第三节　乳腺病的病理学检查

一、概述

(一)乳腺病的病理检查基本方法

病理学检查应当注意做到以下几点：密切结合临床所见；密切结合相关X线及其他影像特征；熟悉认识各种病变的肉眼和镜下组织形态；认识有些乳腺良性病变的特殊形态以及与乳腺癌鉴别的困难之处。乳腺病理学检查常用方法如下(表2-1)。

病理学发展未来越来越微妙，病理学检查特点如下：①标本越来越小；②专科化越来越专；③病种越来越多；④外科治疗方法越来越细；⑤分子遗传学的应用越来越复杂。每一位病理工作者都必须做好心理准备，去迎接新的挑战。

(二)传统乳腺病理活检模式的新变化

大家非常熟悉传统乳腺病理活检模式，当患者来到医院就诊时，医生常规处理方式首先是触诊，如果发现明确的肿块，医生就会劝告患者门诊或住院手术切除。手术过程中，将切除肿物送至病理室，进行快速冰冻病理检查。如果发现肿瘤为恶性，通常手术会继续进行，将肿物进行较彻底的切除或行根治术，然后再进行传统的辅助治疗。如果病理证实为良性，手术缝合。如需要也可进一步观察。

当代，乳腺检查技术、治疗方法发展迅速，许多新技术、新方法应用于临床。患者发现乳腺肿物后，不一定都需要手术，可以于手术前应用钼靶X线检查，B型超声波检查，磁共振(MRI)检查。为了确诊，可行非手术病理活检，包括细针吸取细胞学检查(FNA)、粗针活检(core biopsy)、Mammotone检查、乳管镜检查等。病变确诊后，再决定是否行手术或采用其他治疗方法。这就使乳腺病的检查模式路线发生了重大改变。

目前，在国内外大多较先进的乳腺治疗中心，特别是由于乳腺新辅助治疗的要求，手术切除活检已经不再为首选的确诊手段，大多为非手术活检方法所取代。据“圣安东尼奥乳腺癌论坛”2006年资料，在欧美主要乳腺癌治疗中心，其乳腺癌治疗病例中，有50%～90%的病例是采用非手术活检方法确诊的。这就是为什么在国外传统的乳腺冰冻切片诊断大大减少的原因。

二、切除标本的病理学检查

(一)什么情况下需做乳腺肿物切除活检

1.发现肿块，性质不明确，需要通过活检明确是良性还是恶性。

2.高度怀疑是乳腺癌，准备做新辅助化学治疗的治疗前，需活检送病理检查证实是乳腺癌，同时做乳腺癌的生物学指标检查，即雌激素受体、孕激素受体、c-erbB-2癌基因、Ki-67等，指导选用化学治疗药物。

开放式活检可采取两种方式：①切取活检，即切取部分病变组织检查，只有在肿瘤巨大，又必需进行放射治疗或化学治疗时有用，目前已很少应用；②切除活检，即将病变组织全部切除，为肿块切除术。取材组织的数量差异相当大，可达整个乳腺1个象限。

(二)乳腺癌切除术送检标本的种类

1.肿块切除术

包括切除整个肿块及数量不等的周围乳腺组织。

2.乳腺象限切除术

大约切除相当于乳腺4个解剖学象限中的1个象限的乳腺组织。

3.单纯性乳腺切除术

包括大部分乳腺组织，不切除其上的皮肤或乳头，并且常常也不切除尾叶。

4.乳腺改良根治术

切除一侧乳腺的所有乳腺组织，包括乳腺尾叶连同乳头、周围皮肤，以及腋窝下部不同数量的带有淋巴结的脂肪组织；特点是保留胸肌。为目前最为常用的乳腺癌治疗手术方式。

5.Halsted型根治性乳腺切除术

当初是经典的乳腺癌治疗手术形式。需切除整个乳腺实质、其下及周围的脂肪组织、胸大肌和胸小肌，以及与之延续到腋窝内容和整块切除。该手术方式当前几乎已被废弃，为改良根治术所代替。

三、乳腺冰冻切片病理活检

长期以来，冰冻切片病理组织学检查(以下简称冰冻诊断)，是乳腺癌术中快速诊断的常规方法，在各医院冰冻切片诊断中，乳腺所占比例最大。近年来，由于临床常规的变化，冰冻切片在乳腺癌病理诊断中的实用性一直在降低。恶性病变的诊断大都靠细针吸取活检或粗针针芯活检。新辅助化学治疗的开展也限制了冰冻切片诊断的应用。但是，目前在国内许多地方仍然依靠它在术中快速诊断，以确定手术方式。病灶的性质直接决定着手术方式的选择；冰冻切片可适用于确认恶性肿瘤的细胞学诊断；冰冻切片也常用来评估外科手术的边缘。

(一)冰冻切片诊断用途

1.决定病变性质，以确定手术方案。

2.确定切除肿瘤的边缘是否残存肿瘤(目前乳腺常用)。

3.确定有无淋巴结转移(特别是前哨淋巴结，常用)，以决定手术范围。

4.辨认组织，如血管、神经、淋巴结，或者转移癌等。

5.Ackerman称冰冻切片是外科医生确定治疗决心的依据。

(二)冰冻切片检查的局限性

1.冰冻切片质量较差，给病理诊断带来一定困难，特别是导管内乳头状瘤制作冰冻切片非常困难。

2.取标本受限制，通常取一小块组织，不能代替整个标本。

3.冰冻切片病理诊断要求有经验的医生才能承担。

4.冰冻切片要求短时间内做出诊断，不能借助于辅助诊断手段，制片质量不及石蜡切片。

5.冰冻切片不适于骨组织及脂肪组织。

(三)乳腺冰冻切片诊断准确性

目前认为这一方法具有高度的准确性，假阳性率几乎等于0，假阴性率低于1%，延期诊断(等石蜡切片)不超过5%。此概率对一般医院是适用的。Ackermen外科病理学(2004年)结论(Ackermen，2004)如下：

1.乳腺冰冻切片占全部冰冻切片的第一位。

2.即刻诊断率约为95%。

3.延期诊断率约为5%。

4.假阴性约为1%。

5.假阳性几乎等于0。

(四)快速石蜡切片诊断

有些医院尚无冰冻切片设备，可以采用快速石蜡切片诊断，其方法并不复杂，只是将脱蜡和脱水过程改用丙酮，并在加温条件下进行。全过程可在30分钟内完成，如果技术熟练、切片质量也可，完全满足诊断需要。在没有冰冻切片设备条件的病理科，不失为一种可供选择的方法。

四、非手术病理活检三种形式

术前病理诊断行非手术病理活检常用三种方法：粗针针芯活检、真空辅助穿刺系统(亦称Mammotome)以及细针吸取细胞学检查。

(一)穿刺活检针的要求

非手术病理活检，无需手术切开，通常采用粗针或细针进行穿刺取材。不同检查法应用不同型号针头，各种穿刺活检针规格如下(表2-2)。

(二)粗针针芯活检

针芯活检(needle core biopsy，NCB)又称粗针穿刺活检，或称“Core活检”。活检使用自动活检枪(已商品化)，采用18～12G针头，通常用14G针头(针头外径为2.0mm)。为保证穿刺部位的准确性，需在影像学(X线或B超)引导下进行。活检需做皮肤麻醉，肿块需取材3～5条，微小钙化取10条。该技术采集很小体积标本，供组织学分析用。

针芯活检已被认为是可靠的，这一技术可以显示病变特征，大部分患者可以得到明确诊断。与开放活检具有极高符合率，其敏感性达97%以上，与术后病理或随访结果的符合率为94%，可以提供术前乳腺癌新辅助疗法所要求的分型、分级、浸润以及各种免疫组化指标，从而替代了大部分开放性手术冰冻活检及细针吸取细胞学活检。

其局限性在于适应证的选择，对可触及或不可触及的肿物均适用，但对微小钙化欠佳。

需要注意的是，由于受到取材的限制，NCB诊断尚存在一定缺陷。有大约10%的病例针芯活检病理诊断不够准确；对于诊断为导管原位癌的病例，约有20%术后证实有浸润癌；Core活检诊断非典型导管增生(ADH)者，大约30%～50%病例后续切除可找到原位癌或浸润癌。

乳腺针芯活检技术较复杂，标本组织条很小，病理切片较为困难，需特别熟练的切片技术；诊断必须由具有对复杂的乳腺病变知识和有经验的医生担当，并能完成免疫组化用于鉴别诊断。针芯活检可有过诊断和低诊断情况发生，所以也必须结合多项检查决定治疗方案。一个成功的NCB检查，必须要有外科医生、影像科医生与病理医生的密切合作。

(三)真空辅助针芯活检

真空辅助针芯活检(vacuum assisted systems，VANCB)，通常称Mammotome(麦默通)。某些病例显示异常，特别是怀疑乳腺癌的病例，此时就特别需要取较大体积的组织进行正确的诊断，在此VANCB正适合应用。VANCB需在影像引导下定位，一般是在特定的数字X线影像引导下完成，自动操作，也可超声引导。利用负压将组织吸入至活检针内，旋转切割成柱状标本。可在不同部位钻取多块标本。

局部皮肤麻醉，做5mm切口。用8G或11G针(针头外径大于3.0mm)。VANCB可取5～25块组织芯。较小的病变可以大部分或完全被切除，体积小的良性肿物可以达到完全切除的目的，很实用。也可对病变部位进行小的金属丝定位标记。

该检查法的优点，能够获得较大体积的组织，便于病理组织学检查，并能迅速排除穿刺部位的血肿，这就保障了标本的高质量。据公布的资料显示，VANCB检查的模糊诊断率是较低的，增加了乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)病变区域的小的浸润癌的发现率。这一诊断技术花费较贵，对不可触及病变，特别是微型钙化病例，应用也有所保留。

总之，当通过影像诊断不同的病变时，应根据其病变组织学性质，考虑决定采用何种标本采集方法。

(四)细针吸取细胞学活检

细针吸取细胞学活检(fine needle aspiration cytology，FNAC)，即针吸细胞学检查(详见后面“五、乳腺肿物针吸细胞学检查”相关内容)。

(五)NCB、VANCB、FNAC的继发改变

FNAC、NCB、VANCB没有明显的并发症，但也应考虑到某些可能出现的问题，如疼痛、血肿、气胸、病变梗死、间质反应性变化等。NCB、VANCB检查病变完全梗死时有发生，特别是纤维腺瘤、囊内乳头状癌等。

至于是否可能出现肿瘤细胞沿针道种植或向远处扩散的问题，一直为人们所关注，也确有个别种植转移的报告。但大量材料表明，不会增加肿瘤转移的风险，不影响患者的预后。特别是穿刺后紧接着进行化学治疗，更加保证了其安全性。

五、乳腺肿物针吸细胞学检查

(一)针吸细胞学的应用

1.大部分医院正在应用，或正在开展细针吸取细胞学检查。

2.适用于良性可能性大的病例(普查及门诊)。

3.特别适用于淋巴结转移癌诊断，效果最佳。

4.开展乳腺癌新辅助治疗的单位已全部改为粗针。

5.粗针、细针各有其优势，各有其用途。

6.敏感度70%～90%，特异性好，接近100%。

7.细胞学诊断存在一定假阳性和假阴性，不能代替组织学诊断。

8.安全性较好，无损伤穿刺，无扩散之虞。

(二)乳腺病理细胞一般形态学特征

乳腺病变最常见的三种病变的细胞形态鉴别要点见表2-3。

六、关于乳腺印片细胞学检查

1.术中快速印片细胞学检查诊断，辅助冰冻切片诊断，作用明显。

2.Core活检，穿刺组织芯滚动涂抹印片细胞学诊断，作用明显。

3.前哨淋巴结活检，冰冻切片检查加上印片细胞学检查，可提高准确性。

4.乳头派杰病(Paget病)，乳头印片抹片均可用。

5.个别地区无冰冻切片设备者，可试用印片细胞学检查代替必要的冰冻切片检查。

6.具有细胞学检查的优越性

(1)简便：可用Wright或Giemsa染色法。

(2)快速：5～10分钟可出报告(不封片，看水湿片)。

(3)方便：凡掌握FNAC细胞形态学者都可应用。

(4)节省：细胞涂片收费低，较组织切片节省。

(5)诊断准确性较高：因为取材面积大，可以补助部分冰冻切片诊断的不足。

(6)可增加Core活检的阳性率。

7.注意事项

(1)术中快速印片细胞学检查诊断，最好与冰冻切片联合使用。

(2)穿刺活检印片，取材应尽量全面，最好滚动印片。

(3)乳腺Paget病进行乳头印片抹片时，需事先揭去结痂，擦去渗液再涂片，可找到派杰细胞。

(4)行印片细胞学检查诊断的医师，应当熟悉针吸细胞学形态，因为二者基本相同。

(5)印片细胞学检查诊断价值很高，特异性强，应尽量防止假阳性。

七、乳头溢液及其细胞学检查

1.乳头溢液细胞学检查的意义

近年来，临床统计乳头溢液病例越来越多。乳头溢液细胞学检查对于导管内乳头状瘤具有特殊意义：80%乳头溢液由导管内乳头状瘤引起，80%导管内乳头状瘤发生乳头溢液。导管内乳头状瘤细胞学诊断，其良恶性很难明确，只能报告可见“乳头状肿瘤细胞”(因为组织学鉴别也十分困难)。乳头溢液细胞学检查对于乳腺癌诊断意义不大：因为乳腺癌患者乳头溢液发生率低，不足5%；细胞学诊断阳性率也不高，平均不足70%。因此，不适用于乳腺癌普查。

2.乳头溢液的性状及临床表现

乳头溢液的性状及临床表现很重要。许多中年妇女乳头有灰白色渗出滴状物，常无病理意义。恶性肿瘤多见单管口溢液，血性(鲜红色或暗红色)溢液，清水样溢液也需特别注意。良性肿瘤可多管口溢液，多为乳白色(稀乳汁样)、草绿色(浆液样)溢液。导管内乳头状瘤多为褐色(铁锈色或咖啡样)溢液。其他疾病多为脓样、黏液样、水样等溢液。

3.乳头溢液细胞学检查注意事项

(1)乳头溢液量较多时，先弃去，其后稍用力按挤，取最后一滴。此步骤很重要，常为乳头溢液细胞学检查成败的关键。

(2)乳头溢液涂片可用玻片直接涂抹，也可用棉棒或其他器械帮助。

(3)涂片背景常见多量炎症细胞，泡沫细胞(导管上皮脱落细胞)，无诊断意义。

(4)乳头溢液涂片，与FNA细胞比较，细胞更容易变性，细胞也变大，注意防止假阳性。

(5)乳头状排列的细胞团对乳头状肿瘤诊断很有意义。但只能报告乳头状肿瘤细胞，常不能确定其良恶性。

(6)一般浸润性导管癌的肿瘤细胞很少出现在乳头溢液中，细胞学诊断阳性需特慎重。

4.细胞形态学特点(与前述针吸细胞特点相近似)(略)

（阚秀）

八、乳腺肿瘤粗针穿刺标本病理学检查

随着临床医学、医学影像学的发展和新辅助化学治疗技术在乳腺癌诊疗中的应用，粗针穿刺活检(CNB)已经成为大多数医院术前诊断乳腺肿瘤的常规方法，术中快速冰冻切片逐渐成为观察手术切缘，判断肿瘤是否完整切除的主要手段。由于粗针穿刺活检标本较小，按照病理诊断的客观要求，适应证的选择、准确定位、标本的采集、病理医师的诊断经验等，都将成为影响正确诊断的重要因素。具有挑战性的问题是粗针活检标本的不完整性会因某些肿瘤的异质性而复杂化，如乳头状病变、纤维上皮性病变以及癌；切除标本中能够见到的某些情况下具有重要意义的病变周围组织；在粗针标本中大多看不到，特别是一些无法触及的微小病变，即使是完全切除活检也难以诊断的病例；原来仅在切除活检中遇到的某些特殊肿瘤，如假血管瘤样间质增生，化生性癌及血管病变等，都将成为粗针穿刺活检的常见病例。

从病理组织学的观念出发，不同病变切除活检与粗针穿刺活检组织的基本病理改变应该是一致的，区别之处是粗针活检组织较少，难免出现一定的困难和误区，需要我们更加密切地结合临床病史、影像学检查，抓住重点，去伪存真，综合分析，积累经验做出科学合理的诊断。

本部分就乳腺常见疾病的粗针活检和注意事项概述如下。

(一)钙化灶

微小钙化灶是在影像学引导下粗针活检的一个优势和重点。有研究显示，临床不易触摸，影像学发现异常和可疑癌性钙化时，25%～30%活检证实是恶性肿瘤。约70%的导管内癌影像学可以检测到钙化，这也可能是＜50岁女性导管内癌的影像学指征，通常呈线性“管型”或颗粒状，主要见于粉刺癌和筛状癌。线性钙化是坏死的标志，而实性斑点或颗粒状钙化常与不伴坏死的导管内癌有关。表达HER-2/neu癌基因的导管癌比阴性者更常出现钙化。当然钙化也可出现在许多良性病变中。有统计报告显示，柱状细胞病变中常伴腺腔内多灶性钙化，约占影像学检查钙化病例的21%，其钙化可分结晶型和骨化型两类。其中，结晶型常发生腺腔内，呈强嗜碱性，不透明，圆形或尖角形，制片中易碎折。骨化型通常呈圆形，界限清楚，内部结构似骨化结节，其中的嗜碱性颗粒状钙化包埋在橙色或红色基质中，可发生在增生的上皮中。

如影像学检查发现钙化，组织学未能查见，需检测草酸钙双折光结晶(Weddellite结晶)，这些结晶在苏木精-伊红(HE)染色时不着色，在偏振光下呈双折光，通常位于大汗腺囊肿内，有时间质伴有巨细胞反应。

(二)腺病和微腺型腺病

腺病常伴有不典型增生和原位癌、浸润性癌。浸润性癌的腺体不伴有肌上皮，基膜几乎全部消失，可以通过网状纤维染色或基膜、肌上皮免疫组织化学染色予以排除。诊断浸润性癌的重要证据是浸润灶扩展到腺病区之外。如果影像学怀疑恶性钙化，具有毛刺状轮廓，伴有复杂的放射状硬化性病变或伴有明显的上皮不典型增生时，应建议手术切除进行病理检查。

微腺型腺病是一种临床和病理学上均类似于癌的腺体增生性病变，尤其需要与小管癌相鉴别。小管癌通常由大小不等的棱角型腺体构成，病灶呈星芒状或放射状外观，伴有中心硬化和弹力纤维变性，这些都有别于微腺型腺病。另外微腺型腺病上皮细胞常表达CK、S-100蛋白及组织蛋白酶D，不表达大囊肿病囊液蛋白和EMA。无论何种情况，粗针活检为微腺型腺病者，切除活检都是必要的。

(三)柱状细胞病变

柱状细胞增生往往呈多灶性，常见于35～50岁女性，Guerra-Wallace统计有不典型柱状细胞增生的病例，18.3%并发癌，所以粗针活检发现柱状细胞明显增生时需建议切除活检。

(四)导管上皮不典型增生与原位癌

导管上皮增生可见于任何年龄组，但超过60岁者发病减少，程度较轻。钙化常常是导管上皮非典型增生最常见的影像学特征，可以作为粗针活检的重要线索。不典型增生是指导管上皮增生达到导管原位癌的部分特征，尚未达到原位癌的程度。具体界定时有两种标准：一个是病变范围仅累及一个导管(横切面)为不典型增生，如达到两个导管或两个导管以上，即为原位癌；一个是不管累及几个导管，病变累及范围＜2mm者均为导管上皮不典型增生，＞2mm者则为原位癌。粗针活检组织太少，采用这些标准具有一定困难，鉴于这些情况，有些研究建议尽可能连续切片，并与以往活检进行对比。如果与以往的标本一样存在难以鉴别的病理改变时，最好诊断为交界性导管上皮不典型增生；如果一个病灶的非典型增生较为严重，明显不同于周围导管增生的程度，倾向于诊断导管内癌；如果病灶只是整个病变的一部分，缺少明显差异，倾向于诊断导管上皮不典型增生。

研究发现，约60%的粗针活检诊断为导管上皮不典型增生的病例，切除活检存在癌变组织，80%的病例在随后的活检中伴有其他增生性病变，说明粗针活检在导管增生性病变中确有一定的局限性，故建议导管上皮不典型增生的病例有必要行手术切除活检。

(五)小叶原位癌和小叶不典型增生

小叶原位癌是一种显微镜下的变化，不形成临床可以触及的肿块，也很少由影像学检出，通常见于其他乳腺病变活检的病例中。在已确诊的病例中，绝经后的患者约为25%，单侧多见，40%对侧乳腺同时存在。组织学中小叶轮廓多存在，小叶终末导管上皮异常增生充满腺腔，受累达75%以上腺泡者为小叶原位癌，否则为小叶不典型增生。增生的小叶终末导管可扩张，上皮细胞质少，核圆，无核仁，细胞缺乏黏附力，分布松散，形态上类似良性细胞，称之为A型或经典型。当细胞多形性明显，称之为B型或多形性。有时原位癌与非典型增生不易区分，有学者将其统称为小叶瘤变。如果单纯小叶不典型增生不伴导管上皮不典型增生，并非外科活检指征，如确有不能与导管原位癌区别，或者组织学与影像学不符时，一般建议切除活检。

(六)放射状硬化与小管癌

放射状硬化性病变又称放射状瘢痕，常见于40～60岁女性，病灶一般较小，常多发。约10%的病例在增生的导管上皮中可见灶性坏死和核分裂象，是不典型增生的依据，粗针活检时分散在多条组织碎片中，易误诊为导管内癌或浸润癌。

本病亦应注意与小管癌相鉴别，两者增生的腺体均可浸润到纤维间质外的脂肪组织中，同时，放射状硬化性病变常并发乳腺癌，所以对病灶＞2cm，年龄＞50岁的患者，还需完整切除进行病理检查。若影像学检查阳性而触诊为阴性，粗针活检无异常改变者，可以建议影像学随访而不需手术，但若触诊为阳性者，切除活检较为稳妥。

(七)乳头状病变

某些良性导管内乳头状瘤可以出现较复杂的乳头状结构，由于间质过度增生，上皮增生或两者兼有造成乳头状结构的融合，纤维血管间质中的上皮增生形成硬化性腺瘤病样结构，在增生的上皮中还可形成次级微腺腔。乳头间质中组织细胞的出现，细胞温和或轻度非典型增生的大汗腺细胞的出现，均提示为良性乳头状瘤。

当间质硬化局限于乳头结构内部时，乳头状结构仍然很明显，若纤维硬化明显扩大，间质胶原化，乳头结构可变形消失，陷入间质的上皮类似于浸润性癌。部分乳头状瘤可以发生梗死，梗死灶周围的细胞核深染，出现核分裂象和多形性，粗针活检易误为恶性肿瘤，此时若在病变中检测出肌上皮细胞，p63呈阳性反应，则可证实为良性乳头状瘤。

良性导管内乳头状瘤一个重要的特征是上皮外侧具有较完整的肌上皮层，肌上皮细胞可以分布不均甚至局部缺失，增生活跃的肌上皮细胞可呈柱状、立方形、细胞质透明、功能不活跃的肌上皮细胞在HE染时不易区别，可以标记CD10，SMA、Calponin、myosin和CK5/6予以识别。

起源于乳头状瘤的乳头状癌诊断较为困难，乳头状病变中同时含有一定量的良性乳头状瘤区和细胞丰富、异性明显的区域，应归之为“交界性”或“乳头状瘤伴导管上皮非典型增生”。细胞丰富，细胞核明显异型，免疫组织化学染色肌上皮细胞缺失应考虑乳头状癌。另外上皮细胞质内出现黏液亦提示为恶性肿瘤。

浸润性乳头状癌光镜诊断可能比较困难，很多乳头状癌边缘常出现纤维化、新鲜或陈旧性出血，慢性炎症细胞浸润，其内的乳头或上皮细胞簇很难鉴别出良恶性，最可靠的依据是恶性肿瘤的蔓延超出了肿瘤的边界及病灶附近的间质反应范围。

(八)纤维腺瘤与叶状肿瘤

两种肿瘤的生物学特性截然不同，但并没有明确的临床特征可以鉴别。粗针活检病变边界不清，间质细胞丰富并有非典型性改变，特别是管内型者；肿块＞4cm，年龄45岁左右，生长迅速的病例，应考虑叶状肿瘤。发现非典型性或恶性梭形细胞，即是未见到上皮成分，也应考虑叶状肿瘤可能。如果不能明确诊断，可谨慎报告为纤维上皮病变伴间质细胞丰富。

纤维腺瘤间质常发生黏液变性，易误诊为黏液癌。伴有腺病，乳头状大汗腺化生、囊肿或上皮钙化时，称之为复杂性纤维腺瘤，此类患者一般年龄偏大，可有明显的上皮增生，甚至伴有小叶原位癌或导管癌。对难定性的病例，间质细胞增生活性标记可以协助诊断，常用Ki67标记，p53表达亦可增加，有报道CD10阳性更常见于高度恶性的叶状肿瘤。

(九)肌上皮肿瘤

由肌上皮细胞形成的肿瘤较少见。良性肿瘤有腺肌上皮瘤、肌上皮瘤；恶性肿瘤可以有上皮样表型的肌上皮癌，肌样表型的平滑肌肉瘤，或者二者兼备称之为恶性腺肌上皮瘤。

肌上皮肿瘤的粗针活检非常具有挑战性，尤其是那些以上皮形态为主的良性肌上皮瘤。当腺体成分和梭形肌上皮细胞掺杂，类似多形性腺瘤时，如果缺少周围组织，极易诊断为浸润性癌，适合的免疫组化染色有助于鉴别。

多数腺肌上皮瘤实际上是导管内乳头状瘤的变型，少数来自小叶增生，并常常与导管腺瘤和多形性腺瘤密切相关。镜下肌上皮瘤界限清楚，由立方上皮细胞围绕的小腺腔组成，主要的特点是围绕腺体的多角形、梭形、胞质嗜碱或透明的肌上皮细胞，称之为小管型肌上皮瘤。部分病变肌上皮细胞可在腺体间呈梁索或宽带状增生，被基底膜和棱形间质分隔开，腺上皮细胞深染的胞质与肌上皮细胞浅染的胞质形成鲜明的对比。腺体可有PAS或黏液卡红染色的阳性分泌物。如肌上皮细胞过度增生，伴大的泡状核或核的多形性，发现核分裂象或坏死，均提示为恶性肌上皮瘤。

完全由肌上皮细胞形成的肿瘤十分罕见，有时出现于硬化性腺病中，偶尔占优势形成平滑肌瘤形态。

(十)梭形细胞肿瘤

本组肿瘤少见，主要为从形态学方面呈梭形细胞结构的一组肿瘤，如化生性癌的梭形细胞型、化生性癌伴骨肉瘤分化、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维瘤病、纤维组织细胞瘤、肌纤维母细胞瘤等。

化生性癌一般指那些显示有别于腺样分化形态的癌，习惯上将其分为两种亚型：鳞状和异源性(假肉瘤样)，有时可混合存在。其中梭形细胞型可以是一种低级别的癌，也可来源于肌上皮。肿瘤大部分呈假肉瘤样生长，似纤维肉瘤或纤维瘤病，亦可出现瘢痕瘤样纤维化区，细胞呈编织样结构，亦可出现炎症反应。梭形细胞可能与乳腺原发性肉瘤难以区别，需要多处取材以辨认鳞状化生，寻找导管内癌或浸润性腺癌病灶，此时做p63标志染色为阳性。如高度可疑为化生性癌，有关证据不足，应在报告中提示切除肿瘤后进一步检查明确，因为不同结果将对治疗产生重要影响。

纤维瘤病是一种浸润性生长，组织学上低级别的梭形细胞肿瘤，光镜下主要为梭形细胞和胶原，胶原成分较多的区域呈瘢痕疙瘩样结构，核分裂象少见，细胞异型性很小，但切除后易复发。

(十一)血管及血管样病变

本组病变中最常见的是假血管瘤样间质增生，其本质是肌纤维母细胞的瘤样增生，并非血管来源。因其有时伴有腺体的增生，曾被误认为错构瘤。肿瘤由间质和上皮性成分构成，其中小叶和导管结构被增生的纤维间质分开，最具特征的是纤维间质中互相吻合的裂缝状腔隙形成复杂结构，似血管腔。肌纤维母细胞呈单个或间断衬复于腔缘，似内皮细胞。细胞核扁平，无异型，无核裂，偶尔可见部分细胞核深染，间质中散布腔圆或卵圆的真性小血管。肌纤维母细胞可以聚集呈成束状或丛状，出现一定的非典型性，容易被误诊为血管肉瘤。

血管肉瘤在乳腺比其他部位要常见，患者相对较年轻，文献报道相当多发生于乳腺癌行保乳手术加放射治疗的患者，常见于乳腺皮肤。肿瘤一般呈3种组织学类型。低级别(Ⅰ型)由开放的，互相吻合的血管腔构成，小叶内浸润的特点是血管腔在小叶间质中蔓延，导致小叶逐渐分离和萎缩。血管内皮细胞可见到一些显著而深染的核，核分裂象少见，偶尔病变充血，红细胞数量一般较少。平均Ki67标记指数为30%。中级别(Ⅱ型)的特点是出现散在、灶状内皮细胞增生区，形成小簇或乳头，可见核分裂象。细胞密集区Ki67标记约为40%。高级别(Ⅲ型)可以含有部分中、低级别成分，但50%以上区域的内皮细胞核形成细胞团和实性乳头，或者为完全缺乏血管成分的实性梭形细胞区，可见核分裂象和坏死灶，Ki67标记近50%。血管肉瘤的分级与肿瘤的预后密切相关。

乳腺的小叶周血管瘤、海绵状血管瘤、复合型血管瘤、非实质性血管瘤、静脉性血管瘤、血管瘤病在活检中也常见到，诊断标准与常规活检相同，部分病例因标本局限，需切除活检才能确诊。

(十二)炎症性和反应性肿块

本组疾病常见的有积乳囊肿、浆细胞乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎、糖尿病性乳腺病、乳腺脂肪坏死、梗死等。本组病变有较多相同之处，常见导管扩张，分泌物潴留，腺上皮细胞变性、坏死或增生，间质纤维细胞反应性增生，瘢痕组织或肉芽肿形成，不同程度的炎症细胞浸润或巨细胞反应等，根据不同病变的主要特征，充分结合临床病史及体格检查，影像学检查，均易得到较为正确的诊断。

(十三)穿刺引起的组织病理学改变

部分可触及或不易触及的乳腺病变，常常具有曾经穿刺活检的病史，这些病变的发生与穿刺引起的组织病理学改变有关，常见以下几种情况。

1.出血和坏死

几乎所有穿刺活检后的标本中，均可发现乳腺间的出血灶，病变组织和周围组织的变性，这对部分病变如旺炽型导管增生、导管内乳头状瘤、复杂硬化性增生等均可增加其诊断的难度，甚至误认为是肿瘤性坏死而考虑恶性病变。

2.反应性炎症细胞

穿刺可引起病灶内不同程度的炎症反应，随着时间的变化，可先后出现中性粒细胞，嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和浆细胞的浸润，并先后慢慢减少或消失，进而出现纤维化、胶原化、瘢痕组织形成。

3.纤维母-肌纤维母细胞增生

在穿刺组织的损伤修复过程中，会有不同程度的纤维母-肌纤维母细胞增生，形成炎性假瘤或梭形细胞结节，血管及血管内皮细胞增生，甚至出现核分裂，需与肿瘤性病变相鉴别。

4.上皮移位和埋陷

粗针活检可以引起乳腺皮肤、腺上皮移位，埋陷在针道和间质中，形成类似浸润性癌的现象。在HE切片中，无法与真正的腺体、脉管的癌侵犯相区分。近年来，有报道某些病变存在针道种植造成癌复发的报告，甚至有人认为即使查不到典型的间质浸润，如发现淋巴管、血管癌栓也应看作是原位癌复发浸润的证据。淋巴结被膜或被膜下皮窦中的癌细胞团亦应看作是转移性癌。这些病灶易被误诊为异位的良性乳腺组织，这些都给此种病理现象的诊断提出了新的挑战，正确鉴别需要详细了解患者有无穿刺病史，原发病灶的性质和镜下形态，如在乳腺间质人工裂缝中出现散在、孤立的上皮碎片，在腺管内上皮团周边出现肌上皮细胞标记p63阳性，提示为上皮异位。

(十四)粗针活检的相关问题

因为冰冻切片的人工假象易增加诊断的困难，部分有诊断价值的组织在制片过程中可能被废弃，原则上粗针活检不适应作冷冻切片检查，尤其是考虑非手术治疗或新辅助化学治疗的患者，因为残留病变在治疗后可能彻底改变，更不适宜做冰冻切片，只有HE染色、石蜡切片被确认为治疗前的诊断。在紧急情况下，可触及包块的粗针活检标本可做冰冻切片检查，作为临床治疗的参考。

利用粗针活检标本同时做印片细胞学检查，有助于快速判断标本是否充足及其性质，对组织学诊断是一种直接的补充和印证，其敏感性是74%～91%，特异性是89%～97%。当然这种方法也存在一般细胞学检查的局限性，特别是对低级别的恶性肿瘤和纤维腺瘤的识别。

如果粗针活检标本是治疗前仅有的肿瘤标本，根据治疗的需要，还可进行免疫组织化学检查。一项报告显示，粗针活检标本雌激素受体检测与活检标本检测符合率为73%，孕激素受体符合率为69%，HER-2的符合率为92%，如果粗针活检标本中肿瘤组织太少，免疫组织化学标记不能作为应用指标。

粗针活检报告较为慎重，应遵循以下原则：

1.对于病变典型，诊断明确的病例，可以做肯定性诊断予以报告，不必进行具体的显微镜下描述，如乳腺纤维瘤等。偶尔诊断中加入显微镜下某些特殊情况描写，是为了传递一些有临床意义的附加信息，供诊疗参考，如纤维腺瘤，间质细胞丰富，建议手术切除除外叶状肿瘤。

2.恶性肿瘤的诊断一定要描述有无浸润，原位癌要说明类型(导管癌或小叶癌等)，细胞学分级，管腔内有无坏死与钙化。对于导管原位癌还应说明结构形态(实性、筛状或乳头状等)。

3.浸润性癌要描述肿瘤亚型，有无原位癌存在，有无侵犯淋巴管、血管。特殊的良性增生性病变及钙化分布。原位癌的存在支持浸润癌原发于乳腺，具有临床意义。

4.粗针活检标本往往难以准确计数核分裂象。如果组织少于4条，核分裂象通常被低估。组织学分级在粗针活检中通常偏低，但对于低分化癌一致性可达到84%，这类患者最后可能从新辅助化学治疗中获益。

5.粗针活检标本不能判断肿瘤的大小和淋巴结受累的情况，对淋巴管、血管的评估不可靠，原因是取材有限和存在人工假象，在没有明确诊断依据时，不应直接报告微小浸润癌和淋巴管、血管侵犯。交界性导管上皮增生也不应过诊为原位癌。在伴有导管原位癌时应注意核的级别，结构类型和是否有粉刺样坏死，是否有钙化及钙化的部位。

文献报告粗针活检恶性病变的敏感度为85%～100%，特异性为 99%～100%，假阳性为 0.3%～8.2%，但在报告导管上皮不典型增生、放射状瘢痕等高危病变时，低估率很高，有报告483例中假阳性仅1.2%，但导管上皮不典型增生达58%，放射状瘢痕达40%，如果将这些低估患者(术后证实为癌)计算在内，真正的假阳性应为11.2%。

粗针活检标本能够非常准确地诊断大多数乳腺病变，然而不能期盼它能够像切除活检标本一样提供全面、完整的信息。有关研究显示粗针活检与切除活检的符合率为83%，所以在制订治疗方案时要考虑到粗针活检的局限性，与临床病史、体检和影像学检查相结合，制定较为恰当的治疗方案。

（许俊业）

九、乳腺肿物微创旋切标本病理学检查

在粗针活检应用的基础上，1994年美国强生公司推出了真空辅助乳腺微创旋切系统(Mammotome，麦默通)。与粗针活检相比较，麦默通一次可以采取更多的组织样本，在影像学的引导下不但可以准确地切掉微小病灶，而且可以完整地切除3cm以下的良性肿瘤和病变，使粗针活检的功能由单一活检扩展到微创治疗，开启了乳腺微创治疗的新时代。

由于微创旋切的组织标本较多较完整，在一定程度上可以等同于手术切除标本的病理学检查，其诊断标准与常规组织学检查标准相同。麦默通除了具备粗针活检的所有优点之外，主要在以下几个方面有了长足的进步。

首先是能够获得足够的可供病理学检查的组织学标本，使各种病变特别是ADH和DCIS，DCIS和浸润性癌得以鉴别，从而大大减少了漏诊、低诊和过诊，降低了假阳性率，避免了许多不必要的手术。其次，在影像学的引导下一次进针，多处反复取材，可以较完整地切除临床上难以触及，传统手术难以准确切除的病变组织以及一定大小的、多发性的良性肿瘤，对钙化移除率高，使患者既得到了明确的诊断，又进行了有效的治疗，实现了既提高患者生活质量，又保持乳房完整外观的效果。同时，足够的组织标本还可提供术中快速冰冻切片，肿瘤标志物检测，提高诊断质量，及时为临床治疗提供可靠的参考依据。值得肯定的是，由于旋切标本是通过内套针的移动送达体外，最大限度地避免了针道种植。由于麦默通刀头及主机设计特殊，还可以通过监视屏清楚看到病灶被完整切除的过程，通过对病理标本的观察亦可见到病变组织与正常组织的分界，较准确地判断病变是否完整切除。以上诸多优点使麦默通在临床上的应用不断得到扩展，目前已应用到副乳、男子乳腺发育症等疾病的诊疗。

近年来较多的研究注重了麦默通在乳腺癌早期诊断中的应用价值。有资料显示手术活检时恶性肿瘤周围2cm范围内切除会有43%的肿瘤细胞残存率，国内资料显示3cm范围内切除有41%的残存率，3cm以外切除的乳腺组织癌细胞残存率仍达18%。由于麦默通特殊的标本采取方式，在早期乳腺癌影像学检测到的可疑癌性钙化灶的诊疗中具有更多的优越性。张彦武等报告32例患者，麦默通报告乳腺癌22例(浸润性导管癌20例，导管原位癌2例)，ADH 2例，硬化性腺病1例，纤维腺瘤2例，导管内乳头状瘤1例，小叶增生4例，术后常规病检报告乳腺癌24例，其中1例ADH为浸润性导管癌，属低估。1例小叶增生为浸润性导管癌，为漏诊，与众多研究结果相近。统计结果显示旋切刀诊断乳腺癌的精确性为91%，敏感性为95.8%(23/24)，特异性为100%(7/7)，漏诊率 4.2%(1/24)，低估率为3.1%(1/32)。而粗针活检诊断乳腺癌的敏感性为91.4%，特异性为100%，低估率为6.5%，前者明显优于后者。

有关报道指出，乳腺恶性肿瘤旋切技术针道种植虽然少有发生，但为了安全起见，无论后续行根治术或保乳术，穿刺点和针道均应包含在切除范围内，且活检后应尽快手术，时间最好不要超过2周。也有报道指出，粗针活检和旋切活检都存在有一定的低估和漏诊，均不能完全替代切除活检。临床上确有不少高危病灶如导管上皮不典型增生，小叶原位癌，放射状瘢痕等在粗针或旋切活检后仍需切除活检。补充切除活检的指征为：①穿刺、旋切活检提示为高危病灶或DCIS；②标本量不足或提示为正常乳腺组织、皮肤、脂肪组织等；③穿刺旋切结果与影像学检查不符；④随访过程中X线检查提示病灶扩大或钙化点增多等。

麦默通常见的并发症主要是取材部位出血及术后血肿，压迫及包扎可以减少发生。血肿形成多发生在术后24小时拆除绷带者，主要原因为局部压迫时间不够，压迫点不准确或绷带移位，凝血功能障碍等，这种并发症若及时处理多数在几天到数周后吸收，一般不会发生严重后果。不必因此而影响微创旋切技术的应用。

和任何诊治方法一样，麦默通也有一定的适应证和局限性，临床上乳房太小、肿块＞3cm、肿块靠近乳头及乳晕区、腋窝或胸壁、囊性病变、有凝血功能障碍者、各类型血管瘤、月经期、妊娠期、哺乳期等，最好勿进行微创旋切诊疗。

（许俊业）