第一部分　生殖内分泌基础

神经内分泌学包含了医学的2个传统领域：神经科学和内分泌学，神经科学部分是研究神经元活动，内分泌学部分是研究激素的作用。下丘脑神经细胞与其他神经细胞的不同之处是可将接受的神经冲动在细胞内转化为合成激素的信息，产生的激素释放到循环系统发挥激素调节作用，因此下丘脑是神经调节与内分泌调节的链接点和协调中心。垂体是人体复杂且重要的内分泌器官，分泌多种激素调节机体的生长发育、代谢及生殖活动等过程的同时，也是卵巢、肾上腺和甲状腺等内分泌靶腺的控制中心。

人类对下丘脑及垂体的认识始于20世纪20～30年代，而且对垂体的认识早于对下丘脑的认识。1926年，Philip Smith与Bernard Zondek均发现给予未成熟小鼠每天注射新鲜垂体提取液可使受体小鼠出现性早熟；1927年，Philip Smith与E.T.Engle发现垂体切除可以阻断性成熟。基于这些观察，20世纪30年代，Dorothy Price及Carl Moore提出垂体与性腺之间可能存在相互作用。20世纪30年代，F.H.Marshall与G.W.Harris等发现刺激家兔的大脑，尤其下丘脑，可诱发排卵；20世纪40年代，Frederick Dey发现对小鼠下丘脑不同部位的破坏可导致其持续发情或停止发情，提示下丘脑的不同区域调节生殖周期的不同方面。

在下丘脑与垂体解剖结构的认识方面，G.T.Popa与U.Fielding首先发现有血管连接基底前脑（basal forebrain）与垂体前叶；1935年，B.Houssay在显微镜下观察到沿垂体柄走行的血管及自大脑至垂体的血流；1936年，G.B.Wislocki与L.S.King对正中隆起及下丘脑的组织学研究发现正中隆起部位有致密的毛细血管网汇集成门静脉后注入垂体前叶的第二级毛细血管网，这种结构之后被命名为垂体门脉系统。19世纪，Ramon Y Cajal首次描述了进入神经垂体的神经束；在20世纪20年代证实该神经束源自下丘脑的视上核和室旁核。

20世纪30年代，Bernard Zondek提出垂体可能产生2种促性腺激素，不久之后H.L.Fevold与F.L.Hisaw成功分离并纯化了这2种激素：促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）与卵泡刺激激素（follicle stimulating hormone，FSH）。1962年，R.W.Bates分离了催乳素（prolactin，PRL）与生长激素（growth hormone，GH）。1968年，Guillemin的实验室从羊的下丘脑中分离得到促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH），1年后确定其化学结构为三肽；1971年，Schally的实验室从猪的下丘脑中分离出促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），又经过6年的努力阐明了其化学结构为十肽，他们两人也因此获得了1977年的诺贝尔奖。此后，生长抑素（somatostatin，SS）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）相继分离成功，并确定了化学结构。目前对调节腺垂体催乳素、促黑素分泌的物质尚未弄清其化学结构，仍称其为因子。

下丘脑是间脑的一部分，位于大脑基底部，对称地分布于第三脑室侧壁和底部，下方为视交叉与垂体。从解剖结构而言，下丘脑由内向外分为3个区域：室周区、内侧区和外侧区。按照矢状轴又分为前区（视上区）、中间区（结节漏斗区）和后区（乳头体区）。下丘脑是由神经元细胞体、轴突及胶质细胞构成，神经元是高度分化的细胞，通过树突和轴突结构执行精密接收和迅速传递功能，神经元细胞体聚集的部位称为核团；胶质细胞不仅是神经元的支持细胞，而且对神经元起着重要的调节作用。下丘脑的神经细胞可接受大脑和中枢神经系统其他部位传来的神经信息，将其转变为调控垂体激素释放的信息，通过调控垂体激素的释放，进而影响全身的功能活动，因此下丘脑是联系神经调节和体液调节的中枢。

在室周区及内侧区，有较多的核团分布；下丘脑的外侧区虽然占据下丘脑体积的大部分，但主要由神经纤维构成，其中包含的核团较少。按照矢状轴的分布，前区的核团包括视前核、室周核、视交叉上核、视上核与室旁核；中间区的核团有腹内侧核、背内侧核、弓状核及正中隆起；位于后区的核团有乳头体核、下丘脑后核、乳头体上核与结节状核。下丘脑核团的生理功能包括维持生物节律、调节睡眠与觉醒、调节血浆渗透压、调节心血管系统、调节体温、调节饮食与代谢、调节生殖功能、调节生长发育及应激反应等。

与垂体功能调节相关的神经元包括2种：神经内分泌小细胞与神经内分泌大细胞。神经内分泌小细胞主要位于下丘脑的内侧基底部，如视前区、腹内侧核、视交叉上核、弓状核及室周核等区域，其轴突末梢终止于正中隆起处的垂体门脉系统的第一级毛细血管网，其分泌的激素直接释放到毛细血管网的血液中，调节腺垂体的分泌活动；神经内分泌大细胞位于视上核、室旁核等处，其轴突末梢终止于神经垂体，其分泌的激素经轴突输送到神经垂体贮存。

下丘脑并不是一个孤立的结构，它与中枢神经系统的其他区域有着广泛的联系，它可以从传入神经接收冲动，并向中枢神经系统的各个区域投射传出神经冲动。传入神经冲动源自脑干、丘脑、基底节、大脑皮质及嗅区；传出神经冲动可投射至大脑皮层、边缘系统、基底核、丘脑、脑干及脊髓，传入与传出神经形成反馈环路。下丘脑的各个核团之间、内外侧区之间也存在内在联系，主要由短的、无髓鞘的小轴突连接。

下丘脑的神经元中与生殖内分泌功能关系最密切的是分泌促性腺激素释放激素的GnRH神经元，据估计下丘脑中GnRH神经元的数量为800～2000个，分布于从嗅球至内侧基底下丘脑之间的连接线上，主要位于包括弓状核在内的内侧区，GnRH神经元的轴突直接投射于正中隆起处。

垂体由腺垂体和神经垂体2部分组成，腺垂体来自胚胎口凹的外胚层上皮，而神经垂体是由间脑底部的神经外胚层向腹侧突出的神经垂体芽发育而成。腺垂体又分为远侧部（垂体前叶）、中间部和结节部，神经垂体包括神经部和漏斗2部分，神经垂体的神经部与腺垂体的中间部合称垂体后叶。

垂体前叶由腺体组织构成，在苏木精-伊红（HE）染色标本中，根据腺细胞着色的差异，可将其分为嫌色细胞和嗜色细胞2大类，后者又分为嗜酸性细胞和嗜碱性细胞。嗜酸性细胞数量较多，占垂体前叶腺细胞总数的40%，包括2种细胞：生长激素细胞与催乳素细胞；嗜碱性细胞数量较嗜酸性细胞少，约占10%，包括3种细胞：促甲状腺激素细胞，促性腺激素细胞，促肾上腺皮质激素细胞；而嫌色细胞目前认为可能是脱颗粒的嗜色细胞，或是处于形成嗜色细胞的初期阶段。

神经垂体与下丘脑直接相连，两者是结构和功能上的统一体。神经垂体主要由无髓神经纤维和神经胶质细胞组成，其中无髓神经纤维主要来源于下丘脑视上核与室旁核大细胞神经元的轴突。神经垂体其本身不产生激素，其释放的激素源自视上核和室旁核的神经内分泌大细胞，该神经元胞体内含有许多分泌颗粒，内含抗利尿激素和催产素，分泌颗粒沿神经轴突运输至垂体神经部，贮存于此，释放入窦状毛细血管内。

垂体上动脉从结节部上端进入神经垂体的漏斗，在该处形成毛细血管网，称为第一级毛细血管网，该毛细血管网下行至结节部汇集成十余条垂体门微静脉，并沿垂体柄下行进入垂体前叶，再度形成第二级毛细血管网。垂体门微静脉及其两端的毛细血管网共同构成垂体门脉系统，是下丘脑与腺垂体功能联系的结构基础。如前所述，20世纪30年代确立了经典垂体血流模式“自上而下”的概念，近年来的研究对垂体的血流模式提出了新见解，认为垂体前叶的血流可逆向流入神经垂体的漏斗，进而流入下丘脑，也可流入神经部，再逆向流入漏斗，然后再循环到前叶或下丘脑，构成血液在垂体内的循环流动。垂体神经部的血供主要来自垂体下动脉，血管进入神经部分支成为窦状毛细血管网。

下丘脑与神经垂体是一个整体，两者之间的神经纤维构成下丘脑神经垂体束；下丘脑与腺垂体之间联系主要通过垂体门脉系统的体液联系，传统认为垂体前叶仅有少量自主神经纤维支配前叶内血管的舒缩，近年来的研究发现垂体前叶内亦有若干种肽能神经纤维分布，据此提出了垂体前叶的神经-体液双重调节假说。

下丘脑分泌两种性质的调节激素：释放激素和释放抑制激素。目前已知有9种调节激素，绝大部分是肽类物质，与垂体靶细胞膜受体结合，通过第二信使转导信号发挥作用，释放激素促进靶细胞中激素颗粒的出胞过程、促进激素的合成；释放抑制激素则表现相反的作用。由于这些激素的体积较小且没有与之结合的蛋白，会被迅速降解，因此其在外周循环中的浓度极低。垂体门脉系统的独特结构保证了微量的下丘脑调节激素可迅速并直接到达腺垂体发挥生物学作用，而不必通过体循环而被稀释或降解。

产生生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核，化学结构是一种四十四肽，可促进腺垂体生长激素细胞分泌生长激素。GHRH呈脉冲式释放，相应地腺垂体生长激素的分泌也呈脉冲式。产生生长抑素（somatostatin，SS）的神经元主要分布在室周核及弓状核，化学结构为一种十四肽。SS在体内的作用比较广泛，不仅是抑制垂体生长激素的分泌，还可抑制其他腺垂体激素的分泌；SS还具有多种垂体外作用，如在中枢神经系统可能起神经递质或调质的作用，对胃肠道运动及消化液的分泌有抑制作用。

其化学结构为三肽，是最小的肽类激素之一，分泌促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的神经元主要分布于下丘脑中间基底部。TRH促进腺垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的释放，也可促进催乳素的释放。

其化学结构为四十一肽，分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的神经元主要分布在下丘脑室旁核。CRH促进腺垂体合成和释放促肾上腺皮质激素（adrenal corticotropin hormone，ACTH）及β-内啡肽（β-endorphin）。CRH的分泌主要受生物节律和应激刺激的调节，呈脉冲式和昼夜周期性释放，在早晨达高峰，白天释放量较高，午夜达最低，与腺垂体分泌ACTH及肾上腺分泌皮质醇的节律一致。当机体处于应激状态时，CRH的分泌量增加，促使肾上腺皮质激素大量分泌，提高机体对伤害性刺激的耐受能力。

其化学结构为十肽，产生促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的神经元主要分布于下丘脑的弓状核、内侧视前区及室旁核等处。GnRH促进腺垂体合成和分泌促性腺激素。GnRH呈脉冲式释放，这对刺激腺垂体促性腺激素的释放是必需的，当腺垂体持续暴露于GnRH时，促性腺激素的合成和分泌会受到抑制，血中促性腺激素水平下降，这种作用称为“降调节作用”，与腺垂体促性腺激素细胞表面GnRH受体的耗竭有关。

分别促进和抑制腺垂体催乳素的分泌，并以抑制作用为主。目前催乳素释放因子的化学结构尚未明确，催乳素释放抑制激素是多巴胺。

分别促进和抑制腺垂体黑色素细胞刺激素（melanophore stimulating hormone，MSH）的分泌，但其化学结构尚未确认。

目前已知的腺垂体分泌的激素至少有7种，其中TSH、ACTH、FSH与LH均作用于各自的内分泌靶腺，属于促激素，构成下丘脑-垂体-靶腺轴形式的三级水平的调节，而GH、PRL与MSH则分别直接作用于靶细胞或靶组织发挥调节作用。

由191个氨基酸残基构成，分子量22 000。生长激素是腺垂体中含量最多的促激素，其基础分泌呈节律性的脉冲式释放，通常1～4小时出现一次脉冲，这是由于下丘脑生长激素释放激素的脉冲式释放决定的。生长激素的靶组织有肝脏、骨骼肌、肾、心、肺等，通过与细胞膜上的生长激素受体结合，诱导靶细胞产生一种具有促生长作用的肽类物质，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF），通过IGF-Ⅰ介导其促进生长作用。

由199个氨基酸残基和三个二硫键构成，分子量23 000，分子结构与生长激素相似，但垂体中PRL的含量只有GH的1/100。血中还存在大分子的PRL，可能是PRL的二聚体或多聚体。一般情况下，PRL的分泌处于下丘脑紧张性的抑制作用之下。其生理作用为促进乳腺发育，引起并维持泌乳。

分为α-MSH与β-MSH 2种亚型，人类的垂体中绝大部分为β-MSH，是一种18肽激素，作用于黑素细胞，促进其将酪氨酸转化为黑色素，使皮肤、毛发等含黑素细胞的部位颜色加深。其分泌受到促黑素释放因子及促黑素细胞释放抑制因子的调节。

由211个氨基酸构成，整个分子由α及β两条肽链构成，作用于甲状腺滤泡上皮细胞，促进细胞增生，促进甲状腺激素的合成和释放。促甲状腺激素的分泌受到下丘脑促甲状腺激素释放激素的调节及甲状腺激素的反馈调节。

该两种激素属于促性腺激素（gonadotropins），与生殖内分泌功能最为密切。两者均由α及β两条肽链构成，而且两者的α链结构相同，不同的β链结构决定了两者不同的生理功能。这两种激素的分泌受到下丘脑促性腺激素释放激素的调节，并受到性腺激素的反馈调节。在女性中，两者协同作用，共同促进卵泡的发育及排卵，促进性激素的合成与分泌。

为三十九肽激素，作用于肾上腺皮质束状带，促进肾上腺皮质组织的增生，并促进肾上腺皮质激素的合成与分泌。ACTH的分泌受下丘脑CRH的调节，与CRH的分泌节律一致，呈现脉冲式和昼夜节律性释放，并在机体应激状态下分泌增加。

如前所述，下丘脑视上核、室旁核等部位的神经内分泌大细胞的轴突经过下丘脑垂体束延伸至神经垂体。视上核和室旁核主要分泌血管升压素和催产素，暂时贮存于神经垂体，在适宜的刺激下释放入血发挥生理作用。

1.血管升压素（又称抗利尿激素）是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素，经下丘脑-垂体束到达神经垂体后叶后释放出来。其主要作用是提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。

2.催产素是由下丘脑视上核和室旁核的大细胞制造，经下丘脑-垂体轴神经纤维输送到垂体后叶分泌，再释放入血。催产素对女性而言，它能在分娩时引发子宫收缩，刺激乳汁分泌，并通过母婴之间的爱抚建立起母子联系。此外，它还能减少人体内肾上腺酮等压力激素的水平，以降低血压。催产素还是人与人之间亲密的关系的起源，恋人们之所以会渴望拥抱亲吻正是由于催产素在起作用。当人体催产素含量上升时，会随之释放出大量能够缓解压力、延缓衰老的激素，更能促进细胞重生。

在正常状态下，体内各类激素的分泌量是相对稳定的。内分泌腺活动的稳定性，除受神经系统的调节控制外，某些内分泌腺之间的相互协调也非常重要。

下丘脑肽能神经元从功能上与相关的下级内分泌腺体和靶组织之间构成调节环路，以维持各种激素水平的稳态。下丘脑存在很多不同水平的反馈，终末靶腺或靶组织所分泌的激素对其产生长反馈调节；垂体激素以短反馈环的形式实现对下丘脑激素分泌的调节；下丘脑分泌的激素对下丘脑本身也有超短反馈调节作用。