Ca ²⁺作为人体细胞重要的第二信使，能通过多种钙信号转导途径调节皮肤细胞的生理活动，钙调素是细胞中多功能的Ca ²⁺结合蛋白，在细胞的信号转导过程中发挥着非常重要的功能。Ca ²⁺与钙依赖性钙调素形成的复合物在皮肤的修复和一些皮肤疾病的钙信号转导中发挥重要的作用。

在正常的表皮内存在Ca ²⁺浓度梯度，自基底细胞层到颗粒层Ca ²⁺浓度由低到高，而角质层中Ca ²⁺浓度极少。表皮屏障功能是表皮Ca ²⁺浓度呈梯度分布的重要调节因素，当表皮屏障功能破坏后，由于水分丢失，细胞外Ca ²⁺，尤其是颗粒层Ca ²⁺浓度迅速下降，从而使细胞膜上蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活化和二酰甘油水平升高，导致细胞内Ca ²⁺外流；随着细胞内Ca ²⁺的减少，Ca ²⁺浓度梯度因此消失，引起一系列表皮屏障修复的反应。在表皮基底层，细胞内低钙浓度促进KC增殖；而在颗粒层最上层，细胞外Ca ²⁺浓度增高明显，大量Ca ²⁺进入细胞内，激发KC终末分化，促进板层小体分泌；在颗粒层转变为角质层之前，随着细胞膜结构被KC包壳代替，细胞内Ca ²⁺又被释放到细胞间，维持颗粒层细胞外高Ca ²⁺浓度。正常KC细胞内外Ca ²⁺浓度可以相互影响，细胞外高Ca ²⁺浓度能活化Ca ²⁺通道受体，使胞内钙库（如内质网和高尔基体）释放Ca ²⁺。随着细胞内钙库耗竭，细胞内Ca ²⁺开始缓慢升高，通过活化胞质膜上的钙通道促进Ca ²⁺内流；同时钙结合蛋白、胞质膜上的钙泵和Ca ²⁺-Na ⁺泵，以及内质网和高尔基体等细胞内钙库共同作用，维持细胞内Ca ²⁺浓度稳定。

Ca ²⁺在表皮功能中发挥重要的作用，它能维持表皮细胞间连接和促进KC增殖、分化和修复皮肤。当细胞外Ca ²⁺浓度升高，在Ca ²⁺受体介导下，细胞内Ca ²⁺和Ca ²⁺储存发生一系列的变化，肌动蛋白迅速重组，形成的丝状伪足与相邻细胞的丝状伪足形成拉链样结构，从而形成细胞间黏着连接，而且细胞外高Ca ²⁺浓度可以诱导钙黏蛋白聚集在细胞间黏着连接部位；随着细胞内Ca ²⁺浓度同时升高，促进细胞分化，增强桥粒组分表达，桥粒组分与角蛋白中间丝网络粘连形成桥粒。Ca ²⁺在创伤皮肤愈合的不同时期发挥重要作用，如合成和释放凝血因子促进血小板聚集，促进KC有丝分裂和分化和影响KC的迁移促进表皮再生等，可见Ca ²⁺对于表皮细胞的功能和稳态有多种调节作用，具有重要的生理意义。

细胞内外的受体、配体、温度变化、渗透压和电压依赖性变化等因素均能调节细胞内外Ca ²⁺浓度，而且其所引起的钙信号转导途径也有多种多样，从而调节多种器官组织的功能。其作用主要通过以下几种途径进行：①通过钙结合蛋白：细胞内游离Ca ²⁺浓度升高后可与钙结合蛋白结合，再刺激靶酶，触发生理生化反应；②Ca ²⁺通过直接调节某些酶的活性调节细胞反应；③Ca ²⁺参与其他离子通道的调节。

钙调素（calmodulin，CaM）是一种在细胞中广泛分布和极其重要的钙结合蛋白。在人的烧伤液中CaM水平显著增高，并能促进KC和成纤维细胞增殖，因此，CaM可能在表皮功能中发挥重要的作用。CaM是由19种氨基酸共148个氨基酸组成的耐热、耐酸的小分子量（16.7kDa）可溶性球蛋白。CaM分两类：一种是钙不依赖性钙调素，一种是钙依赖性钙调素。它主要活化形式是Ca ²⁺/CaM复合物，具有调节各种重要酶的活性、血小板功能和细胞增殖分化和运动等作用。目前已阐明了CaM的空间结构，都具有1～4个呈EF手形的Ca ²⁺结合结构。CaM的三维空间结构观察到其含有4个相似的内在氨基酸序列的基本结构单位，各能结合多个Ca ²⁺，从N-端到C-端顺序称为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区域，每个结构单位的原子空间排列相同。Ⅰ、Ⅱ区域为Ca ²⁺低亲和力区，Ⅲ、Ⅳ区域为Ca ²⁺高亲和力区。当细胞受到刺激，引起胞内Ca ²⁺浓度升高时，Ca ²⁺结合到CaM的结合位点上，导致CaM构象发生改变，暴露出疏水部位，后者被认为是CaM与靶蛋白相互作用的部位，同时可使靶蛋白发生变构，CaM便由无活性的松散的螺旋型结构形成更为紧密和更稳定的螺旋结构，从而变成激活型。

CaM本身不具有酶的活性，但能与靶蛋白相互作用并调节靶蛋白的活性。CaM与Ca ²⁺结合，不但能以直接方式影响细胞活动，还可以通过影响Ca ²⁺浓度和细胞内其他重要调节物间接地影响细胞活动。Ca ²⁺/CaM复合物能激活多种酶和释放多种细胞因子，在皮肤修复中发挥重要作用。Ca ²⁺/钙调素依赖的丝氨酸苏氨酸激酶（Ca ²⁺/calmodulin-associated Ser/Thr kinase，CASK）表达在新生啮齿类动物皮肤基部KC的细胞核和发育的毛发滤泡，调节表皮KC增殖与粘连；CASK下调能促进创伤表皮的KC迁移和增殖。在体液中发现了CaM的存在，当把CaM加入到培养细胞的介质中去时，能促进细胞分裂，并显示出与体液中的表皮生长因子（EGF）有定量的关系；CaM随EGF浓度的变化而变化；而EGF具有加速皮肤和黏膜创伤愈合、消炎镇痛、防止溃疡的功效。Ca ²⁺/CaM复合物与网蛋白结合和整联蛋白磷酸化，阻碍网蛋白与整联蛋白相互作用，导致半桥粒分解，促进KC分化和伤口愈合。特异性皮肤CaM相关因子（skin calmodulin-related factor，Scarf）表达在表皮分化层细胞中；用急性表皮破坏方法改变表皮Ca ²⁺梯度，可使Scarf、钙磷脂结合蛋白、钙网蛋白和内质网蛋白-72表达上调，14-3-3蛋白和核仁素表达下调，从而恢复表皮Ca ²⁺浓度梯度和皮肤屏障。在KC中发现了与钙调素基因有同源性的钙调素样蛋白（calmodulin like protein，CLP），能结合Ca ²⁺使myosin-10上调，促使角质形成细胞迁移与增殖，从而治愈表皮损伤。由上述的研究结果可知，钙依赖性CaM的信号途径是皮肤功能中的重要途径，它并非单一途径转导，而是一种复合型途径，并且与其他途径共同作用，通过多靶点、多途径对创伤皮肤进行修复。

Ca ²⁺和CaM除了在创伤皮肤，还在一些皮肤疾病中发挥重要作用，如白癜风、银屑病、系统性红斑狼疮、特异性皮炎、毛囊角化病和特异性皮炎等。Ichinose等发现系统性红斑狼疮细胞高度表达Ca ²⁺/CaM依赖的蛋白激酶Ⅳ（calcium/calmodulin-dependent protein kinasetypeⅣ，CAMK4），激活T细胞受体-CD3复合物，引起T细胞活化；抑制CAMK4，可以抑制细胞因子IFN-γ和TNF-α产生，减少B细胞的共刺激分子CD86和CD80，减轻狼疮模型小鼠的症状。芹黄素和木犀素能抑制因紫外线诱导Ca ²⁺内流和Ca ²⁺/CaM依赖的蛋白激酶磷酸化，从而抑制基质金属蛋白酶的产生，有效治疗皮肤光老化。Ca ²⁺/CaM复合物调节的钙神经素信号能影响人体免疫系统，促进KC增殖，并诱发肿瘤产生，因此，改变钙-钙神经素信号可能成为治疗角质形成细胞癌的重要途径。几种瞬时受体电位离子通道（canonical transient receptor potential channel，TRPC）例如TRPC1、TRPC4或者TRPC6是调节KC中高钙离子浓度诱导细胞分化的靶蛋白，银屑病KC外的高Ca ²⁺浓度因为TRPC通道活性降低而引起Ca ²⁺内流。TRPC通道激活剂能抑制Ca ²⁺内流，将可能成为治疗局部银屑病的新药。由此可见，Ca ²⁺与CaM在皮肤疾病所涉及的方面有很多，其中包括了神经系统、免疫系统和血液系统，而且与多种酶、细胞因子、靶蛋白和离子通道等有着密切的关系。因此，在皮肤中，Ca ²⁺/CaM复合物结合靶蛋白所引起的一系列的转导反应将成为重要的研究对象，并且对于不同病因和病理条件的疾病所涉及的钙信号转导途径将成为治疗皮肤疾病的研究新靶点。

目前，对Ca ²⁺和CaM在皮肤功能中的调节机制已有进一步的了解，但仍有许多方面值得去探讨，如Ca ²⁺和CaM结合靶蛋白的分子结构基础和作用机制还不十分清楚；钙依赖性CaM的钙信号并非仅由单一通道转导的，该钙信号转导途径错综复杂，而且涉及其他途径共同完成细胞功能。明确皮肤中钙依赖性CaM的钙信号途径及其作用机制具有重大的研究价值，可以为钙信号调节剂在皮肤临床研究中提供理论依据。

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