药物施予皮肤后，透过角质层和表皮进入真皮，通过扩散进入毛细血管，最后转移至体循环，即表皮途径，这是药物经皮吸收的主要途径。药物扩散通过角质层一般有细胞间隙扩散和细胞膜扩散。细胞间隙主要是由等摩尔比值的神经酰胺、胆固醇、长链游离脂肪酸等类脂组成的双分子层结构，仅占角质层总面积的0.01%～1%，但其结构疏松。类脂分子的亲水部分与水结合形成亲水性区，而疏水部分及烃链部分形成疏水区，是药物扩散透过角质层的主要途径，药物扩散的渗透阻力主要来自于这些类脂，如采用有机溶媒将角质层的类脂提取出来后，药物的扩散则显著增加。角质层细胞的细胞膜不是类脂双分子结构，而是一种致密的交联的蛋白网状结构，细胞内则是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构，两者均不利于药物的扩散，因此尽管角质细胞占了角质层总容积的70%左右，但不是药物渗透角质层的主要途径。

药物也可通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器吸收。药物在经皮吸收的初期首先是通过皮肤的附属器吸收，当药物通过角质层途径吸收进入血液循环并达到动态平衡时，该途径的作用则可以忽略不计。尽管毛囊、汗腺和皮脂腺的总面积还不到皮肤总面积的1%，但由于其吸收途径对药物的阻力小，在吸收初期，药物总是先通过附属器快速吸收进入血液循环。对于离子型药物及水溶性大分子药物，在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说，附属器官途径是主要的吸收途径。

由于皮肤的屏障功能，造成仅有有限的药物可以制成经皮给药制剂发挥其疗效。通常皮肤可接受最大渗透系数的药物log P为1～3，在这个范围药物可以随着化学成分的理化性质、电位传递H ⁺的改变穿过皮肤。但依据斯特-普朗克方程式的描述，该药物的分子量应小于500Da，熔点低于200℃，给药剂量少于10g/kg，才能作为经皮给药制剂的候选药物。有些化学物质由于其理化性质不适合作为经皮给药制剂，或者分子量太大，或所带电荷较多，或没有足够的脂溶性，如不采取任何措施，药物无法穿过皮肤发挥正常药效。目前改善药物经皮吸收的方法主要包括化学方法和物理方法。

经皮给药是药物通过皮肤吸收的一种方式，药物应用于皮肤，穿过角质层，扩散经毛细血管吸收进入体循环。建立化合物经皮渗透速率或渗透系数与化合物结构性质参数之间的数学模型，对于了解化合物经皮吸收机制、预测其经皮吸收速率具有重要意义。

目前已有许多预测化合物经皮渗透性能的模型，包括线性模型和非线性模型，但大部分是以同系物或结构密切相关的系列化合物的分析为基础，而对结构、性质差异较大的化合物样本预测结果不佳。以文献报道的40个化合物的相对分子质量（ M _r）、油水分配系数的对数值（lg K _ow）、供氢数（ Hd）和受氢数（ Ha）为输入变量，化合物经皮渗透速率对数值（lg J _max）为输出变量，建立了BP神经网络，并用其预测了另8个化合物的lg J _max。结果表明，与经典的Potts-Guy模型和Lien-Gao模型相比，BP神经网络得到的预测值与实测值更接近。但也有研究显示上述经皮渗透预测模型适用于大部分疏水性药物经角质层的渗透性，而且均是以经皮渗透促进剂PE（penetration enhancers，PE）水溶液的促渗效果进行预测，但在实际应用中，并不是所有的PE均能溶于水。因此选用已报道61个化学物的渗透数据建立多元回归QSAR模型，各化合物渗透速率均选用3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）进行归一，QSAR模型仅包括5种简单的指标和一个相关系数， r ²=0.77（实验结果与计算值之间的校正值）。整个系统的平均绝对误差 MAE为0.3，交叉验证回归系数 q ²=0.71，结果提示模型还可以用于筛选特殊化学成分的皮肤渗透性。采用K-近邻回归、单层神经网络、专家混合系统及高斯算法预测PE的促渗系数，对QSAR模型进行改进，仅使用分子量、溶解度参数、亲脂性和氢键受体和供体数目来预测促渗系数，比对结果显示高斯算法结合上述五个指标可以更好地预测PE的促渗系数。高斯算法可以化合物经皮吸收进行准确的预测，同时可以对以往由于促渗剂log P和分子量较大时采用QSPRs预测失败的研究项目进行正确的预测。结果提示高斯算法获得的预测值可信度更优于其他方法。

化学PE是指所有能增加药物经皮吸收速度或增加药物透皮量的物质，可分为亲脂性溶剂类、表面活性剂类、角质层保湿与软化剂、二组分及多组分系统等，常用的有氮酮、亚油酸、尿素、一吡咯烷酮、丙二醇等，中药促渗剂有川芎提取物、冰片、樟脑、薄荷醇等，还有新开发的PE，如 N， N-二甲氨基异丙酸十二烷酯（DDAIP）和 N， N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）。现研究重点多在新型PE的开发、PE对各类药物促透作用及其机制、二元PE组分和多元PE组分促透作用方面。对PE单用或联用时促透作用的强弱进行比较研究，发现就模型药物来讲，PE的促透效果强弱依次为：氮酮/ N-甲基吡咯烷酮（NMP）＞油酸＞氮酮/薄荷油＞氮酮/油酸＞氮酮/丙二醇＞氮酮＞薄荷油＞NMP＞丙二醇。结果提示PE的使用要依据具体情况而定，由于各种PE发挥促透作用的机制不完全相同，因此两者或三者联用时促透效果未必会增加，而皮肤刺激反应的概率会加大。对常见的PE促透效果进行研究，在表皮最佳热力学活性状态下考察各PE的最大促透效果（ E _max）。研究结果显示PE的 E _max与其辛醇/水分配系数和其在角质层脂质部分的溶解性有关。当亲油性相同时，非烷基链的PE的 E _max较烷基链者低，同时PE在硅树脂中的溶解性可以预测其促透能力。基于 E _max的结果，一些普通的局部应用成分比广泛应用的化学PE具有更大的促透潜能。

PE促透作用的发挥受许多因素的影响，其中重要的一点就是PE的溶剂选择。Kaushik等对二乙基甲苯酰胺（DEET）、氮酮、N-0915、DMBIS、DMMCBI和TBDOC在水、丙二醇（PG）、乙醇和聚乙二醇4000（PEG 4000）中的促透效果进行研究，结果显示氮酮在PG溶液中可以发挥经皮促透效果，而在PEG 4000溶液中，氮酮发挥阻滞作用；同样，N-0915在乙醇和PEG 4000中表现为阻滞剂，而在水中表现为促进剂；DMBIS在乙醇中表现为促进剂，在PG中为阻滞剂；TBDOC在乙醇中表现为阻滞剂，而在水、PG和PEG 4000中表现为促渗剂。结果显示当一种促渗剂应用于皮肤表面时有可能由促渗剂变为阻滞剂，阻滞剂亦可变为促渗剂。应尽量选择最佳条件使PE发挥其促渗作用。挥发性溶剂与PE的相互作用显示，当PE溶于乙醇时，由于乙醇的表面张力低于皮肤表面的表面张力，溶于乙醇的PE可以均匀地分散在皮肤表面，同时由于乙醇在皮肤表面1分钟后就会挥发掉，因此在此状态下，乙醇的促透作用并没有得到发挥。

化学方法主要是对前体药物的运用，包括将亲水性药物制成脂溶性大的前体药物，强亲脂性药物引入亲水性基团或制成离子化的前体药物。前者可增加药物在角质层的溶解度，后者则有利于药物从角质层透过活性表皮组织。制成离子化前体药物促进药物透皮吸收，是离子导入法在前体药物经皮吸收方面的新发展。

离子导入是在外加电场作用下，利用同性相斥原理，将药物离子不经血液循环而直接透入组织内部，是离子型药物通过皮肤生物膜转运的一种物理性促渗方法。它主要解决被动扩散机制下一些难以透过皮肤的药物经皮给药问题，如离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物等，主要通过电场力作用、电渗作用和电流诱导引起角质层结构紊乱等使皮肤通透性增加，并具有较被动扩散促渗能力强、可控释及可与生物传感器配合使用等优点。除此之外还可以促进非离子型药物的吸收，Manebe等研究发现离子导入能使皮肤屏障上的孔道扩大或生成新的孔道，从而对非离子型亲水性药物起到促渗作用。

其作用原理为将正负电极紧贴在皮肤表面，在外加电场作用下，离子化药物透过皮肤进入体内血液循环（图6-1）。离子导入效率和药物的极性、价位、离子迁移率、渗透组分、电流大小有关。在经皮离子导入过程中，药物透过量受电流强度影响。因此离子导入技术可通过随时调节电流大小控制释药速度，在维持药效的同时不会造成药物浓度较大波动，使用方便、安全、有效。离子导入可有效促进某些药物，尤其是离子型药物、多肽、蛋白质等大分子药物的透皮吸收。

将皮肤固定在供给室和接受室之间，表层面向供给室，真皮一侧与接受液接触。取适量释放液置于供给室中，接受室中精密加入pH 7.4 PBS（液面要与皮肤真皮层接触），放入磁力搅拌子，保持恒速搅拌和恒温37℃。水温保持在（37±1）℃，加样平衡15分钟开始计时。于不同时间点从接受室取样，同时补加等体积预温的接受液，测定样本浓度。离子导入组需将离子导入仪的正、负电极浸入供给室液面下，正负电极间不能接触（图6-2）。

电致孔法是采用瞬时（从µs至ms）高电压脉冲，使皮肤角质细胞暂时生成脂质双分子层水性通道，以使药物透皮吸收；当脉冲电场结束时，类脂双分子层重新恢复其原来的无序定向，从而使水性通道关闭。电穿孔法具有暂时性、可逆性、起效快、效率高、可以脉冲方式给药的特点。采用瞬时电脉冲，可提高药物的渗透速率，缩短药物经皮渗透的时滞；不仅可促进离子型化合物的经皮渗透，还可促进分子型药物的经皮渗透；不仅可促进小分子药物的经皮渗透，还可促进大分子药物的经皮渗透。其机制主要有：①降低皮肤阻抗；②提高药物的渗透速率；③提高药物在电穿孔密集范围的浓度。

选取角质层完好的皮肤备用。将处理好的皮肤夹于双室扩散池（图6-3）中间，角质层面向供给池，真皮层面向接受池；将惰性圆盘状电极分别置于两个池中（正负电极间隔1.0cm），正极在供给池，负极在接受池；供给池加入药物溶液作为供给液，接受池中加入生理盐水作为接受液。双室扩散池固定在调温恒控磁力搅拌器上，以恒定速度搅拌，并保持恒温在（32±0.5）℃。每次透皮时间为30分钟，透皮给药结束后取出全部接受液，快速混匀器上混匀，离心，经微孔滤膜滤过，即得样品，测定含量（图6-4）。电致孔合并应用离子导入或超声波或促渗剂等更能促进药物的经皮通透，并且有可能成为生物工程药物经皮给药的主要形式之一。

超声波导入即超声波法，是在超声波的作用下，通过热效应、空化作用、对流转运、声致微流作用和机械作用等机制促进药物经皮穿透的方法。影响超声法经皮给药的因素主要是超声波本身，包括其频率、强度、照射时间、占/空比和程序等。超声波停止后皮肤屏障功能恢复很快，与透皮促进剂相比安全性高；与直流电离子导入法相比，超声波导入选用药物广泛，不限于离子型药物和水溶性药物，可适合于一切药物；超声波装置已商品化，容易购得。

将离体皮肤固定于在扩散池的固定片与接受池之间，在皮肤上均匀涂布药物凝胶。将超声波传感探头轻置于皮肤表面。分别使用频率800kHz和1MHz，功率为0.7～0.75W/cm的超声波导入，超声波模式为连续波，导入10分钟后，撤下超声波，按规定时间取样（图6-5）。

在给药之前用超声短暂处理皮肤，或给药时同时使用超声，可以加速药物的经皮吸收，其作用机制可能是由于超声空化作用造成局部区域的高渗透性，从而促进药物的经皮吸收。对超声和离子导入法联合使用对皮肤促透作用机制的研究发现，联合使用超声和离子导入法时，分子量＜500Da的非离子型化合物的渗透性较单独使用其中一项促渗方法的渗透性强；两种方法对分子量＞1000Da的化合物经皮渗透性具有协同增强作用，究其原因主要是由超声引起的角质层扩散性增强和离子导入法引起的电渗流引起的。

超声波是一种物理促透方法，目前认为超声波导入法的主要促渗机制是空化效应，超声波的空化效应改变了皮肤角质层的类脂层结构，增加了药物通过角质层内的亲水性通道进入皮肤，同时增加角质层表面结构的空气泡，使角质层表面产生许多小孔，使得药物的经皮渗透速率大大增加。

激光系统应用于表皮上的融化角质层，能量转换成机械波，这种光机械波传递至药物溶液并冲击到皮肤上，能提供更小的药物扩散阻碍，从而达到促进药物尤其是大分子药物的透皮吸收。经皮给药用压力波的振幅一般为30 100MPa，作用时间一般为100纳秒。有研究表明将皮肤反复暴露于Ar-F激光中，其透过性将增加100倍以上。研究He-Ne激光对氟尿嘧啶（5-Fu）凝胶透皮吸收的影响，结果表明He-Ne激光分别照射涂药前与涂药后的离体小鼠皮肤，对氟尿嘧啶凝胶的透皮吸收均有明显促进作用。

加热法是对局部皮肤进行脉冲加热，从而在角质层中形成水性通道的一种技术，是有效促进药物透皮吸收的方法之一。除了促进常用药物的经皮吸收外，还可以促进DNA疫苗吸收和组织间液葡萄糖的提取。近年来在以自动加热成分为基础促进药物透过方面得到了很好的发展。目前很多公司正致力于该技术的研究。

无针喷射给药系统是指将药物溶液或药物粉末通过高速射流喷射通过皮肤达到局部或全身治疗目的的给药系统，因无针头刺破皮肤而得名，分为液体喷射系统和粉末喷射系统两大类。该给药系统无针头刺破皮肤，疼痛感和出血减轻，应用方便可靠，因此患者顺应性较好，且适合于各种分子大小的药物。药物粉末穿透皮肤的深度与粉粒密度、粒径和粒子的速度有关。

主要分两种：一是加入经皮渗透促进剂（penetration enhancers，PE）；二是使用制剂技术，如利用脂质体、纳米粒、微乳等载体或环糊精包合技术等。

脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层微小囊泡，根据其结构可分为单室脂质体和多室脂质体，粒径一般为20～3500nm。影响脂质体药物透皮吸收的因素主要有：胆固醇、磷脂、表面活性剂以及脂质体的粒径、电性、pH等。胆固醇可以调节磷脂在脂质双分子层中的流动性，是脂质体经皮吸收有效性的关键因素之一；在脂质体组分中加入少量表面活性剂可形成柔性脂质体，可增加其变形性，可使药物的透皮量比普通脂质体提高两倍左右。

脂质体具有生物膜的特性和功能，可以作脂溶性和水溶性药物的载体，并使这些药物较易通过角质层，更重要的是药物脂质体进入皮肤后，在表皮、真皮内形成药物贮库，使药物缓慢释放，直接而持久地对病变细胞起到治疗作用，从而大大提高了治疗效果。药物脂质体在皮肤病局部治疗中起到了靶向作用，减少毒副作用强的药物吸收进入血液系统。但皮肤用脂质体作为一种新制剂，尚有一些问题有待于进一步解决，例如：①成品稳定性不好，经常出现渗漏情况；②对某些药物包封率不高，如有研究者对SOD脂质体进行研究发现，单室脂质体包封率不到15%，多室脂质体包封率也不到50%；③如何将脂质体表面修饰成为主动靶向，对药物进行修饰，改造成合适的前体药物，从而达到改善药物分配行为的效果。这些问题也是将来研究的重点。

纳米粒以其独特的纳米功效，在药物经皮及黏膜给药中有着独特的作用，尤其是纳米载体辅料在透皮制剂中的应用，使相对分子质量较大的，原来被认为不能够经皮吸收的多肽类、蛋白质等药物的经皮给药成为可能。纳米技术不但可以改变药物动力学，还可以提高药物的靶向性，并能在一定程度上改善药物的生物膜穿透能力，有效克服皮肤等生物屏障，为生物大分子药物及口服、注射难于发挥药效的药物开辟了新的给药途径。随着纳米技术的日益成熟，纳米粒所具有的独特性能，使之成为经皮给药的新的发展方向。近年来研究较多的有：纳米脂质体、固体脂质纳米粒、壳聚糖纳米粒、聚氰基丙烯酸酯纳米粒。

由水相、油相、乳化剂和助乳剂按适当比例自发形成的一种透明和半透明、低黏度、各向同向热力学稳定的胶体分散系统，粒径一般为10～100nm。微乳经皮给药系统优于一般的乳剂，表现为：黏度远小于普通乳剂；粒径小且分布均匀；属热力学稳定体系，长期放置或离心不分层。其促进药物经皮吸收的机制有：①增加药物溶解度，提高渗透浓度梯度；②增加角质层脂质双分子层流动性；③破坏角质层中的水性通道；④以微乳完整的结构穿透皮肤；⑤药物从微乳中析出后经皮吸收。微乳经皮给药另一个发展是微乳凝胶剂，这种凝胶剂可促进经皮吸收，且具导电性，可与一些电学技术联用。

β-环糊精（β-cyclodextrin，β-CD）为中空圆筒状结构，内部具有疏水性、外部具有亲水性的大分子，可包裹粒径0.8nm以下的药物分子，可促进经皮给药系统中药物的经皮吸收，其作用机制可能是：β-CD及其衍生物与皮肤中的某些成分作用，削弱其屏障作用；提高药物的溶解度、稳定性和渗透性。β-环糊精包合物尤其适合于挥发性强的药物，包合后不仅可减少药物的挥发，还可保证药物的长效渗透，在中药挥发油透皮吸收制剂中具有独特的研究和开发意义。

磷脂复合物是一类低毒、无刺激性的促渗透剂，在药物经皮给药系统中有广泛的应用前景。磷脂复合物可与药物形成络合物或复盐，这种药物磷脂复合物属药质体的一种。药质体的概念首先是由Vaizoglu和Speiser提出的，定义为药物通过共价键与脂质结合，在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体分散体系。药质体既为活性成分又可充当药物载体，能避免传统的各种药物载体存在的药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。

柔性纳米脂质体（flexible nano-liposomes，FNL）又称传递体，是将表面活性剂（如胆酸钠、去氧胆酸钠等）加入到制备脂质体的类脂材料中制成的具有高度自身形变、可高效地穿过其自身直径1/10～1/5的皮肤孔道的类脂质体，具有高效渗透性、高度柔韧性和亲水性。柔性纳米脂质体的结构类似生物膜，是一种多功能的定向药物载体，能使更多的药物保留在皮肤中，减少药物进入血液循环的量，在表皮和真皮内形成药物贮库，形成一个缓释模型，使药物持久地对病变局部起治疗作用。FNL由于类脂膜中存在表面活性物质，使其易在高曲折区聚集，故在变形过程中需克服的表面能大大降低，减小制备过程中以及形变过程中的能量消耗，从而赋予脂质体高度的变形能力。当其受到足够大的应力时，在不改变皮肤角质层性质和结构的情况下，由于自身特有的柔性产生很大程度的变形，这样就可以通过比自身小得多的皮肤小孔。柔性纳米脂质体用于经皮给药系统，其渗透皮肤的驱动力是水合梯度以及由此产生的渗透压差，能使其粒子膜弹性变形而挤入角质层增宽的细胞间隙。另外，给药方式的封闭与否也会影响皮肤局部给药系统的脱水情况，进而会改变脂质体和药物的渗透扩散效果。FNL包封高分子药物后，可以迫使药物分子变形，顺利通过比FNL小得多的皮肤微孔，从而促进药物透皮吸收。研究证实，在体给药时由于皮肤在正常状态下得以保持完整的水分浓度梯度，自然存在的水合压力保证了柔性纳米脂质体以变形穿透机制为主快速地透过皮肤，在穿透过程中角质层的细胞间隙没有明显的变化，且其对亲水性和亲油性药物均有良好的促透作用，多用于蛋白质及多肽类药物的经皮给药。电荷对不同类型的纳米脂质体药物经皮渗透速率有不同的影响，非纳米脂质体经毛囊渗透深度为整个毛囊的30%，而两性的和阳离子型纳米脂质体渗透深度达到70%，阴离子型纳米脂质体渗透深度不超过50%，提示不同纳米脂质体经毛囊渗透性有很大差异。

药物的磷脂复合物可改变原形药物的理化性质，具有增强药物作用、延长药效时间、降低毒副作用等特点。将复合物局部用药后，药物在真皮层中可逐渐释放进入血液循环，作用缓慢，可起长效作用。其机制可能是药物-磷脂复合物脂溶性大，能迅速渗过皮肤角质层，因其有较强亲脂性暂时贮存于真皮中，复合物结构中的药物则逐渐释放。

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