第二节 HPV家族与子宫颈癌
人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种嗜黏膜和皮肤上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，有高度特异性。目前，已被鉴定出的HPV血清型有100余种。在临床上，根据HPV亚型致病力大小或致癌危险性大小不同可将HPV分为低危型和高危型两大类。HPV是双链闭环的小DNA病毒，包含约8000个碱基对。其中包括8个早期开放读码框架（E1～E8）、2个晚期读码框架和1个非编码长控区。在早期开放读码框架中，E6和E7基因对细胞生长刺激最为重要，历E6、E7编码的E6、E7蛋白可引起子宫颈上皮细胞永生化。而晚期读码框口和卫基因分别编码HPV的主要和次要衣壳蛋白，组装成HPV的衣壳。
HPV感染上皮黏膜是一个长期过程，可潜伏在细胞内若干年，一旦机体免疫力降低，潜伏的病毒可恢复活动。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。子宫颈和外阴有一系列的癌前病变，即上皮不典型增生，多数对人类影响不大，但有部分则可能在数年间发展成为浸润癌。例如，发生子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）时常无任何症状，但细胞或组织学已发生了异常增殖的改变，其发展成原位癌的危险性是正常人的20倍，发展为浸润性子宫颈癌（invasive cervical cancer，ICC）的危险性是正常人的7倍。因此，必须重视与正确处理CIN。CIN依非典型增生的程度分为CINⅠ、CINⅡ和CIN Ⅲ，其发展为癌的危险性分别是15%、30%和45%。随着HPV型别的不断被发现，人们逐渐认识到某些特定HPV型别与某种疾病或人体某个特定部位的病变以及病变性质有关，而且不同疾病可以由某一种HPV型别或多种HPV型别引起，某一种HPV型别也可引起不同疾病。在HPV导致的良恶性病变中，最常见的是皮肤和肛门生殖器部位病变。全世界5.5%的现患癌症与HPV有关。
HPV感染可以表现为长期的隐性感染。大多数妇女在感染HPV 9～15个月后通过自身免疫能将病毒清除掉。一些妇女可反复感染HPV，可同时感染几种型别：CINⅠ30%，CINⅡ55%，CIN Ⅲ 65%，子宫颈癌99.8%。HPV是一种无包膜的小DNA病毒，具有强烈嗜上皮性、高度组织和宿主特异性，可致人类皮肤和黏膜异常增生。目前，已知的HPV有100多种，其中30余种可从受感染的生殖道组织中分离出来。HPV在人和动物中分布广泛，有高度的特异性，种间不存在交叉感染。根据病毒致癌性的大小分为两大类：①低危型HPV（非癌相关型，LRHPV）：包括HPV6、11、42、43和一些新型HPV感染，可导致CINⅠ 和部分CIN Ⅱ，HPV DNA常为二倍体或多倍体，这种病变多能自行消退，几乎未见到感染LRHPV者发展为CIN Ⅲ或子宫颈癌。②高危性HPV（癌相关型，HRHPV）：包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、56、58、59，还有报道HPV66、70、72、53、67、83、AE5，可能也是癌相关型。HRHPV与CINⅢ和浸润性子宫颈癌有关，LRHPV与CINⅠ和部分CINⅡ有关，HPV-DNA常为非整倍体，多不能自行消退，极少逆转。有学者报道，HPV70仅在一些浸润性子宫颈癌中检测到。HPV病毒消退时间为8～14个月，重复HCⅡ的检测要间隔8个月。
不同亚型HPV感染的致病性不同，而且HPV感染的型别分布存在地域性差异。Smith等对全世界14 595例侵袭性子宫颈癌（invasive cervical cancer，ICC）及7095例高度宫颈上皮内瘤样病变（high grade intraepithelial lesion，HSIL）中HPV感染的型别分布进行了荟萃分析，结果表明在全球范围的ICC中HPV16均为最常见的型别，其次为HPV 18型。其余的常见型别为HPV 31、33、35、45、52、58，但各型别的分布在不同地域存在差异。HSIL中常见的HPV感染型别为HPV 16、31、33、35、45、52、58型。Bao YP等分别对亚洲及中国女性中不同宫颈病变HPV感染型别进行了荟萃分析，结果表明亚洲女性子宫颈癌中常见亚型为HPV16、 18、 58、 33、 52、 45、 31及35型，HSIL中为HPV 16、58、52、18、33、51、31。中国女性子宫颈癌中常见亚型为HPV 16、18、58、33、52、31、45、59、6和35型，HSIL中为HPV 16、58、52、18、33、31、51、68、39和66型。可见，HPV 58、52型是亚洲及中国女性HPV感染的优势型别，而且HPV58型在子宫颈癌中是第三位优势型别。有关不同亚型HPV感染致病性的报道，国内外研究一致认为HPV 16的致病性最强，与ICC及HSIL发生的关系最密切。但HPV 16以外型别致病性的报道不一致。2005年2月国际癌症研究协会（IARC）明确提出用HPV检测进行子宫颈癌筛查时必须考虑不同亚型HPV致病力的差异。
在所有HPV型别中，有40多种可以感染人肛门生殖器黏膜，引起尖锐湿疣和子宫颈癌等多种生殖道疾病。生殖道感染最常见的型别为HPV16、18、6和11型，其次是HPV31、33和35。HPV6和11型经常感染外阴、肛门、阴道等部位，属于低危型别，常见于湿疣或子宫颈上皮内低度病变妇女中；而16和18型则属于高危型别，是导致ICC的主要HPV型别。
分子生物学、分子病毒学和流行病学研究发现，持续性感染1种或1种以上HPV型别是CIN和子宫颈癌的重要病因，地域不同其病毒亚型也不尽相同。在世界范围内子宫颈癌中最流行的类型为HPV16，占检测病例的50%～60%；其次为HPV18，占10%～20%；HPV58主要在亚洲流行。此外，HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59或66也能导致子宫颈癌。
Chfford等研究显示，子宫颈鳞状细胞癌中HPV16感染率最高，其感染率范围从亚洲的45.9%至北美和澳大利亚的62.6%；HPV18的感染率为10%～14%；大部分地区继HPV16和18后常见的感染类型是HPV45（2%～8%）、HPV31（2%～7%）和HPV33（3%～5%）。腺癌中HPV18感染率最高，为37.7%（37%～4l%），HPV16所占比例为26%～36%，其次是HPV45（5%～7%）。Clifford等进行meta分析的结果显示，鳞状上皮内高度瘤变（hish grades quamous intraepithelial lesion，HSIL）中感染率最高的型别是HPV16（45.0%），其次是HPV31（8.8%）、HPV33（7.2%）、HPV18（7.1%）、HPV58（6.9%）和HPV52（5.2%）。在鳞状细胞癌中，有14种高危HPV型别的感染率高于HSIL，（OR=1.04，95%CI=1.03～1.06）。一项亚洲研究显示，在ICC、HSIL、鳞状上皮内低度瘤变（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和正常细胞/组织学标本中，总HPV感染率是85.9%、81.0%、72.9%和14.4%。型特异性HPV感染分析结果显示，亚洲ICC病例中前10位HPV型别分别是HPV 16、18、58、33、52、45、3l、35、59和5l。针对中国妇女的研究发现，在ICC、HSIL、LSIL和正常对照组中，总HPV感染率分别是83.9%、77.4%，、76.2%和12.6%；HPV16是各种子宫颈病变的主要感染型别。ICC、HSIL、LSIL和正常对照中HPV16/18阳性率分别是69.7%、45.5%、32.2%和4.6%。
美国的一项前瞻性队列研究显示，血清中HPV16阳性率与子宫颈癌相关（OR 2.0，95%CI=1.0～3.4）。收集血清标本后，10年内发生子宫颈癌的患者（OR 2.3，95%CI=1.0～5.3）比10年内发生子宫颈癌的患者（OR 1.6；95%C1=0.75～3.6）与HPV16的相关性更明显。瑞典进行的一项病例对照研究中，病例组为216例未经治疗的鳞状细胞癌（n=171）或腺癌（n=45）患者，对照组为243例经年龄匹配的健康志愿者。血清抗体检测结果为HPV16（OR 2.7，95%CI=1.8～4.2）、18（OR l.6；95%CI=1.1～2.5）和33（OR 1.5，95%CI=1.0～2.2）与子宫颈癌高度相关。
总之，在子宫颈疾病中，由LSIL、HSIL至子宫颈癌的恶性进展过程中，HPV的检出率随之增加。前瞻性队列研究和病例对照研究均证明HPV是子宫颈癌的病因。不同地区HPV感染型别分布有一定差异，但总的来说，以HPV16和18型为主。病理类型不同，感染的HPV型别也不尽相同，鳞状细胞癌以HPV16感染为主，而腺癌以HPV18感染为主。