烟史、家庭厨房类型、做饭时眼睛受油烟刺激情况、月经周期和肺部慢支病史等因素，女性非吸烟者有肺癌家族史者患肺癌的风险OR值为2.71（95%可信区间：1.54～4.76）。进一步按组织学类型进行亚组分析，发现有肺癌家族史患肺鳞癌和肺腺癌的危险性分别为4.81（95%可信区间：1.63～14.15）和2.79（95%可信区间：1.49～5.24） ^[63]。

2012年Cote等分析了由24项病例对照研究组成的国际肺癌合作组（The International Lung Cancer Consortium）数据（包括24 380肺癌病例和23 305对照），发现一级亲属罹患非小细胞肺癌的人其肺癌发病风险为1.58（95%可信区间：1.44～1.73），其中一级亲属罹患大细胞癌的人其患肺癌的危险性最高（OR=1.81，95%可信区间：1.60～2.06），一级亲属罹患腺癌的人患肺癌的危险性OR为1.59（95%可信区间：1.45～1.74，一级亲属罹患鳞癌的人患肺癌的危险性OR为1.54（95%可信区间：1.39～1.72） ^[64]。

流行病学研究发现慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病 ^[65，66]、慢性支气管炎 ^[66，67]、肺气肿 ^{[66-68，70，71]}、　肺炎 ^[65，67]、　肺结核 ^[67]和哮喘 ^[69]等，　在不同程度上增加非小细胞肺癌发生的危险性。在这些研究中，由于吸烟与这些疾病和非小细胞肺癌都有关，因此在数据分析时需对吸烟进行调整。调整吸烟后，特别是对非吸烟者的研究中，上述呼吸系统疾病史依然与非小细胞肺癌危险性呈正相关，说明这一联系可能是真实的。

2009年美国发表的一项全人群病例对照研究 ^[66]，调查了562名非小细胞肺癌病例和564名对照。结果表明，既往患有慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎和肺气肿可显著增加白人妇女非小细胞肺癌的发病风险，其OR值分别为1.85（95%可信区间：1.21～2.81）、1.82（95%可信区间：1.13～2.92）和3.75（95%可信区间：1.69～8.32），未在非洲裔妇女中发现此种关联；进一步分析病程发现，25岁前诊断慢性支气管炎患者罹患非小细胞肺癌的危险性达到2.35（95%可信区间：1.17～4.72），肺气肿病程不超过9年以上患者危险性高达6.36（95%可信区间：2.36～17.13）。

一项包括24 607肺癌病例和81 829对照的meta分析对1984—2011年间发表的17个流行病学研究进行了综述，结果表明既往患有肺气肿显著增加非小细胞肺癌的发病风险（OR=2.44，95%可信区间：1.64～3.62），这种关联在肺鳞癌最强（OR=3.39，95%可信区间：1.94～5.94），其次为小细胞癌（OR=2.50，95%可信区间：1.35～4.65）和腺癌（OR=2.12，95%可信区间：1.29～3.48）；既往患有慢性支气管炎显著增加非小细胞肺癌的发病风险（OR=1.47，95%可信区间：1.29～1.68），这种关联在肺鳞癌最强（OR=1.81，95%可信区间：1.12～2.48），其次为小细胞癌（OR=1.71，95%可信区间：1.13～2.58）和腺癌（OR=1.33，95%可信区间：1.04～1.70）；既往患有肺炎显著增加非小细胞肺癌的发病风险（OR=1.57，95%可信区间：1.22～2.01），这种关联在小细胞癌最强（OR=1.86，95%可信区间：1.15～3.03），其次为肺鳞癌（OR=1.72，95%可信区间：1.26～2.34）和腺癌（OR=1.48，95%可信区间：1.09～2.02）；既往患有肺结核显著增加非小细胞肺癌的发病风险（OR=1.48，95%可信区间：1.17～1.87），这种关联在小细胞癌最强（OR=2.05，95%可信区间：1.16～3.63），其次为腺癌（OR=1.71，95%可信区间：1.30～2.26），与肺鳞癌关系无统计学意义（OR=1.17，95%可信区间：0.87～1.56） ^[67]。

一项包括16个流行病学研究共585 444人的meta分析合并结果提示，既往患有哮喘显著增加肺鳞癌和小细胞癌的危险性，OR值分别为1.69（95%可信区间：1.26～2.26）和1.71（95%可信区间：0.99～2.95），未发现哮喘与肺腺癌（OR=1.09，95%可信区间：0.88～1.36）和大细胞癌（OR=1.13，95%可信区间：0.50～2.56）的发生有关 ^[69]。

由于我国人群中患慢性呼吸道疾病较为普遍，因此这些疾病在整个非小细胞肺癌危险因素中的作用不容忽视。

从20世纪60年代起，大量的流行病学研究报道了食物、营养和肺癌的关系 ^[2]。2001年世界癌症研究基金会（WCRF）与美国癌症研究所（AICR）组成了专家组对全球文献进行系统综述，2007年11月联合出版了《食物、营养、体力活动和癌症预防》一书。在专家组的评价中，认为饮用水中的砷和药理剂量（20mg/d）的β-胡萝卜素（仅对吸烟者）是肺癌病因的证据是充分的。水果和含类胡萝卜素的食物很可能对肺癌具有预防作用。非淀粉类蔬菜、硒及含硒食物、含栎精食物和体力活动对肺癌具有预防作用的证据有限。红肉、加工肉类、总脂肪、黄油、药理剂量（25000IU/d）的视黄醇（仅对吸烟者）和身体肥胖度低可能增加肺癌发生危险性的证据也是有限的。该专著对许多其他暴露因素也进行了评价，但由于数据或者重复性差，或者相关研究数量较少，均不足以得出结论 ^[70]。

几项队列研究 ^[71-77]和病例对照研究 ^[78，79]进一步分析了蔬菜、水果和不同组织学类型肺癌的关系。一项包括8个队列研究的合并分析，发现水果对肺腺癌和鳞癌的保护作用强于小细胞肺癌，未发现蔬菜与任何组织学类型的肺癌相关 ^[71]。Voorrips等发现水果摄入量多对鳞癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌的保护作用强于肺腺癌 ^[72]。Skuladottir等发现水果对鳞癌有保护作用，蔬菜对小细胞肺癌有保护作用 ^[73]。Buchner发现蔬菜和（或）水果可降低吸烟者鳞癌发生的危险性；进一步对食物或食物组的分析发现，甘蓝可以降低肺鳞癌发生的危险性（HR=0.77，95%可信区间：0.61～0.97），柑橘对吸烟者肺鳞癌有保护作用（HR=0.91，95%可信区间：0.84～1.00） ^[74]；Wright等发现菊科食物能降低男性肺鳞癌发病风险（HR=0.74，95%可信区间：0.58～0.93），十字花科蔬菜可以降低男性小细胞肺癌的发病风险（HR=0.74，95%可信区间：0.55～0.99），芭蕉类水果和茴香科食物能降低女性鳞癌发病风险（HR=0.66，95%可信区间：0.45～0.96；HR=0.65，95%可信区间：0.45～0.96）；伞科花科食物可以降低大细胞癌的危险性（HR=0.52，95%可信区间：0.28～0.94） ^[78]；但Feskanich和Liu的研究未发现蔬菜水果和任何亚型肺癌的危险相关 ^[76，77]。另外二项病例对照研究结果提示水果和蔬菜对鳞癌和小细胞肺癌的保护作用强于肺腺癌 ^[78，79]。

上海的一项病例对照研究发现体质指数（BMI）与女性肺腺癌关系密切。BMI越小的非吸烟女性患肺腺癌的危险性越高，和四分位数最高组相比，四分位数最低组的OR值为1.87（95%可信区间：1.22～2.87） ^[80]。另一项在上海市区开展的前瞻性队列研究亦发现体质指数和男性肺腺癌呈负相关关系 ^[81]。

几项队列研究 ^[82-87]和病例对照研究 ^[88]报道了体力活动和非小细胞肺癌的关系。Leitzmann等 ^[82]分析了501 148名年龄50～71岁美国退休居民的队列研究数据，结果发现体力活动可以降低曾经吸烟者和现在吸烟者非小细胞肺癌发生的危险。在曾经吸烟者中，与不运动者相比，每周至少进行5次体力活动者发生非小细胞肺癌发生的危险降低25%（HR=0.75，95%可信区间：0.66～0.85）。其中肺腺癌、鳞癌和未分化大细胞癌HR分别为0.79（95%可信区间：0.67～0.94）、0.73（95%可信区间：0.57～0.93）和0.61（95%可信区间：0.38～0.98）。在现在吸烟者中，与不运动者相比，每周至少进行5次体力活动者发生非小细胞肺癌的危险性降低17%（HR=0.83，95%可信区间：0.71～0.96），这种保护作用在肺腺癌中最明显（HR=0.76，95%可信区间：0.61～0.95）。Thune等 ^[83]对年龄为20～49岁的53 242名男性和28 274名女性的前瞻性队列研究数据进行了分析，发现休闲型体力活动可以降低男性肺癌发病的危险。与不锻炼者相比，每周体育锻炼4小时以上者的RR为0.71（95%可信区间：0.52～0.97）。这种保护作用在小细胞癌中最明显（RR=0.59，95%可信区间：0.38～0.94），其次为腺癌（RR=0.65，95%可信区间：0.41～1.05），未发现对鳞癌的保护作用。研究中亦未发现体力活动与女性肺癌有任何关联。Lee等 ^[84]的研究发现在男性小细胞癌中体力活动保护作用明显，腺癌接近统计学意义；而在女性中未发现有任何关联。Sinner等 ^[85]分析了36 929名年龄55～69岁Iowa女性队列11年随访数据，发现调整年龄、BMI、吸烟状态、吸烟包数等因素后，与低体力活动水平者比较，高体力活动水平者患肺癌的危险降低23%（HR=0.77，95%可信区间：0.64～0.94）；进一步分析发现，体力活动可以降低各个组织学类型的发病危险，但没有达到统计学意义。Mao等 ^[88]在加拿大进行了一项以人群为基础的病例对照研究，包括2128名病例和3106名对照。研究发现休闲型体力活动可以降低女性肺鳞癌和男性小细胞癌的发病危险。

自Taioli等 ^[2]1994年首次报告采用激素替代治疗增加女性肺癌的发病风险后，多项流行病学研究 ^[89-102]探讨了有关雌激素及激素替代治疗与肺癌发生及转归的关系，但结果一直存在争议。

上海市区全人群肺癌病例对照研究发现，女性肺腺癌的危险性随月经周期的缩短而显著增加，腺癌与月经周期长短的联系在未绝经妇女中更明显。此外，在年龄≥55岁的已绝经不吸烟妇女中，还观察到腺癌的危险性随一生中月经周期次数的增加而升高。但未发现月经周期与鳞癌和小细胞癌有明显联系。这项研究校正了年龄、吸烟及月经周期的规则性等因素 ^[41]。

Chlebowski RT等在美国“妇女健康倡议（WHI）研究” ^[101]中采用随机、安慰剂对照、双盲、多中心的研究方法，从40个中心纳入16 608名50～79岁子宫完整的绝经妇女，并随机分为雌、孕激素联合治疗组（8506人）和安慰剂组（8102人）。发现在平均治疗5.6年并继续随访2.4年后，联合治疗组和安慰剂组中分别有109例和85例妇女被诊断为肺癌（风险比HR为1.23，95%可信区间：0.92～1.63， P=0.16）。联合治疗组中死于肺癌者显著多于安慰剂组（73例对40例，HR=1.71，95%可信区间：1.16～2.52， P= 0.01），联合治疗组中死于非小细胞肺癌者更多（62例对31例，HR=1.87，95%可信区间：1.22～2.88， P=0.004）。此次公布的是平均随访2.4年的研究结果，可能其平均随访时间尚不足以使肺癌发病的差异达到统计学意义。

一项包括6个病例对照研究的meta分析（包括1961病例和2609对照）报道，使用口服避孕药和雌激素替代治疗均可降低女性肺癌发生的危险性，OR值分别为0.81（95%可信区间：0.68～0.97）和0.77（95%可信区间：0.66～0.90）。进一步分析发现口服避孕药显著降低肺鳞癌发病风险（OR=0.53，95%可信区间：0.37～0.76），未发现口服避孕药可以显著降低肺腺癌和小细胞癌的发病风险；而采用激素替代治疗显著降低肺小细胞癌和腺癌的发病风险，OR值分别为0.37（95%可信区间：0.19～0.71）和0.79（95%可信区间：0.66～0.95），而与鳞癌的关联没有统计学意义 ^[102]。

在女性肺癌的病因上，有关宿主内分泌因素及激素类药物使用和肺癌危险性的关系，尚有待于进一步的研究和阐明。

2012年发表的一项针对原子弹爆炸幸存者的队列研究结果显示：吸烟和辐射暴露均可以增加所有类型非小细胞肺癌发生的危险性。吸烟与肺鳞癌的联系强于肺腺癌，而辐射暴露对肺腺癌的作用强于肺鳞癌 ^[103]。

此外，有研究报道使用阿司匹林 ^[2，104]、吸入糖皮质激素可以降低非小细胞肺癌的危险性 ^[105]，由于相关研究很少，尚不能得出相关的结论。

由于我国烟草消费量仍在不断增加，大气污染尚未得到有效的控制，同时随着人口平均期望寿命的延长和老龄化的不断加剧，预计我国非小细胞肺癌发病率仍将呈上升趋势。

不同组织学类型的肺癌在病因上存在差异，因此加强对非小细胞肺癌病因学研究和防治措施的研究，加强人群健康宣教，增强个人防癌意识，才能防患于未然。