第二篇 子宫颈癌及其癌前期病变的筛查与诊治
第五章 子宫颈癌筛查
第一节 子宫颈癌筛查的历史沿革
一、国际子宫颈癌筛查的历史进展
子宫颈癌是目前女性常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）2012年的报道，全球每年约有52.8万新增子宫颈癌病例，26.6万人死于子宫颈癌，是全球女性癌症死亡的第四常见的原因。子宫颈癌的发病率和死亡率在不同地区、不同经济状况的国家有着显著差异。此外，据国际癌症研究署对五大洲子宫颈癌发病率的统计，80%以上的子宫颈癌新发病例发生在发展中国家。
早在1930年肉眼观察法就被用于子宫颈癌筛查；1941年巴氏细胞学涂片技术问世以后，在后来的50年间，该技术为全球的子宫颈癌发病率和死亡率的下降做出了重要贡献。随着子宫颈癌在病因研究方面取得很大的进展，特别是在生物病因学方面取得突破，子宫颈癌筛查方法也得到发展，其中HPV检测技术极大地推动了子宫颈癌筛查的进展；另外，薄层液基细胞学和检测HPV DNA的新技术，显著提高了识别高度病变的灵敏度和特异度，降低了假阴性率，并且可用于人群筛查。近30年来，很多发展水平高的国家广泛开展了子宫颈癌普查普治工作，使子宫颈癌发病率和死亡率都出现明显下降趋势，美国、日本、丹麦等欧美国家的子宫颈癌发病率都呈现出迅速下降的趋势，在30年之间年龄标化发病率的下降幅度达到50%～70%。从全球范围来看，子宫颈癌筛查从出现至今历经80余年，大约经历了三个历史阶段：
1.19世纪末到20世纪30年代：最早的子宫颈癌筛查出现
19世纪早期，窥阴器的出现使临床医生可以直接观察到子宫颈的形态特征，妇科医生采集到子宫颈活组织；病理医生在对这些活组织进行病理检查时，意外发现了子宫颈上皮的非浸润性病变。1888年，产科学教授John Williams首次在论文中描述了这类病变，将其描述为“癌症的最早期表现，没有其他特异性症状，在偶然的检测中被发现”；随后，该病变被定义为无症状的“癌前病变”。
1933年，妇科医生Walter Schiller开始关注宫颈上皮增生性病变，他对病人的病变组织进行了连续多个阶段的观察，观察到宫颈上皮组织从正常上皮细胞逐渐发展为恶性肿瘤的过程，提出宫颈上皮组织的病变是子宫颈癌的早期阶段，并且支持通过阴道镜和Lugol试验发现宫颈上皮组织病变。Lugol试验是使用碘稀释溶液涂抹在子宫颈上皮观察组织变化，是最早出现的碘染色肉眼观察法。
2.20世纪40～70年代：细胞学筛查技术的发展与贡献
（1）宫颈涂片检查的问世以及筛查理念的形成：早在19世纪，脱落细胞学检查就已经出现，例如1847年Poucher用阴道涂片法检查性周期；1858年R.Virchow发表《细胞病理学》；1860年Beale报道从咽喉患者的痰中发现了恶性肿瘤；1864年Sanders从膀胱癌患者的尿中发现癌细胞等。1928年纽约病理学家George Nicholas Papanicolaou医生在阴道涂片中发现了异常脱落细胞；1941年Papanicolaou首创阴道脱落细胞学检查用于诊断子宫颈癌并建立了巴氏染色法，即医生或护士用刮板或刷子，从子宫颈刮取脱落细胞，涂于载玻片上，经固定、染色后，由经过培训的细胞病理学家对细胞进行评价。Papanicolaou医生联合妇科医生Herbert Frederick Traut共同发表文章，描述了通过宫颈脱落细胞诊断子宫颈癌的方法，后来该方法被命名为子宫颈涂片检查（Pap smear），即巴氏涂片法。
巴氏涂片法出现以后，迅速被妇科医生所接受，在很多病例中，该方法被用作临床诊断技术以发现早期的浸润性癌症。当时的妇科医生们普遍认为，宫颈病变是不可逆转的，通常情况下会导致子宫颈癌。然而，依据宫颈涂片检查做出的诊断是不准确的，很多宫颈涂片异常者在活组织切片检查后发现是原位癌或上皮细胞增生；流行病学数据也显示，宫颈上皮细胞增生发生率远高于子宫颈癌，宫颈病变并不一定会进展为子宫颈癌，可能会长期处于稳定状态甚至消失。尽管子宫颈病变的发展规律还未被确定，但是在20世纪40～50年代期间，妇科医生依然支持对宫颈涂片检查异常患者实施激进的治疗方案，例如，实施子宫切除术、镭射线放疗等。也有很多医生不愿对生育期女性实施此类治疗。
1943年，Jens Nielsen医生批评了此类治疗没有相关证据支持。同年，Olaf Petersen医生组织了子宫颈癌前病变发展进程的前瞻性临床研究，共募集212名宫颈上皮病变的女性，分为治疗干预组和对照组，对其进行连续10年的随访观察。研究发现非治疗组的子宫颈癌发病率确实要高于治疗组，但是治疗组发生了严重的手术并发症、放疗副作用。虽然该研究没有揭示宫颈上皮病变与子宫颈癌的关系，但表明对宫颈上皮病变的治疗不宜急于进行，可定期观察病变发展来采取适当的治疗手段。直到20世纪60～70年代，肿瘤学家逐渐揭示原位癌或宫颈上皮病变发展速度非常缓慢，有些甚至不会进展或可自行消退，由于哪些病变会成为浸润性癌仍不清楚，因此所有宫颈上皮病变的女性均应该成为长期随访观察的对象。至此，宫颈病变的局部治疗方法才逐步取代了子宫切除、放疗等激进治疗方法，宫颈涂片检查法也不再作为诊断方法而作为筛查方法来使用。
（2）宫颈细胞学筛查技术的推广与应用：巴氏涂片检查技术最早是由妇科医生和肿瘤医生应用，随后被慈善机构、妇女联合组织和一些政治家们所关注和推广，进而率先在发达国家被广泛应用。在20世纪50年代早期，美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）就大力推广巴氏涂片检查，并召开第一次国家细胞学大会，出资支持对病理医生的培训，并建立起125个以诊断子宫颈癌为主的癌症检测机构网络；美国国家癌症中心（National Cancer Institute，NCI）和美国公共卫生署（U.S. Public Health Service）也支持宫颈细胞学检查的推广使用。
1965年，英国医学妇女联合会（Medical Women Federation，MWF）发起“子宫颈癌预防行动”，在国会和议院层面推动关于子宫颈癌筛查的讨论；英国政府决定通过财政补助的方式建立宫颈细胞筛查实验室，收集样本并进行人群筛查。1964～1966年间，英国接受宫颈细胞筛查的妇女数量和宫颈涂片的读片技术人员数量都增长了近三倍。除此以外，一些发达国家、发展中国家也都在当时推广子宫颈癌筛查项目。1956年，新西兰将国家子宫颈癌筛查项目纳入健康法，从法律层面对子宫颈癌筛查进行规定；1969年，马来西亚开始实施子宫颈癌机会性筛查项目，采用宫颈涂片检查，所有20～65岁的性活跃妇女都须连续两年内每年参加一次宫颈涂片筛查。大量的调查数据显示，自从引入巴氏涂片筛查人群后，子宫颈浸润癌的发病率出现了大幅下降，例如，在北欧国家和加拿大降低了80%，在美国和其他一些欧洲国家降低了50%～60%。
3.20世纪80年代～21世纪：筛查技术、筛查策略的转变和筛查项目推广
（1）对宫颈细胞学筛查的认识和相关技术在不断革新：
在近50年的子宫颈癌筛查中，细胞学筛查不可替代，并且随着科技的不断进展，细胞学筛查的相关方法和技术也在不断地完善。
1988年，为了统一不同实验室和临床医生对细胞学检查报告分级系统和分级意义的差异，促进实验室的宫颈细胞学结果能够与临床更有效交流，50余位病理学家在美国华盛顿马里兰州Bethesda召开会议讨论宫颈/阴道细胞学诊断报告方式，初步形成了TBS分级系统（the Bethesda system，TBS）。1991年，第二次TBS报告系统讨论会召开并对TBS分级系统（1988）进行修订。2001年，400余名病理学家参加了TBS分级系统（2001）讨论会，代表了20个地区的44个专业机构，在经历了长达一年的反复论证和讨论后，TBS（2001）在取得多数共识的基础上产生，在宫颈肿瘤和子宫颈癌筛查技术的生物学认识上取得了重要进展。
1991年，薄层液基细胞学技术在美国诞生并率先应用于妇科细胞学检查的制片过程中，该技术与传统的巴氏涂片法相比，明显提高了标本的满意度和异常细胞的检出率，该技术的出现被称之为一场细胞学制片技术的革命。1996年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准该技术。英国的健康服务系统已将液基细胞学全面引进英国的子宫颈癌的筛查。1998年薄层液基细胞学技术引入中国。
（2）HPV DNA筛查方法出现：
1977年，Laverty在电子显微镜中观察到子宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）颗粒；Zur Hausen提出HPV与子宫颈癌发病可能有关；20世纪80年代后期，一些研究将HPV DNA检测作为一种辅助的子宫颈癌筛查方法。随后，大量的流行病学和生物学资料证明HPV感染是子宫颈癌及其癌前病变的必要病因，极大地推动了子宫颈癌筛查的进展。子宫颈癌发病中HPV感染的人群归因百分比超过90%，HPV阴性者几乎不会发生子宫颈癌的研究结果为HPV DNA检测技术的应用提供了依据。因此，许多学者提出将检测HPV感染作为子宫颈癌筛查的一种手段。
HPV DNA检测中杂交捕获试验（hybrid cupture，HC）和PCR DNA检测是应用最多的两种方法；其中杂交捕获试验是继巴氏涂片之后又一行之有效的子宫颈癌筛查新技术。随着高危型HPV检测技术的进步，其已经广泛被临床所接受。在美国，超过95%的非典型鳞状细胞增生（ASC-US）患者采用高危型HPV检测进行分流，许多大型的研究也已经采用液基细胞学和高危型HPV联合筛查的方法，这使得子宫颈癌的初筛模式发生了变化。1999年，美国医学会提出将HPV DNA检测作为巴氏涂片中发现ASC-US患者的进一步检查方案中的必要步骤。另外，单纯HPV DNA检测的敏感性已足够作为子宫颈癌初筛的手段，2014年美国FDA通过了可单独使用美国罗氏公司的cobas HPV DNA检测作为25岁及以上妇女子宫颈癌筛查的一线初筛检测方法。
（3）基于肉眼观察的筛查技术在不发达地区取得良好成效：
20世纪80年代后期，很多科学家希望在不发达地区采取肉眼观察的方法进行子宫颈癌筛查，即将化学溶液涂抹子宫颈使其染色后，不经任何放大装置，用普通光源照明，肉眼直接观察子宫颈上皮对染色的反应，来诊断子宫颈病变。醋酸染色肉眼观察（VIA）和碘染色肉眼观察（VILI）是最常用的两种方法。在后来的十余年中，科学家们进行了大量的研究评价VIA/VILI的筛查效果，在印度开展的多中心、覆盖约5万妇女的子宫颈癌筛查研究表明，VILI筛查的灵敏度和特异度达到90%和85%；全球子宫颈癌联盟在加纳进行的一项研究认为可以将肉眼直接观察法作为传统细胞学的替代初筛方法。目前，肉眼观察法主要在一些欠发达国家中使用。
（4）筛查模式与筛查策略的转变：
进入21世纪以后，子宫颈癌筛查策略也正在出现转变，随着HPV检测技术的成熟和发展以及高危型HPV与子宫颈癌发生的关系越来越明确，HPV检测正在逐步成为子宫颈癌初筛的首选方法之一，与细胞学检查方法结合使用，以提高筛查准确率；肉眼观察法在欠发达地区使用，以及液基细胞学技术推广等，这些都使得子宫颈癌筛查模式正在发生变化。
2006年，世界卫生组织出版《子宫颈癌综合防治基本实践指南》，提出在条件具备的地区，推荐将细胞学筛查方法用于大规模子宫颈癌筛查项目；肉眼筛查方法（VIA/VILI）建议只用于小规模检查和密切监测的情况，不适于绝经后妇女；HPV DNA检测作为基本筛查方法建议只用于前瞻性研究和其他密切监测的情况，在资金充足地区可以和细胞学及其他方法联合应用，另外，小于30岁的女性不需要进行HPV DNA检测。
2007年，欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）推荐的子宫颈癌筛查新方案中，将HPV DNA检测作为首选方法，快速HPV DNA检测即将用于临床，可为子宫颈癌筛查提供简便快速、经济有效的手段，具有广阔的应用前景。
2008年，子宫颈癌预防联盟提出建议，在低资源环境中，实施二级预防子宫颈癌的最有效率和最有效战略是利用HPV DNA或VIA检测方法进行筛查，然后利用冷冻疗法治疗癌前病变。
2012年，由美国预防服务工作组（USPSTF）、美国癌症协会（ACS）、阴道镜宫颈病理学协会（ASCCP）和临床病理学协会（ASCP）联合发布的《子宫颈癌筛查指南》，推荐女性应从21岁开始进行子宫颈癌筛查以降低子宫颈癌的发病率和死亡率；其中21～29岁女性应每3年进行1次细胞学检查；30～65岁女性除每3年进行1次细胞学筛查外，应每3～5年进行1次高危型HPV检测；而对于65岁以上女性，若3次细胞学均未发现异常，则不需要再行筛查。对于细胞学正常，但高危型HPV阳性的女性，应复查及进行基因分型检测，以确定是否携带HPV16、18型；对于细胞学轻度异常，高危型HPV阴性女性，应每3年进行1次细胞学和高危型HPV检测；已经接种HPV疫苗的女性，也应从21岁开始进行筛查。
2013年，世界卫生组织指南《子宫颈癌前病变筛查和管理》中提出“即筛即治”策略，单独采用HPV检测作为初筛优于VIA初筛、细胞学+阴道镜初筛、HPV检测+阴道镜初筛；使用HPV检测+VIA进行初筛优于VIA初筛、细胞学+阴道镜初筛、HPV检测+阴道镜检查初筛；因此，推荐单独使用HPV检测或HPV检测+VIA作为初筛方法，除非在已经具备完善且准确的细胞学+阴道镜初筛策略的地区。
2014年，世界卫生组织发布了《子宫颈癌综合防治基本实践指南》（第2版），指南中指出30～49岁女性为受益最大目标年龄组，应至少进行一次子宫颈癌筛查；推荐的筛查试验包括HPV检测、细胞学和VIA。
2016年1月，美国妇产科医师学会（ACOG）发布了子宫颈癌的筛查和预防实践指南，以替代2012年11月发布的实践指南。该指南对近年子宫颈癌防治各领域最新技术及应用进行了归纳总结，并在基于大量证据的基础上对不同年龄妇女的筛查方法、筛查策略、HPV疫苗在内的疫苗使用指导等方面进行了更新。
（5）子宫颈癌筛查项目在很多国家得到推广：
英国的国家子宫颈癌筛查项目（National Health System Cervical Screening Programme，NHSCSP）创建于1988年，在2010～2011年期间，项目已经使78.6%的适龄妇女进行了筛查。在英格兰和北爱尔兰地区，25～49岁的妇女每三年做一次宫颈涂片检查，50～64岁每五年检查一次，65岁以上的妇女只有50岁以后未做过筛查或者最近检查有异常者接受检查；在威尔士和苏格兰，20～64岁妇女每三年进行一次筛查。
1990年，美国国会颁布了《乳腺癌和子宫颈癌死亡预防法案》，建立国家子宫颈癌和乳腺癌早诊项目（national breast and cervical cancer early detection program，NBCCEDP），该项目于1991年启动，是由国家组织的癌症筛查和诊断的项目，为资源匮乏地区妇女（如老年、低收入、无医保、少数民族）提供子宫颈癌和乳腺癌的筛查和诊断服务，包括临床乳房检查、钼靶检查、巴氏涂片、盆腔检查、HPV DNA检测等，8%～11%的适龄妇女（21～64岁）能入选NBCCEDP接受子宫颈癌筛查。
1990年，新西兰建立了国家子宫颈癌筛查项目（National Cervical Screening Programme，NCSP），这也是一项基于全国的、中央统一协作的国家筛查项目。项目目的是为20～69岁有性行为的妇女提供三年一次的宫颈涂片筛查。该筛查项目以细胞学方法筛查子宫颈癌，HPV DNA检测用作细胞结果异常而无症状妇女的分流和随访管理。1999和2008年，相继出版了《新西兰子宫颈癌筛查指南》，并于2010年出版《HPV检测指南》，用于规范NCSP的操作。
在马来西亚，子宫颈癌筛查是采取机会性筛查的方式，为所有20～65岁的妇女提供每三年一次的检查。到1996年，宫颈涂片筛查项目在马来西亚的覆盖率约26%；1996～2005年，参加宫颈涂片检查的人数从35万增加到了40万。在2003年和2008年，马来西亚分别颁布了《全国子宫颈癌指南》和《宫颈涂片手册》，对子宫颈癌筛查的目标人群和实施方案进行了规定；同时，马来西亚还正在探索使用更廉价和快速的VIA法和HPV DNA检测进行子宫颈癌筛查。
除上述国家外，还有很多国家开展了子宫颈癌筛查项目，例如，在荷兰等欧洲国家，每位30～60岁的妇女每五年可进行一次巴氏涂片检查；澳大利亚推荐18～70岁的妇女每两年进行一次巴氏涂片筛查，在这些国家中超过85%的妇女一生中至少进行过一次巴氏涂片筛查，子宫颈癌的发病率和死亡率均已呈现明显下降趋势。
二、我国的子宫颈癌筛查之路
我国的子宫颈癌发病率和死亡率在世界各国中处于中等偏高水平。2013年中国肿瘤登记年报数据显示，我国的子宫颈癌年龄标化发病率城市是13.8/10万，农村为11.5/10万，每年新发子宫颈癌病例约有15万，约8万妇女死于子宫颈癌；HPV感染率、持续感染率以及子宫颈癌的患病率居高不下。根据国家卫生计生委统计，2012年接受妇女病查治的约1.04亿妇女中子宫颈癌的患病率是13.3/10万。从20世纪50年代开始，我国就在部分地区和人群开始了子宫颈癌筛查工作初探，并逐步扩大筛查范围，探索筛查方法，并随着科学的进步逐渐改进筛查模式，一直到2015年国家重大公共卫生项目中国农村妇女“子宫颈癌、乳腺癌”筛查项目实施7年来，中国的子宫颈癌筛查之路已经经历了60余年的历程。
1.20世纪50～60年代：方兴未艾
新中国成立以后，子宫颈癌对女性生命健康的威胁就已经得到重视。我国的子宫颈癌筛查历史可以追溯到20世纪50年代。据1959年的历史文献记载，北京协和医院对40年肿瘤病理材料共27 149例进行分析，发现子宫颈癌的比例达到16.3%，在全部肿瘤中居首位；该文献中还记载了另外一组数字，据当时中华医学会妇产科统计，在全国不同地区8个医院13 567例女性生殖器官肿瘤中，发现子宫颈癌占85%；几个大城市15万妇女普查共发现子宫颈癌患者550人，发病率为0.34%～0.73%，即340/10万～730/10万。由于当时的信息收集和发布还不完善，很难获得准确的子宫颈癌发病率、死亡率等数字，但是上述这些数字在今天看来也还是相当惊人的，足以说明在新中国成立初期子宫颈癌对女性健康造成的严重威胁。
从20世纪50年代开始，我国著名妇产科专家林巧稚就倡导子宫颈癌筛查；杨大望教授率先在中国协和医学院妇产科学系建立起中国最早的细胞学检查室，将巴氏细胞学涂片检查引入我国，在全国范围内开展阴道细胞学培训班，培训了大批细胞学检查技术骨干，推动了子宫颈癌的早期普查工作在人群中开展。1957年，北京地区率先在国内开展已婚妇女子宫颈癌细胞学大规模普查；1958年开始，各省、自治区、直辖市陆续应用阴道细胞学筛查进行子宫颈癌的普查工作，在一些大、中、小城市和厂矿职工医院等开展，由于条件所限，当时的筛查工作还主要集中在城市地区；例如，1958年开始，上海市三所医院对所属的42个纺织工厂女工进行妇女病普查普治，每1～2年普查一次，普查率在70%～90%，每年普查人次在30 000～50 000人次。
20世纪50～60年代，我国主要采用巴氏细胞学涂片技术进行子宫颈癌普查工作，在一些有条件的机构，还采用了阴道镜、引导显微镜、位相显微镜、超短波诊断器以及化学诊断法；25～30岁以上已婚妇女为筛查的主要对象，通常每2～3年普查一次。
2.20世纪70～80年代：蓬勃发展
进入20世纪70年代，我国政府积极开展子宫颈癌防治工作，利用妇幼保健系统的服务网络逐步建立妇女常见病筛查工作体系，对危害妇女身心健康严重的常见病开展筛查，包括子宫颈癌普查在内的妇科普查已形成制度，列入妇女保健的常规工作内容，在城市以防子宫颈癌为重点，在农村以防子宫脱垂为重点。在妇女常见病的普查普治中，建立专门的子宫颈癌防治协作机构和网络，对子宫颈癌的筛查也逐渐从城市转向农村，城市以综合医院为中心，农村以县医院（包括妇幼保健院、站）为中心，统筹安排，分期分片地逐步普查。各地区结合自身实际情况，在公社、纺织厂、机关单位等地方开展妇女病普查工作。例如，1977年，天津市6个区对已婚25岁以上妇女进行普查，筛查265 824人，占应查人数的79.2%；1974～1994年，邯郸纺织厂连续20年对30岁以上女工进行的普查，每2年普查一次，共计普查13 847人次；1976～1978年间，甘肃徽县完成12 513名已婚妇女的子宫颈癌普查工作；1978年河南省沁阳县在县直机关、公社共普查11 708人。
1974～1986年间，江西省杨学志教授在江西省靖安县开展子宫颈癌筛查，采用了四联早期诊断法对30岁以上的已婚妇女进行了两年为一轮的普查早治，取得了显著的效果。1978年，全国子宫颈癌防治研究所协作组第一次会议制定了10项有关子宫颈癌防治调查卡和诊疗常规。1979年，全国子宫颈癌防治研究协作组编写《子宫颈癌普查早治、诊断治疗的统一规定和标准试行草案》，统一规定采用四联早期诊断法进行系统检查，由于条件受限，主要参照Ⅰ联、Ⅱ联进行检查。
到了20世纪80年代中期，很多癌症高发区均开展了子宫颈癌筛查工作，政府也拨出专项经费，支持妇产科医生到农村进行筛查。经过长期的宣传教育、早期筛查以及生育行为改变等综合措施干预，子宫颈癌的患病率在新中国成立后明显下降，子宫颈癌的患病率由20世纪50年代的145/10万下降为80年代末的9.7/10万，90年代的子宫颈癌死亡率较70年代下降了69%。例如，1958～1980年的23年间，上海在42个纺织工厂共计普查女工846 104人次，年龄标化子宫颈癌患病率下降97.6%。1986年第一届全国妇科肿瘤学术会议在成都召开，在子宫颈癌普查普治方面，与会专家提出城市普查间隔不应超过2～3年，对普查中发现的异常宫颈涂片者，必须进行诊治及定期随访，并提出普查对象为25岁以上已婚妇女。
3.20世纪90年代～21世纪初：经历曲折与全国推广
进入20世纪90年代，随着市场经济的转型，农村传统的医疗体系逐渐瓦解，再加之我国政府对公共卫生干预工作投入不足，妇女常见病筛查工作逐渐削弱；另外，也由于社会文化环境开放，性生活过早及性生活混乱、早婚、早育等因素的影响，90年代后子宫颈癌患病率徘徊不下，反而有所上升，1998～2008年，子宫颈癌患病率由9.7/10万上升至14.9/10万。
与此同时，我国子宫颈癌筛查技术方法的研究进入到一个新的阶段。1998年，由中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授领衔的山西省子宫颈癌筛查技术研究项目（以下简称SPOCCS）在山西省襄垣县开展。该研究首次从流行病学、病因学角度，阐述了中国人群高危人乳头状瘤病毒（HPV）感染与子宫颈癌及其癌前病变的病因学关联强度及人群归因风险。1998～1999年SPOCCS-1和2001～2002年SPOCCS-2首次对液基细胞学（LBC）技术、HPV DNA的第二代杂交捕获技术（HC-2）及醋酸或碘染色肉眼观察法（VIA/VILI）进行了临床准确性评价。研究显示HPV DNA检测和液基细胞学检查是最有效的子宫颈癌筛查手段，VIA/VILI是欠发达地区子宫颈癌初筛的替代手段；首次提出HPV DNA可用于人群子宫颈癌初筛。在此基础之上，2004年出版了《中国子宫颈癌筛查和早诊早治技术指南》，将薄层液基细胞学技术、HPV DNA的第二代杂交捕获技术及醋酸或碘染色肉眼观察法引入到国内子宫颈癌筛查领域。2003～2007年SPOCCS-3研究揭示我国城市和农村人群HPV优势型别及女性感染HPV的年龄分布规律，发现子宫颈癌变组织中的优势HPV型别为HPV16、18、31、52和58等。这些研究也为我国开展人群子宫颈癌筛查工作提供了理论基础和科学依据。
2007～2008年，原卫生部组织在全国10省/自治区/直辖市进行妇女常见病防治调研发现，省级医疗保健机构进行子宫颈癌筛查时，具备巴氏涂片法、液基细胞学检查、HPV检查技术的比例分别为81%、85%、37%，地市级医疗保健机构分别为80%、42%、25%，县区级机构分别为67%、34%、7.6%，乡镇级分别为47%、8%、0%。这说明我国的多数医疗保健机构也已具备开展子宫颈癌筛查的技术条件，这是我们开展子宫颈癌筛查的重要技术基础。
进入21世纪，我国政府对子宫颈癌防控工作给予了很大支持，推动实施了农村妇女“乳腺癌、子宫颈癌”筛查项目（以下简称“两癌”筛查）。2006～2008年，中央财政专门拨出经费用于农村妇女“两癌”筛查项目，在全国43个项目地区试点开展子宫颈癌筛查，每个试点筛查2000～3000人；经过三年及后期扩展项目，共计对20余万农村妇女进行了子宫颈癌筛查。此次筛查工作的对象是农村30～59岁妇女，采取肉眼观察和阴道镜相结合的筛查方案，通过醋酸染色肉眼观察法（VIA）和碘染色肉眼观察法（VILI）进行初筛，对于初筛异常者行电子阴道镜检查，发现异常者取活检病理检查，对发现的子宫颈癌变及子宫颈癌患者进行治疗，第二年需对上一年筛查过的妇女进行复查。
2009年，根据《中共中央国务院关于医药卫生体制改革的意见》和《国务院关于医药卫生体制改革近期重点实施方案（2009-2011年）》，子宫颈癌筛查被列入妇女健康相关重大公共卫生服务项目，国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）、财政部、全国妇联于2009～2011年连续3年在全国范围内开展农村妇女“两癌”检查，累计为1000万35～59岁农村妇女开展子宫颈癌检查，项目范围也扩展为31个省221个县/区。此次筛查采取宫颈脱落细胞巴氏检查或肉眼观察法和阴道镜相结合的筛查方案，除没有宫颈脱落细胞巴氏检查条件的地区使用VIA/VILI法外，其余地区使用宫颈脱落细胞巴氏检查法。对宫颈脱落细胞巴氏检查或VIA/VILI检查结果可疑者或阳性者进行阴道镜检查，对阴道镜检查结果可疑或阳性者进行组织病理学检查。
2011年，国务院颁布了《中国妇女发展纲要（2011-2020年）》，指出妇女常见病定期筛查率要达到80%以上，要提高子宫颈癌的早诊早治率，扩大子宫颈癌检查覆盖范围。从2012年起，农村妇女“两癌”筛查扩大为每年对全国1000万35～64岁妇女开展子宫颈癌检查，2012～2013年筛查方案与2009～2011年筛查方案保持一致；2014年，在原有筛查的基础之上，首次在28个省试点地区54.6万农村妇女中使用以HPV筛查为初筛的筛查方案。
在子宫颈癌防治的进程中，子宫颈癌筛查对于降低子宫颈癌的发病率和死亡率起着极为重要的作用。虽然在确定HPV感染是子宫颈癌和癌前病变的必要条件之后，HPV疫苗已用于人类，但是子宫颈癌筛查作为子宫颈癌防控的二级预防手段，还将会持续用于子宫颈癌及其癌前病变早期发现的重要措施之一。
（王临虹）