二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一类新型降糖药物，其主要品种包括西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀等。此类药物近年来在我国的临床应用逐渐增多。现有研究表明，此类药物降糖作用适中[可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5%～1.0%，二甲双胍与磺脲类可使HbA1c降低1.0%～2.0%]，单药治疗时不影响体重，且很少发生低血糖反应。更为重要的是，已经揭晓的三项随机化临床试验显示，DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性，为其广泛临床应用提供了保障。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）统称为肠促胰素，两者均由小肠分泌，通过促进餐后胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制糖原释放、增加饱腹感并减慢肠蠕动等机制而发挥降糖作用。GLP-1分泌入血后很快被DPP-4降解灭活，使其降糖作用消失。肠促胰素途径降糖药就是基于上述机制研发的：即注射GLP-1类似物，或应用DPP-4抑制剂抑制DPP-4活性从而延长循环中GLP-1半衰期。上市前研究显示，此类药物不仅降糖效果肯定、低血糖风险低，还可对体重、血压、血脂代谢等产生有益的影响，并可能具有直接的血管内皮保护作用。因此此类药物上市伊始，其临床应用前景便被广泛看好。

受“文迪雅事件”影响，美国食品药品监督管理局（FDA）开始对口服降糖药物的批准上市施行两步法管理流程。第一步是根据其降低HbA1c的效果决定是否批准上市，第二步是要求已经批准上市的口服降糖药进行上市后的心血管终点临床试验，并需证实该药对于心血管高危人群的安全性不劣于安慰剂（终点事件发生率的95% CI的上限＜1.3）。这样做的目的旨在保证降糖药物在有效降低血糖的同时不增加2型糖尿病患者的心血管事件风险。倘若临床试验证实一种降糖药物对糖尿病患者心血管终点事件影响的95% CI上限＜1.0，则提示该药可能具有心血管保护作用。肠促胰素途径降糖药是首个执行这一新规的药物。

迄今为止，已经完成了3项关于DPP-4抑制剂的大规模、多中心、随机化、安慰剂对照试验，即SAVOR-TIMI 53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-TIMI 53，糖尿病患者沙格列汀血管结局评估）、EXAMINE研究（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome，伴2型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者阿格列汀与标准治疗心血管终点评估）以及TECOS研究（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment with Sitagliptin，西格列汀心血管终点评估试验）。

SAVOR-TIMI 53研究共纳入16 492例具有明确心血管疾病史或多个血管疾病危险因素的2型糖尿病患者，随机分为沙格列汀组（ n=8280）与安慰剂组（ n=8212）。主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性脑卒中所组成的复合终点事件。中位数随访时间为2.1年。研究结果发现，沙格列汀组和安慰剂组主要复合终点事件发生率相似，分别为7.3%和7.2%（ HR 1.0；95% CI 0.89～1.12）。两组间次要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性脑卒中、因不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或心力衰竭住院组成的复合终点事件）发生率也相似，分别为12.8%和12.4%（ HR 1.02，95% CI 0.94～1.11）。但对单个终点分析发现，沙格列汀治疗组患者因心力衰竭住院的患者较安慰剂组增加27%（ P=0.007）。本研究结果表明，与安慰剂组相比，沙格列汀不影响伴有心血管疾病或多种心血管危险因素的2型糖尿病患者复合心血管终点事件发生率，因而整体而言具有良好的心血管安全性，但对于因心力衰竭住院发生率的不利影响值得关注。

EXAMINE研究共纳入5380例伴2型糖尿病的近期发生急性心肌梗死或需住院治疗的不稳定型心绞痛患者，随机分为阿格列汀组（ n=2679）或安慰剂组（ n=2701）。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中所组成的复合终点。中位随访18个月。研究结束时，阿格列汀组和安慰剂组主要终点事件的发生率相似，分别为11.3%和11.8%，两组间终点事件发生率无统计学差异。阿格列汀组受试者因心力衰竭住院的比例较安慰剂组呈现出增高的趋势，但未达到统计学显著性差异（3.5% vs 2.8%， P=0.66）。本研究表明，对于伴有心血管病的2型糖尿病患者，应用阿格列汀治疗的整体心血管安全性良好。

TECOS研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入14 735例年龄≥50岁，具有心血管病史，基线HbA1c为6.5%～8.0%的2型糖尿病患者（其中14 671例受试者参加了ITT分析），亚裔人口占22%。将受试者随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀（50mg或100mg，每日2次；根据肾功能确定剂量，7332例）或安慰剂（7339例）治疗。西格列汀组与安慰剂组年龄分别为65.4岁与65.5岁，基线血压分别为135/77mmHg与135/77mmHg，基线LDL-C分别为91.2mg/dl与90.7mg/dl，糖尿病病程均为11.6年，基线HbA1c均为7.2%。主要复合终点为首次发生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定型心绞痛）。次要终点为：①首次发生复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中）；②全因死亡；③充血性心力衰竭；④肾功能变化。中位数随访时间约为3年。研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为11.4%、11.5%（ P=0.65），其中心血管死亡分别为4.2%、4.0%，非致死性心肌梗死分别为3.8%、3.9%，非致死性卒中为2.0%、2.1%，因不稳定型心绞痛住院率为1.5%、1.6%。均无显著性统计学差异。二级终点发生率均为10.2%，全因死亡率分别为7.5%、7.3%（ P=0.88），因心力衰竭住院率均为3.1%。研究结束时西格列汀组HbA1c水平较安慰剂组降低0.29%，研究期间两组患者严重低血糖事件发生率分别为2.2%、1.9%（ P=0.33）。本研究表明，与安慰剂相比，西格列汀治疗不会增加任何不良心血管终点事件发生率，充分论证了其心血管安全性。

SAVOR-TIMI 53与EXAMINE研究结果公布后，美国FDA发布了关于沙格列汀与阿格列汀增加心力衰竭风险的警示，这是谨慎且对患者负责的做法。然而我们需要认识到，没有任何一类药物是完美无缺的，几乎不存在没有副作用和不良反应的药物。只要一种药物的获益显著大于风险，这种药物就有应用价值。他汀类药物可能引起肝脏与肌肉等不良反应，有些甚至是致命性的，但仍被视为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石；阿司匹林可增加出血性并发症的风险，但仍是防治心血管病的核心药物。DPP-4抑制剂具降糖效果肯定、单独使用很少发生低血糖、不增加体重等优势，是一类应用前景良好的降糖药物。即便沙格列汀与阿格列汀增加因心力衰竭住院风险，但其整体心血管安全性是良好的，仍可以安全地用于2型糖尿病患者。

如前所述，自从2008年美国FDA发布降糖药物心血管安全性的新规之后，肠促胰素类药物是首个执行新规要求的药物。在早期研究中，此类药物（包括GLP-1激动剂与DPP-4抑制剂）均未被发现对心血管系统具有不利影响。不仅如此，很多研究还显示这些药物具有降糖之外的直接心血管保护作用。但仅凭临床前期研究并不能提供有说服力的证据。近年来先后发表了5项关于肠促胰素途径的降糖药物试验，即关于沙格列汀的SAVOR研究、关于阿格列汀的EXAMINE研究、关于西格列汀的TECOS研究、关于GLP-1激动剂利西拉来的ELIXA研究与关于利拉鲁肽的LEADER研究。总的来看，这些研究一致证实了此类药物的整体心血管安全性良好，而且可能带来心血管获益。

在已经发表的5项肠促胰素途径药物的临床研究中，受试者特征较为相近，即均为确诊心血管病的患者。在研究终点设定方面，均将心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中等硬终点作为主要复合终点的组分。总的来看，这些研究通过数万例心血管疾病患者足以证实肠促胰素途径药物的心血管安全性良好。正如FDA所要求的那样，只要一种降糖药物能够有效降低血糖水平且不产生心血管危害，就算得上是一种合格的降糖药。由此而论，前述5种肠促胰素类药物均值得在临床推广应用。

在SAVOR研究中，服用沙格列汀的受试者因心力衰竭住院增加了27%。对于这一问题应该理性看待。首先，在常用心血管临床终点中，因心力衰竭住院是一个分量很轻的终点事件，其临床含义显然不同于新发心力衰竭，更不同于心血管死亡、心肌梗死、卒中等硬终点事件；再者，对于心力衰竭是否需要住院治疗的判定存在着很大的主观因素，并且在各项临床试验中缺乏统一而明确的标准，这使得“因心力衰竭住院”这一终点的临床价值进一步降低。当然，目前并不能排除不同DPP-4抑制剂之间的临床作用、特别是心血管效应存在差异。在同类药物的不同品种之间，由于化学结构存在着差异，其临床效应也可能存在不同，因此完全可能得出不尽相同的研究结果。现有研究发现，DPP-4的作用靶点不仅限于GLP-1。除此之外，该酶对于脑钠肽、神经肽Y、基质细胞衍生因子等多种体液因子均有作用。迄今为止，我们能够明确的是不同DPP-4抑制剂具有相近的降糖作用，但其降糖之外的作用（例如心血管效应）是否存在差异仍有待于深入探讨。

综上所述，现有研究显示，DPP-4抑制剂是一类具有良好心血管安全性的口服降糖药物，可以广泛用于伴心血管疾病及其高危因素的2型糖尿病患者的降糖治疗。与一般糖尿病患者相比，心力衰竭患者的血糖管理策略有所不同。除了相对宽松的血糖控制外，很多药物均可能因为体重增加、水肿、低血糖等原因对心功能产生不利影响。因此对于心力衰竭患者的降糖药物应用应更为谨慎，并且这不仅局限于DPP-4抑制剂，更包括二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮等传统降糖药物。