第三章　子宫颈癌的流行病学

第一节　世界子宫颈癌的流行病学状况

据国际癌症研究署（International Agency for Research of Cancer，IARC）2012年数据，子宫颈癌为第四大恶性肿瘤，全世界新发子宫颈癌病例总数52.8万，为全世界26.6万人的死亡原因。大约85%的子宫颈癌发生在发展中国家，占女性肿瘤的12%，而在发达国家，子宫颈癌仅占女性肿瘤的3.0%。世界范围内，子宫颈癌最高发生在非洲的东部、西部和南部。在全球有登记数据的184个国家中，子宫颈癌在39个国家中为最常见的恶性肿瘤，在45个国家中为女性的主要死因。这些国家多位于撒哈拉沙漠以南的非洲地区、亚洲部分地区和南美洲地区。印度作为第二人口大国占全球子宫颈癌死亡病例的25%（67 477）。我国子宫颈癌新发病例占全球新发病例的12%（61 691），死亡病例占全球死亡病例的11%。尽管目前世界范围内子宫颈癌发病率逐渐下降，但发展中国家的发病率未见明显下降，且不同国家及不同地区子宫颈癌发病率变化差异较大。

一、发病率与死亡率时间趋势

（一）发病率时间趋势

自20世纪60年代以来，五大洲内大部分国家地区子宫颈癌的发病率普遍呈下降趋势。从美洲、亚洲、澳洲以及欧洲的肿瘤登记报告资料分析，均证实此种趋势。其中美国的夏威夷、丹麦、芬兰、瑞典、日本的Miyagi、新西兰的毛利、哥伦比亚的卡利以及波多黎各的下降趋势最为明显。加拿大的肿瘤登记和统计数据显示，自1978年至2006年，加拿大的年龄别子宫颈癌发病率从20.05/10万下降到12.66/10万，大年龄组下降最多（其中25～39岁组、40～60岁组、60～75岁组的每年发病率下降分别为1.1%、1.8%、2.6%）；2006年至2009年，子宫颈癌发病率由下降转为上升。

有研究者对五大洲的38个国家30～74岁女性的子宫颈癌发病趋势进行分析，除了大部分东欧国家、泰国和乌干达的子宫颈癌发病率呈现上升趋势之外，其他国家均呈现下降趋势。高收入国家的子宫颈癌发病趋势下降极为明显，相对而言，低收入国家的发病趋势下降并不显著。这种下降趋势取决于社会发展和经济水平的提升，同时也与有效的子宫颈癌二级预防策略的实施有关。

但与此趋势相反的是，有部分经济水平相当高的国家子宫颈癌发病率也呈现上升趋势，包括东欧部分国家和前苏联地区，可能是性行为变化所致。爱尔兰的国家癌症登记数据和死亡数据显示，子宫颈癌及CINⅢ的发病率在1994～2008年呈现上升趋势，每年上升1.8%及3.8%。

如图3-1所示，乌干达的子宫颈癌发病率呈逐年升高的趋势，其余发展中国家和发达国家如巴西、中国、印度、美国、英国等均呈不同程度的下降趋势。总体而言，发达国家的子宫颈癌发病率在较低水平上缓慢下降，发展中国家如巴西、印度，因为全国范围内的子宫颈癌筛查策略的实行，其子宫颈癌发病率在近年迅速下降。

（二）死亡率时间趋势

子宫颈癌的死亡率与发病率趋势相同，据WHO统计28个发达国家，1960～1980年间子宫颈癌的死亡率下降了30%。英国子宫颈癌欧洲年龄别标化死亡率从1971～1973年至2010～2012年间下降了71%（图3-2）。我国1990～1992年全国肿瘤死因抽样调查及部分地区肿瘤登记报告资料及防癌普查资料亦表明子宫颈癌的发病率及死亡率在全国许多地区均呈不同程度的下降，城市尤为明显。

总体来说，上述事实说明由于一些地区及国家进行了有计划的定期防癌普查，实现了早发现、早诊断、早治疗，因而使子宫颈癌的发病率及死亡率均有所下降。由于长期有计划的普查，部分国家的子宫颈癌发病率下降高达90%以上。

然而近年一些国家如前民主德国、挪威及美国部分地区及以色列，年轻妇女子宫颈癌的发病有上升趋势，尤其在20～24岁、25～29岁年龄组上升明显，30～34岁上升幅度略缓。英国及澳大利亚子宫颈癌死亡趋势的综合调查发现年轻妇女中亦有类似趋势。对年轻妇女中子宫颈癌发病率及死亡率上升的原因还不清楚。有人推测与性生活紊乱有关，其根据是人乳头状瘤病毒感染主要是通过性行为传播，其感染率的上升和子宫颈癌死亡率呈平行关系。另一些学者则认为，近年一些子宫颈癌危险因素的改变可能对子宫颈癌的增长产生重要影响，如早年开始性生活、多个性伴侣等。此外年轻妇女中吸烟及口服避孕药应用增多可能产生一定影响。在美国唯有宫颈腺癌在35～45岁白人妇女中呈上升趋势，其原因尚不清楚。英国学者亦报道，在1971～1994年的20余年中，宫颈鳞癌下降的同时，腺癌却呈上升趋势，尤其是较年轻的30～39岁年龄组。

根据子宫颈癌发病与死亡时间趋势进行预测，尽管子宫颈癌发病率与死亡率在世界范围内大体呈现下降趋势，但随着世界人口的增加及人口老龄化的加重，预计在总体范围内，子宫颈癌的发病和死亡人数都将呈现上升趋势。预计到2020年，世界范围内子宫颈癌发病病例数会增至609 270人，比2012年增加81 646人，其中年龄<65岁的增加54 349人，年龄>65岁的增加27 297人。而到2035年，预计世界范围内子宫颈癌发病数会增至756 273人。中国的子宫颈癌发病病例数会增至67 081人，比2012年增加5390人，其中年龄<65岁的增加2420人，年龄>65岁的增加2970人。预计到2020年，世界范围内子宫颈癌死亡病例数会增至315 727人，比2012年增加50 055人，其中年龄<65岁的增加26 328人，年龄>65岁的增加23 727人。而到2035年，预计世界范围内子宫颈癌死亡数会增至416 061人。中国的子宫颈癌死亡病例数会增至35 193人，比2012年增加5667人，其中年龄<65岁的增加2050人，年龄>65岁的增加3617人。

（三）子宫颈癌年龄别发病率

不同年龄别的子宫颈癌疾病负担不同，主要表现在年龄别发病率不同。子宫颈癌的年龄别发病率变化曲线主要有两种形式（图3-3）：第一种曲线是25岁开始出现子宫颈癌，30～40岁年龄段子宫颈癌发病率迅速上升至高峰，之后缓慢下降或持续波动至75岁。符合这种变化曲线的国家包括加拿大、美国、澳大利亚、法国、意大利、瑞士、英国及澳大利亚。第二种曲线也是25岁开始出现子宫颈癌，之后发病率持续上升，直至50～65岁年龄组发病率达到高峰，之后缓慢下降或持续波动。符合这种变化曲线的国家包括乌干达、巴西和印度等。国际妇产科联盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）1995年报道来自多个国家22 428例浸润性子宫颈癌的年龄分布，40岁以下患者占26%，60岁以上为34%，大部分为40～60岁约占40%。2001年FIGO流行病学和统计学调查报道，子宫颈癌的发病年龄由20世纪20年代的平均60岁下降到90年代末的50岁。我国有医院报道近50年子宫颈癌的平均发病年龄逐渐降低，由1955～1964年的56岁降至1995～2004年的44岁；年轻子宫颈癌（≤35岁）的构成比由3.4%升至24.9%。说明子宫颈癌的危害有年轻化的趋势。在第三次死因调查中，子宫颈癌死亡率随着年龄的增加而升高，55～59岁组达到1个小高峰，60～64岁组有所降低，从65～69岁组又开始上升，直至最后85岁以上组达到死亡高峰。与子宫颈癌的发病年龄相似，HR-HPV的感染年龄在不同国家或地区的分布曲线也不同，主要呈现出两种模型：双峰曲线（第二个高峰比较平缓）或者单峰左倾曲线。

世界范围内，HPV流行高峰主要集中在25岁以前，到中年后达到稳定水平。东欧地区HPV流行高峰年龄出现在25～34岁年龄段，且于45～54岁年龄段出现第二个HPV流行高峰，其余欧洲地区HPV年龄别感染率曲线与世界范围内研究结果相似，均为单峰左倾曲线；美国的情况则与欧洲不同，北美地区HPV流行高峰年龄在25岁以前，以后随着年龄的增高HPV感染率急剧下降，到55岁左右达到稳定水平，其他地区随着年龄的增高，HPV总感染率逐渐降低：中美地区HPV年龄别分布曲线在45岁出现了第二个HPV流行高峰，以后随着年龄的增加HPV感染率下降，南美地区HPV感染率在55岁左右呈现回升趋势，曲线呈“u”字形。亚洲和非洲各个地区之间，HPV年龄别感染率差别较大。南非、西非HPV年龄别感染情况与南美地区相似，曲线也呈现“u”字形；东非地区高峰年龄出现在25～34岁年龄段，并随着年龄的增加HPV感染率急剧下降。东亚HPV年龄别分布曲线为单峰左倾曲线，与除东欧以外的其他欧洲地区及世界范围内研究结果相似。东南亚HPV年龄别分布曲线为双峰，HPV感染率高峰年龄出现在25～34岁和55～64岁两个年龄段。

形成不同国家/地区HR-HPV年龄分布曲线差异的原因尚存在争议。研究发现，世界范围内HPV感染率从15岁开始逐渐增加，首次性接触后短时间内即可出现第一个HPV流行高峰，即首个HPV流行高峰的出现与首次性接触年龄密切相关。而在围绝经期出现的第二个较为平缓的HPV流行高峰推测可能与机体免疫功能下降，中老年性行为方式的改变及HPV的持续感染相关。也有研究表明第二个HPV流行高峰的出现可能是由于不同地区妇女更年期激素模式、体质指数、民族等多因子与性行为相互作用的结果有关，而不仅仅限于年龄因素。

二、国家与地区分布

（一）子宫颈癌的国家与地区分布

总的来说，全球子宫颈癌的世界人口年龄标化发病率为14/10万。世界各国子宫颈癌的地理分布差异很大（图3-4）。IARC数据显示2012年不同地区的子宫颈癌发病率相差至少20倍。世界范围内，子宫颈癌高发区（世界人口年龄标准化发病率超过30/10万）包括非洲东部（42.7/10万）、西南太平洋美拉尼西亚地区（33.3/10万）、非洲南部（31.5/10万）和非洲中部地区（30.6/10万）。子宫颈癌低发区包括亚洲西部（4.4/10万）、澳大利亚/新西兰（5.5/10万）、北美洲（6.6/10万）、北非（6.6/10万）和欧洲大部分地区（<10/10万，不包括东欧一些国家）。子宫颈癌发病率最低的地区分布在欧洲西部、北美洲、澳大利亚和新西兰地区以及地中海东部地区。发展中国家的子宫颈癌年龄标化发病率平均为15.7/10万，发达国家总体较低，为9.9/10万。这种分布是在21世纪初形成的。在20世纪六七十年代之前，由于没有进行子宫颈癌筛查，欧洲大部分地区、北美洲子宫颈癌的发病率与现在发展中国家的发病率相似。

世界范围内，子宫颈癌发病率前20位的国家为：马拉维、莫桑比克、科摩罗、赞比亚、津巴布韦、坦桑尼亚、斯威士兰、布隆迪、玻利维亚、圭亚那、马达加斯加、乌干达、马里、卢旺达、赛内加尔、肯尼亚、几内亚、莱索托、苏里南和斐济。这其中发病率前8位的国家均为非洲国家，另外几个子宫颈癌发病率最高的国家分布在南美洲、南太平洋地区。

在非洲地区，子宫颈癌发病率前10位的国家为：马拉维（75.9/10万）、莫桑比克（65.0/10万）、科摩罗（61.3/10万）、赞比亚（58.0/10万）、津巴布韦（56.4/10万）、坦桑尼亚（54.0/10万）、斯威士兰（53.1/10万）、布隆迪（49.3/10万）、马达加斯加（44.6/10万）和乌干达（44.4/10万）。

在美洲地区，子宫颈癌发病率前10位的国家为：玻利维亚（47.7/10万）、圭亚那（46.9/10万）、苏里南（38.0/10万）、法属圭亚那（36.6/10万）、尼加拉瓜（36.2/10万）、巴拉圭（34.2/10万）、委内瑞拉（32.8/10万）、伯利兹（32.7/10万）、秘鲁（32.7/10万）和多米尼加共和国（30.7/10万）。

在亚洲地区，子宫颈癌发病率前10位的国家有：哈萨克斯坦（29.4/10万）、蒙古（24.3/10万）、柬埔寨（23.8/10万）、吉尔吉斯斯坦（23.7/10万）、印度（22.0/10万）、缅甸（20.6/10万）、孟加拉（19.2/10万）、尼泊尔（19.0/10万）、泰国（17.8/10万）和印度尼西亚（17.3/10万）。

在欧洲地区，子宫颈癌发病率前10位的国家有：罗马尼亚（28.6/10万）、立陶宛（26.1/10万）、保加利亚（24.5/10万）、塞尔维亚（23.8/10万）、黑山共和国（20.2/10万）、爱沙尼亚（19.9/10万）、摩尔多瓦（19.6/10万）、匈牙利（18.0/10万）、拉脱维亚（17.3/10万）和乌克兰（16.6/10万）。

子宫颈癌发病率不仅在不同大洲不同（图3-5），即使同一大洲内或同一国家内也有明显的地区分布差异。在拉丁美洲和加勒比海地区中，发病率最高的国家为多米尼加共和国（30.7/10万）和牙买加（26.3/10万），而发病率最低的国家为法属马提尼克岛（8.7/10万）和波多黎各（11.4/10万）。在亚洲，发病率最高的国家为哈萨克斯坦（29.4/10万）和蒙古（24.3/10万），最低的为巴勒斯坦地区（2.0/10万）和约旦（2.4/10万）。在爱尔兰和英国这两个距离极近的国家，爱尔兰与英格兰、威尔士、北爱尔兰和苏格兰的子宫颈癌发病率也不相同。在2005～2007年的三年中，英格兰、威尔士、北爱尔兰和苏格兰的子宫颈癌发病率均低于爱尔兰，相对危险度分别为0.70、0.88和0.84。英国的子宫颈癌发病率呈下降趋势，而爱尔兰则呈上升趋势。

全球子宫颈癌的世界人口年龄标化死亡率为6.8/10万。世界各国子宫颈癌的死亡率地理分布差异也很大（图3-6）。世界范围内，子宫颈癌高死亡率地区（世界人口年龄标准化死亡率超过10/10万）包括非洲东部（27.6/10万）、西太平洋美拉尼西亚地区（20.7/10万）、非洲南部（17.9/10万）、非洲中部地区（22.2/10万）和非洲西部地区（18.5/10万）。子宫颈癌低死亡率地区包括亚洲西部（1.9/10万）、澳大利亚/新西兰（1.5/10万）、北美洲（2.6/10万）、北非（3.2/10万）和欧洲大部分地区（<5/10万，不包括东欧一些国家）。发展中国家的子宫颈癌年龄标化死亡率平均为8.3/10万，发达国家总体较低，为3.3/10万。

世界范围内，子宫颈癌死亡率前20位的国家为：马拉维、莫桑比克、科摩罗、布隆迪、赞比亚、津巴布韦、坦桑尼亚、马里、斯威士兰、几内亚、刚果、乌干达、马达加斯加、赛内加尔、卢旺达、塞拉利昂、利比里亚、莱索托、圭亚那、肯尼亚。这其中，大部分国家位于非洲，发病率前9位的国家均为非洲国家。另外几个子宫颈癌发病率最高的国家分布在南美洲、南太平洋地区。

在非洲地区，子宫颈癌死亡率前10位的国家为：马拉维（49.8/10万）、莫桑比克（49.2/10万）、科摩罗（40.3/10万）、布隆迪（39.3/10万）、赞比亚（36.2/10万）、津巴布韦（35.3/10万）、坦桑尼亚（32.4/10万）、马里（32.1/10万）、斯威士兰（31.0/10万）、几内亚（27.9/10万）在美洲地区，子宫颈癌死亡率前10位的国家为圭亚那（21.9/10万）、玻利维亚（21.0/10万）、尼加拉瓜（18.3/10万）、巴拉圭（15.7/10万）、苏里南（15.7/10万）、伯利兹（14.9/10万）、海地（14.6/10万）、洪都拉斯（14.1/10万）、厄瓜多尔（14.0/10万）、法属圭亚那（13.1/10万）。

在亚洲地区，子宫颈癌死亡率前10位的国家有：柬埔寨（13.4/10万）、印度（12.4/10万）、缅甸（12.3/10万）、尼泊尔（12.0/10万）、孟加拉（11.5/10万）、吉尔吉斯斯坦（11.2/10万）、哈萨克斯坦（9.8/10万）、泰国（9.7/10万）、蒙古（9.3/10万）、印度尼西亚（8.1/10万）。

在欧洲地区，子宫颈癌死亡率前10位的国家有：罗马尼亚（10.8/10万）、摩尔多瓦（7.9/10万）、塞尔维亚（7.7/10万）、立陶宛（7.5/10万）、保加利亚（7.0/10万）乌克兰（6.4/10万）、拉脱维亚（6.3/10万）、俄罗斯联邦（6.1/10万）、爱沙尼亚（5.9/10万）、黑山共和国（5.8/10万）。

总体而言，子宫颈癌发病率较高的地区，死亡率也相对较高。因此与发病率相同，子宫颈癌死亡率在同一大洲内或同一国家内也有明显的地区分布差异。在拉丁美洲和加勒比海地区中，死亡率最高的国家为海地（14.6/10万）和多米尼加共和国（12.3/10万），而死亡率最低的国家为波多黎各（2.8/10万）法属马提尼克岛（3.9/10万）。在亚洲，死亡率最高的国家为柬埔寨（13.4/10万）和印度（12.4/10万），最低的为巴勒斯坦地区（0.9/10万）和约旦（1.0/10万）。

（二）HPV在不同国家和地区间的分布

目前已经明确高危型HPV感染是子宫颈癌的主要病因，首次提出两者病因关系的德国科学家豪森（Harald zur Hausen）教授因此获得了2008年诺贝尔生理学/医学奖。目前随着科学技术的发展，越来越多HPV型别被发现，目前已有100多种HPV被确定。每种HPV类型均靶向作用在表皮或者黏膜上皮，已经发现至少40种HPV类型能够感染生殖道黏膜。按照种系划分，感染生殖道的HPV属于α种属，而那些与皮肤表皮或真皮疣样病变有关的HPV属于β种属。种属下面的分支就是类型，在种系上接近的类型通常有类似的生物学特性。在感染生殖道黏膜的HPV型别中，有15种能够导致子宫颈癌和高度癌前上皮内病变，这些类型称为致癌型或高危型HPV，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82，它们也是导致外阴、阴道、阴茎、肛门、口腔以及口咽癌症的主要病因；可能具有致癌危险性的型别，包括HPV 26、53、66、67、69和IS39；引发良性生殖器疣的低危型或未证实有致癌危险性的型别，包括HPV 6、11、40、42、43、44、54、61、62、70、71、72、81和CP6108。

据Globocan2012数据显示，不同国家/地区子宫颈癌疾病负担不同。全球子宫颈癌负担主要集中在发展中国家/地区，其中以撒哈拉以南非洲、拉丁美洲和加勒比地区、美拉尼西亚（西南太平洋群岛）、东欧、东/南/中亚地区的疾病负担最为严重。不同国家/地区的子宫颈癌疾病负担差异主要表现在：人群中的HRHPV感染率以及特定型别HR-HPV在HR-HPV阳性妇女中所占的比例不同。

在1995～2009年间世界范围内有关细胞学正常妇女中HPV感染率的194项调查研究的基础上，Laia Bruni等应用meta分析探讨了HPV型别在5大洲（欧洲、非洲、拉丁美洲和加勒比地区、南美、亚洲）59个国家1 016 719名无宫颈病变（细胞学诊断）妇女中的分布情况。结果显示，全球各个地区的HPV感染率差别很大，其中撒哈拉以南非洲地区HPV感染率最高（25.6%），其次为拉丁美洲和加勒比地区、东欧、东南亚地区，HPV感染率分别为24.0%、16.1%、14.2%、14.0%。人群中HPV的主要感染型别为HPV16、18、52、31、58、39、56、51。无论国家/地区，HPV16都是HPV感染率最高的型别，而且在所有HPV阳性妇女中所占的比例也相对较高（≥22%）。然而，HPV16在HPV阳性妇女中所占的比例却与HPV在人群中的感染率呈负相关，即HPV感染率越高的地区，HPV16在HPV阳性妇女中所占的比例反而越低，反之则越高。撒哈拉以南非洲HPV16在HPV阳性妇女中所占的比例最低（南非、东非以及西非分别为13.7%、11.3%、11.1%），而南美、西欧、南欧以及南亚HPV16在HPV阳性妇女中所占的比例最高（分别为24.3%、24.4%、28.9%和32.3%）。除HPV16以外，HPV31在欧洲以及拉丁美洲较为常见，而在南美或亚洲其感染率被HPV52所超越而少有感染；HPV18感染率在很多国家/地区也居于前位。一项关于亚洲地区妇女HPV感染情况的meta分析结果显示，在无宫颈病变（细胞学诊断）的妇女中，HPV感染率约为14.4%～22.3%，主要型别分别为HPV16、58、52及18。HPV型别在正常人群中的分布，除了16型居首位以外，其余型别不同的地区略有差异。在全球范围内，居前十位按照秩序排列分别为16、18、58、52、51、31、56、33、45、53。按照地区分类前五位分别为：非洲16、18、58、52、51；中/南美洲16、18、61、71、58；北美洲16、53、52、18、39；亚洲16、52、58、18、56；欧洲16、18、31、33、58。但是这里报道的亚洲人群包括的中国女性较少。

（三）宫颈病变中的HPV分布特征

HR-HPV可以引起子宫颈癌及癌前病变，然而，不同型别HR-HPV在子宫颈癌发生发展的过程中危险性也不同。

子宫颈癌组织标本中HPV 16是最常见的致癌型HPV，存在于全球大约54%的子宫颈癌样本中。HPV 18是第二位常见的类型，与大约16%的子宫颈癌相关。其他常见致癌型有HPV 45、HPV 31和HPV 33等。全球范围内，不论鳞癌还是腺癌，HPV 16、18、33、45和31型是子宫颈癌中最常见的型别。从种系来讲，HPV 16与HPV 31，HPV 18与HPV 45是密切相关的。同样，不同的地区，除了HPV 16型以外，子宫颈癌中HPV其他型别的比例会有些差异。按照地区分类前五位分别为：非洲16、18、33、45、35型；拉丁美洲/加勒比海16、18、31、45、33型；北美洲16、18、31、33、45型；亚洲16、18、58、33、52型；欧洲16、18、33、31、45型；大洋洲：16、18、45、31、33型。一项对亚洲女性宫颈病变中HPV类型分布研究的荟萃分析表明，HPV 16和HPV 18对浸润性子宫颈癌的影响为69.7%。香港的一项研究回顾了1997～2007年子宫颈癌组织中的HPV的型别分布情况，鳞癌中常见的前五位是16、18、52、58、33型，而腺癌中18型所占比例高于16型。为了能够全面反映我国宫颈病变中HPV型别的分布情况，2007年一项横跨我国7个不同大区的19家医院开展的多中心研究，采用世界上先进的分型技术——线形探针反向杂交（INNO-LIPA）检测宫颈病变组织学标本中的HPV基因型别，结果显示，HPV 16/18的DNA存在于84%的子宫颈癌样本中，在子宫颈癌患者中最常发现的HPV DNA类型是HPV 16，占76.7%，然后是HPV 18（7.8%）、HPV 31（3.2%）、HPV 52（2.2%）、HPV 58（2.2%）和HPV 59（2.1%）。

以世界上7个代表性地理区域（非洲、东亚、西/中亚、欧洲、北美、南/中美和大洋洲）中关于特定的宫颈病变HR-HPV型别分布的研究为基础（n=115 789），经meta分析后结果显示：HR-HPV感染率随着宫颈病变严重程度的增加而增加（正常细胞学、ASCUS、LSIL、CIN1、CIN2/HSIL、CIN3/ICC中分别为12%、52%、76%、73%、86%/85%、93%/89%）。HR-HPV最常见的型别有HPV16、52、31、33、18、51、58、39、56。

HPV16在宫颈病变从正常/ASCUS/LSIL/CIN1到CIN2/HSIL再到CIN3/ICC发展的过程中，感染率显著增高（2.5%～54.4%）。HPV18在浸润性子宫颈癌中的感染比例仅次于HPV16。其他HR-HPV虽是CIN2及 CIN3中HPV感染的重要组成部分，但在浸润性子宫颈癌中所占比例却较低，而从总体上看，在以预防浸润性子宫颈癌为目的HPV DNA检测中，检测ASCUS和LSIL中HPV感染型别更具有代表性，尤其是HPV16、18、45更需要关注。在非洲和南/中美地区，HPV45在浸润性子宫颈癌中的感染比例较高，HPV58则在东亚地区相对较高。

针对世界上9个国家11项病例对照研究中关于ICC相关HPV流行病学研究结果显示：1739名ICC中HPV感染率为96.6%；在ICC HPV阳性患者中，特异型别HR-HPV感染所占比例从大到小依次为HPV16、18、45、31、52、33、58和35，其中HPV16/18所占比例约为70%。在欧洲、南美、中南美、非洲、亚洲及大洋洲38个国家中，HPV16/18占8977名ICC HPV阳性患者的71%。在中国，HPV16/18感染在ICC HPV阳性患者和HSIL HPV阳性中的比例分别为69.7%和44.6%。与此相比较，有研究就医院1233个样本进行检测，发现HPV16/18占SCC HPV阳性患者和CIN2/3HPV阳性患者中的比例分别为84.5%和70.0%；与SCC HPV阳性患者相比，CIN2/3 HPV阳性患者中HPV16、18所占比例下降，HPV31、52、58所占比例升高。尽管HPV16/18是世界范围子宫颈癌中最常见的感染型别，但在我国的研究均表明：HPV52、58、31和33在高度宫颈病变中也很常见。

特异型别HR-HPV感染致宫颈病变发病风险存在差别。最近，学者对就瑞典5个地区，基线未见细胞学异常而HPV阳性（研究组）/阴性（对照组）妇女长达14年的随访研究发现（N=12 527），不同型别HRHPV感染者随着时间推移进展为不同程度宫颈病变的风险差别很大。3年累计发病风险数据显示：①与对照组相比，HR-HPV阳性患者3年内 ASCUS/LSIL发病率比值（incidence rate ratio，IRR）为18.6，且随着随访时间的延长，IRR逐渐下降，在随访>9年时趋于0。其中HPV16对人群中ASCUS，LSIL，和CIN1的发病风险贡献最大，其次为HPV31。②在CIN2+相关 HPV型别中HPV16贡献最大（PAR为36%），其次为HPV31、52、48和58（PAR为7%-11%）；CIN2+中有73.9%归因于HPV16/18/31/33/45/52/58感染，86.9%归因于HR-HPV感染；随访3年后，随着随访时间的延长，HR-HPV感染者发生CIN2+的风险逐渐下降。③关于CIN3+ 的14年累计发病风险数据将HPV型别分成三组：高风险组（HPV16/18/31/33），中风险组（HPV35/45/52/58）和低风险组（HPV39/51/56/59/66/68），三组HPV感染阳性妇女进展为CIN3+的风险分别为28%、14%～18%、<10%。该项研究表明，随着时间的推移，不同型别HR-HPV感染致高度宫颈病变（CIN2+/CIN3+）与低度宫颈病变（ASCUS/LSIL）的风险不同。HPV16/31对低度宫颈病变（ASCUS/LSIL）与CIN2+的发病风险贡献最大，尤其是HR-HPV相关型别的新进感染。HPV16/18/31/33对高度宫颈病变CIN3+的发病风险贡献最大，且在随访阶段HR-HPV致CIN3+风险始终处于较高状态。

三、经济、文化和宗教对人群疾病负担的影响

概括来讲，除了HPV是子宫颈癌的主要病因外，引发子宫颈癌的协同危险因素主要有以下三类：一是生物学因素，包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染；二是行为危险因素，诸如性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等；三是遗传易感性。这三类协同因素中，行为危险因素对人群子宫颈癌疾病负担的影响极为严重，与经济、文化和宗教关系密切，相应的行为危险因素的干预可以有效降低子宫颈癌疾病负担。

（一）社会经济状况与子宫颈癌

社会经济状况低下的妇女（例如，按照收入、教育水平或住房类型分类）患子宫颈癌的风险高，HPV感染在教育水平低和收入低的妇女中更流行。有学者对美国SEER系统中1975～2000年的数据进行分析后发现，无论是在非西班牙裔白人、黑人、印第安人、亚太人、西班牙裔女性中，子宫颈癌的发病率和死亡率均随着贫穷程度加剧、教育水平降低而升高。社会经济地位较低的美国女性的子宫颈癌发病分期也相对社会经济地位较高女性晚，肿瘤生存率相对较低。在诊断为有远处转移的子宫颈癌女性中，社会经济地位较低的美国女性5年生存率要低30%。我国山西省阳曲县的调查资料显示，子宫颈癌主要发生在社会阶层较低的妇女中，其中农民子宫颈癌的患病率最高，干部最低，工人子宫颈癌的患病率在前两者之间，存在明显的职业关系。

（二）行为因素与子宫颈癌

1.性行为

对于性行为活跃的妇女，宫颈感染至少一种HPV的终生累积概率高达80%。据调查，有20%～25%的青春期少女或大学阶段的女性HPV DNA检测阳性。前瞻性队列研究显示在性行为开始后很快就会发生高危型HPV的感染，大约有一半的年轻女性在开始性行为后的3年内就会感染上HPV。大量的流行病学研究证实性生活过早、多个性伴侣、性混乱、流产等因素使罹患子宫颈癌的危险性增高。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使宫颈上皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，就有可能产生潜在的细胞变异，潜伏数年后可能产生癌变。研究显示，17～20岁有初始性行为者，其患浸润性子宫颈癌的危险性是≥21岁者的1.80倍（95% CI：1.50～2.39），而不足16岁即有初次性行为者患浸润性子宫颈癌的危险性是≥21岁者的2.31倍（95% CI：1.85～2.87）。我国子宫颈癌高发区的调查研究发现初次性行为年龄过早、多个性伴侣及性混乱、流产等因素均能增加HPV感染的机会，导致子宫颈癌的发病风险增加。因此在中国农村高发区提倡晚婚晚育、注意性卫生均有利于子宫颈癌的预防。

2.口服避孕药

一项IARC的多中心病例对照研究的meta分析表明：在高危型HPV感染的妇女中，曾经服用口服避孕药（oral contraceptive，OC）者比从未服用者患子宫颈癌的风险增高1.4倍（95%CI：0.99～2.04），用OC>5年者其比值比（OR值）为3.42（95%CI：2.13～5.48），并且随着服用年数的增加有剂量反应关系（P<0.0001）。口服避孕药人为地增加妇女体内的雌激素水平，可促进HPV DNA整合入宿主的基因组中，从而促使宫颈病变恶性转化；并且口服避孕药者在性行为中性器官的接触可能增加HPV感染的机会。我国农村子宫颈癌高发区妇女的主要避孕措施为输卵管结扎术和避孕环，仅有很少一部分（<5%）妇女曾经口服过避孕药，因此并没有发现口服避孕药是我国农村妇女子宫颈癌的主要危险因素。

3.多孕多产

多孕多产能增加子宫颈癌的患病风险。一项IARC的研究表明，在HPV感染阳性妇女中，生育1～2个、3～4个、5～6个和7个以上孩子者比从未生产过的妇女患子宫颈癌的风险分别增高1.8、2.6、2.9和3.9倍，并且随着生产数目的增加，其患病风险也增加，存在明显的剂量反应关系（P<0.0001）。原因可能是多孕多产影响妇女体内激素水平的变化，降低机体对HPV感染的免疫应答，导致HPV持续感染或宫颈病变的进展。

4.吸烟

研究表明吸烟能引起肺癌、肝癌、口腔癌、胃癌、鼻咽癌、膀胱癌等多种肿瘤。在吸烟者的宫颈黏液中可检测到尼古丁和烟草中的其他致癌成份。在HPV感染的妇女中，吸烟与子宫颈癌的RR值为1.95（95%CI：1.43～2.65）。并且很多研究报道随着吸烟的数量、持续时间的增加，吸烟引起子宫颈癌的风险增加。2006年一项36 558例pooled分析显示，吸烟可增加宫颈腺癌发生的危险性，该风险随暴露于烟草的累积剂量增加而升高，并且与开始吸烟的年龄有关。我国吸烟的女性比例较少（约3%），故吸烟在子宫颈癌病因学中的作用不能确定，但是被动吸烟状况很常见。

5.营养不良和卫生状况

女性的营养状况差，缺乏必需的营养素，如叶酸、维生素B12、维生素B6、蛋氨酸等，可致HPV持续感染和子宫颈癌的发生。这可能是由于叶酸的缺乏，干扰了DNA合成、修复以及甲基化，或改变细胞对致癌基因或化学致癌物的易感性，最终导致肿瘤形成，而正常水平的叶酸盐则可减少这些因素的风险，起到预防CIN的作用。Keefe KA等进行的一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验表明：β胡萝卜素可对低度CIN的退变产生积极影响，但是对HPV感染的高度CIN患者来说没有保护作用。我国子宫颈癌高发区多在中西部的边远地区，居民吃新鲜水果蔬菜的时间短，数量少，多种维生素微量元素缺乏，这很可能是子宫颈癌高发的原因之一。除了早婚、多产等因素，不良卫生状况如共用盥洗器具、不良的性卫生习惯，均会增加HPV感染的风险，最终导致子宫颈癌的发病危险上升。一项中国农村的研究表明在公共浴池洗澡的妇女感染HPV的风险是在家里洗浴者的1.23（95%CI：1.11～1.35）倍；同时发现在家里生产的次数越多，妇女患子宫颈癌的风险性越大［OR=4.0（95%CI：1.46～11.0）］，可能与家里生产时卫生状况较差及妇女的社会经济状况有关。

（三）种族文化和宗教

IARC对五大洲癌症发病率的调查资料显示，居住于同一国家内的不同民族，子宫颈癌发病率存在差异，可能主要受社会经济地位、民族、宗教习惯的影响。子宫颈癌发病率较高的有黑人、墨西哥人、刚果人等，其中黑人为白人的1.5～2.8倍；而犹太人和一些伊斯兰教人的发病率较低。有调查表明美国土著人、黑人、拉丁美洲人发病率较高，居住在加拿大的这些人群的子宫颈癌发病例数占到所有妇女癌症发病总数的15%。研究者对美国9个SEER登记数据点从1975～2009年的肿瘤登记数据中分析，在年龄<50岁美国人中，黑人、白人的子宫颈癌发病相对危险度在1975～1979年为1.9（95% CI，1.7～2.1）；在2005～2009年，该相对危险度降低到0.9（95% CI，0.8～1.0），30年间下降了近50%。在50～64岁年龄组和65岁以上组中，黑人、白人的子宫颈癌发病相对危险度在1975～1979年为2.4（95% CI，2.1～2.7）和3.3（95% CI，2.9～3.8）；在2005～2009年，该相对危险度为1.7（95% CI，1.5～2.0）和2.2（95% CI，1.9～2.7），仅有小幅下降。但总体而言，美国的黑人子宫颈癌发病率仍要高于白人。宗教习惯和信仰也对子宫颈癌疾病负担有影响。有学者对美国穆斯林女性中进行研究发现，穆斯林女性接受巴氏涂片筛查的比例要低于一般水平，其原因可能是与宗教信仰有关。

（张倩　赵方辉）