实验性流行病学研究（experimental epidemiology study）是通过比较给予干预措施的实验组人群与对照组人群的结局发生率，从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。关于实验性研究的分类，目前尚无权威性结论，通常根据研究对象和研究目的不同分为临床试验和干预试验，干预试验又进一步分为现场试验和社区试验。

临床试验（clinical trial）是一种前瞻性试验研究，广义的临床试验指在人为条件控制下，以特定人群（患者或健康志愿者）为受试对象，以发现和证实干预措施（如药品、特殊检查、特殊治疗手段等）对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄等）和安全性（如不良反应等）。临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段，为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础，为诊断或治疗结果的正确性提供最大限度的可信性，为观察结果的差异提出有参考意义的结论。狭义的临床试验指药物试验，对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物实验，最终依然需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性，试验过程中严格遵循药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP），使研究结果科学可靠，最大限度保护受试者和未来服药者的权益。例如，有篇文章的研究目的是判断免疫营养是否可以减少头颈部恶性肿瘤全身和手术部位的感染性并发症和住院时间，312例患者随机化进入免疫营养组和对照组，双盲法收集患者信息，最终遵循意向性治疗原则分析205例患者数据显示接受免疫营养治疗组与对照组相比在术后感染、手术部位感染及住院时间上无显著性差异，但对摄入达75%以上试验要求量的64例患者进行分析，免疫营养组上述指标均得到明显改善 ^［1］，这是一项Ⅲ期随机双盲的临床试验。

因为临床试验涉及的对象是患者或健康志愿者，不可避免地涉及社会、心理、伦理和可行性等复杂问题，所以在设计时既要考虑到以人为对象的特殊性与复杂性，又要保证试验研究的科学性和高效性。临床试验设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，强调随机化原则、设立对照原则及盲法原则，主要目的是减少偏倚，使研究结果和结论更真实可靠，能够经得起临床实践的检验。

随机化是临床科研一项极为重要的原则。在科研设计中，随机化方法包括随机抽样和随机分组。随机抽样指借助随机抽样方法，将研究对象从研究的目标人群中选出，使目标人群中的每一个体都有同样的机会成为研究对象。随机分组是将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使入组的研究对象都有同等机会进入试验组或对照组接受相应的试验处理。随机化可以平衡试验组和对照组若干已知的或未知的混杂因素，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，增强组间的可比性，减少偏倚的干扰。随机化方法包括简单随机化、区组随机化、分层随机化、多级随机化等。

因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等因素导致，通过设立对照比较试验组与对照组疗效和不良反应的差别，可以抵消非药物因素的影响，把疗效和不良反应的差别归因于药物本身。

对照试验主要可分2种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。平行对照试验同时设立试验组与对照组，研究全程试验组只服用试验药物，对照组只服用对照药物。交叉试验则每个入组人员先后试验2种或2种以上不同药物，以2种药物为例，第一组先服用甲药间隔一定时间后服用乙药，第二组则先服用乙药间隔一定时间后服用甲药。

在临床试验中，研究者或受试者不知道试验对象接受的是试验措施还是对照措施，从而有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见，这种方法称为盲法（blind），除此之外盲法还用于对研究资料的分析与报告。

临床试验按照盲法应用的不同可分为单盲法试验、双盲法试验和双盲双模拟法试验。单盲法试验是指医护人员不设盲，受试者设盲，即试验药与对照药外观虽有区别但受试者不知哪种为试验药哪种为对照药。这种盲法的优点是医护人员可以更好地观察了解受试者，在必须时可以及时恰当处理受试者可能发生的意外问题，使受试者的安全得到保障，缺点是避免不了医护人员方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。双盲法试验是指在试验过程中，医护人员与受试者本人都不知道所属的组别，分析者在分析资料时，通常也不知道正在分析的资料属于哪一组。双盲的前提是能够获得外观与气味等均无区别的甲与乙两种药，医护人员与受试者均不知甲与乙哪个是试验药或对照药。双盲双模拟法用于甲与乙两种药的外观或气味不相同又无法改变时，可制备二种外观或气味分别与甲或乙相同的模拟剂，两组均分别服用一种药物和另一种药物的模拟剂两种药。假设甲药是胶囊，乙药是片剂，如果不做模拟剂的话一看就清楚是哪种药，可是如果两组分别服用甲胶囊﹢乙模拟片剂、乙片剂﹢甲模拟胶囊，受试者和医务人员均无法区别所属组别，成功地避免了测量性偏倚和主观偏见。

Ⅰ期临床试验也称临床药理和毒性作用试验期，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性，进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20～30例。

Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标和安全性指标。选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制订药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的终止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论。

Ⅲ期临床试验为治疗作用确证阶段。为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1∶3，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。

Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段。是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多种形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。本期试验应注意考察不良反应、禁忌证、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。

干预试验是在现场或社区环境下进行，以尚未患所研究疾病的自然人群为研究对象，研究样本大，观察时间长。干预试验可以用于评价疫苗或药物预防疾病的效果、病因和危险因素、卫生服务措施的质量、公共卫生策略等。根据干预试验接受干预的基本单位不同，分为现场试验和社区试验两种类型。

现场试验（field trial）接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，不是人群或亚人群，是未患所研究疾病的个体，不是患者。现场试验关心的不是疾病的后果，而是是否能预防疾病的发生，主要通过干预来评价危险因素暴露的消除或保护因素的添加对疾病预防或健康促进的影响。其需要研究者深入到“现场”（工作场所、家庭、部队、学校等）进行调查或建立研究中心，通常需要较多的受试对象，投入试验的单位和人员也可能较多，耗资较大，所以仅限于对危害严重、发病广泛的疾病的预防性试验和病因试验，并且为了提高试验的效率，通常在高危人群中进行研究。

现场试验随着干预措施经验的积累，其试验目的也会发生改变。有时，特别是在一个干预措施的早期，其研究目的是确证病因，但是很少考虑在群体水平上控制疾病是否可行，一旦研究中证实干预能有效地预防和控制疾病，就会扩大试验，目的是扩大干预措施的受益人群。中国医学科学院肿瘤研究所与美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）合作在我国食管癌高发区河南省林县于1982～1991年间对29 584例成年人开展营养干预试验，此项课题的研究，对验证人类癌症病因，以开拓有效预防途径、降低我国常见恶性肿瘤的发病率和死亡率均有非常重要的意义。尤其是在总结干预试验效果时，首次在国际癌症预防研究领域里，报道了在我国食管癌高发区人群补充核黄素和烟酸能使普通人群食管癌发病率降低15% ^［2］，这是现场试验的典型成功案例之一。

社区试验（community trial）是现场试验的扩展，针对的是一定地域或行政区域或某特定人群的，其接受处理或干预措施的基本单位是整个社区或某个人群的各个亚群，是以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行试验，如饮水加氟预防龋齿是针对一定地域的水源而不是个人。有时社区试验用比社区小的亚群进行干预更为方便，如饮食干预以家庭为单位最为方便，环境干预则可能以整个工厂、居民区或整幢办公楼为单位更为合适。社区试验适用于一些危险因素在人群中普遍存在，并且在人群中减少危险因素，可以降低人群的发病率或死亡率的情况，例如集体改用深井水预防肝癌；还适用于在某种疾病高发区对于未患病的人群给予保护性措施减低发病率或死亡率的情况，如食盐加硒可以预防恶性肿瘤发生。

干预试验研究对象的选择既包括实验组的选择也包括对照组的选择，选择的主要原则包括：第一，对干预措施有效的人群；第二，预期发病率较高的人群；第三，干预对其无害的人群；第四，能将试验坚持到底的人群；第五，依从性好的人群。例如，在考察疫苗对某病预防效果的过程中，应选择该病的易感人群为研究对象，防止患者或非易感者选入，保证干预措施有效；同时，选择在该病高发区人群中进行，确保研究对象最为获益；另外，要选择能够服从实验设计安排、密切配合坚持到底的人群，这样才能获得疫苗保护率、效果指数、抗体阳转率、抗体几何平均滴度等重要疫苗效果评价指标。

干预试验研究现场的选择应遵循：第一，研究现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量；第二，研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率；第三，评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区；第四，研究地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等；第五，研究地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。干预试验开始前应对所选的研究现场开展细致调查，了解研究疾病的总体发病情况以及按年龄、性别、地区、季节分布的差异，掌握影响发病率的各种因素等。

流行病学实验是以人类（患者或正常人）为研究对象，将研究的干预措施给予研究人群后，观察各干预组的结局发生情况，同时还可能需要研究对象提供个人信息、血液、细胞、基因等作为实验的研究材料，直接关系到个人的生命健康和切身利益。因此，我们必须重视流行病学实验研究中的伦理学问题。在流行病学实验研究过程中，涉及诸多的伦理学问题，包括可能会出现部分研究人员诚信意识的缺乏，例如隐瞒开展实验的目的、歪曲实验干预措施的效果、伪造篡改实验数据等；还可能出现忽视和违背伦理原则的问题，例如违背尊重原则、违背公正原则、违背不伤害原则等；除此之外，由于受商业利益的诱惑或者出于其他利害关系的考虑，伦理审查委员会对实验的伦理审查流于形式，也容易造成一些问题的产生。所以，为确保人类受试者的权利和福利，实验研究在设计实施过程中，必须遵循如下伦理原则：

医学是一门科学，不允许伪造、篡改实验数据，这样才能保证科学研究的真实性。世界上最负盛名的贝尔实验室科学家伪造实验数据的“舍恩事件”给大家敲响了警钟。研究者在研究和数据收集过程中必须秉持实事求是、尊重科学的态度，不得有半点虚假。

对于最新应用的药品、特殊检查、特殊治疗手段，在开始人群实验前，应先做动物实验，初步验证此种实验方法合理、效果良好、无危害性，人群研究必须有充分的科学依据，切忌凭空推测。以药品为例，进行临床试验前，申办者必须提供该试验用药的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供该试验药品已完成和其他地区正在进行的临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验用药品可用于临床研究，为其安全性和临床应用的可能性提供充分依据。

除此之外，准备在人体进行试验前，要有严格的设计和充分的准备。首先，必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。其次，开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训。另外，临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监察、稽查和标准操作规程，以及试验中的职责分工等达成书面协议。

临床试验严格限制在不损害研究对象利益的条件下进行，以科学为前提，以不对患者带来伤害为原则。有的研究人员责任心不强、受商业目的等因素的影响，忽视或故意隐瞒干预措施的安全性、有效性及毒副作用的评价，从而导致干预措施给受试者的身体、精神以及人格带来了巨大的伤害甚至导致受试者死亡，违背了无害原则。

临床试验开展前研究人员需将有关试验的目的、方法、预期好处、潜在危险等如实告知患者或家属，并征得患者同意，签订参加试验的知情同意书。需要强调的是，患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。

对于干预试验需获得社区的知情同意，应当以信任度较高的文件或公告等形式向社会公众宣传，征得社区的同意或认可自愿参加，尊重人权是最基本的原则。

要求对待受试者应该平等，不因其性别、年龄、肤色、种族、文化程度、身体状况、经济状况或政治背景的不同而区别对待，不得歧视受试者。流行病学实验遵循随机分组，一方面起到均衡混在因素的作用，另一方面也是为了保证公平和公正的原则，使每个受试者都有平等的机会进入实验组和对照组。对于对照组来说，如果研究疾病已经存在有效的治疗药物或疗法，却仍然使用空白对照或安慰剂对照，这在一定程度上也违背了公平、公正原则。

研究者在参与实验过程中，有多种途径了解受试者的隐私情况，通过询问病史，可以了解疾病的起因、既往病史、家族史，对受试者体检时，可以掌握受试者的生理、病理状态等。因此，研究者有责任对受试者的一般资料、具体病情及其他隐私情况保密，尤其对于敏感性疾病如HIV更应重视患者的隐私权，不应向他人透露。通常在临床试验的病例报告表中只用编号和姓名的汉语拼音首字母标记受试者，目的也是为了保护受试者的隐私。

1. Falewee MN, Schilf A, Boufflers E, et al. Reduced infections with perioperative immunonutrition in head and neck cancer: exploratory results of a multicenter, prospective, randomized, double-blind study. Clin Nutr, 2014, 33 (5): 776-784.

2.黎均耀，布洛特，李冰，等.中国林县居民癌症和其他常见病营养预防试验效果初步报告.中华肿瘤杂志， 1993， 15（3）： 165-181.