促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）为下丘脑分泌的生殖调节激素，其生理作用是调节垂体促性腺激素的合成和分泌，生成促性腺激素，将其从储备池中动员至释放的位置，继而直接释放。

GnRH神经细胞在下丘脑弓状核合成并分泌GnRH，转运至中隆，直接通过垂体门脉系统输送到腺垂体，或通过脑室膜细胞持续释放入第三脑室。GnRH含量最多的部位是在下丘脑核团的正中隆起弓状核（arcuate nucleus，ARC）。弓状核对调节GnRH脉冲式释放起重要作用。性激素可能通过刺激弓状核神经元突触联系反馈调节GnRH释放。弓状核中的神经肽Y（neuropeptide，NPY）可能是联系能量营养与生殖功能的“桥梁”，从而协调生殖与代谢的稳定。GnRH以LH释放激素为主，促使脑下垂体前叶释放大量的促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及较少的卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），故也称促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）。

GnRH呈间歇而规律的脉冲式分泌，此由弓状核内部固有的节律决定。GnRH分泌量甚小且主要通过门脉系统进入垂体前叶，外周血中含量甚微，不易测出。GnRH分泌神经元与其他神经元交互连接，因此多种神经递质、激素及生长因子可交互作用并调节GnRH释放。GnRH半衰期仅2～4分钟，由于GnRH半衰期短暂并且迅速被周围循环所稀释，血液内的LH脉冲频率与GnRH分泌基本一致，常用测定血LH浓度变化以间接判断GnRH释放脉冲的频度与幅度。由于传递有生物效应的GnRH仅限于垂体门脉系统，对生殖周期的控制就需GnRH持续不断释放，并且需有精确的节律与幅度。

实验发现在卵巢周期的不同时期GnRH脉冲的频度与幅度是不同的。妇女早卵泡期GnRH脉冲频率为90～120分钟一次，晚卵泡期的高雌激素水平抑制GnRH的脉冲频率，呈现低幅高频型，孕激素抑制GnRH的脉冲频率，在黄体期为3～4小时一次，呈低频高幅型。Knobil和Hotchkiss的研究显示GnRH的脉冲频率变化从晚卵泡期的71分钟到黄体晚期的216分钟。

GnRH基因位于8号染色体短臂处，GnRH基因包含3个内含子和4个外显子，由2、3外显子和第4外显子的一部分共同编码GnRH前体，GnRH前体包括一个含23个氨基酸的信号肽、10个氨基酸的GnRH、一个断裂位点及含56个氨基酸的GnRH相关蛋白（GnRH associated protein，GAP）。1971年，Schally及Guillemin分别从猪和羊的下丘脑分离并提纯了GnRH，确定其结构为10肽，10个氨基酸形成“U”字形排列，即（焦）谷-组-色氨酸及其氨基酸末端，是GnRH的活性基团，与靶细胞上的受体结合，通过细胞膜的Ca ⁺通道进入细胞。10个氨基酸中的第2、3位氨基酸残基是生物活性中心，第4～10位氨基酸残基参与和受体的结合，第8位氨基酸为GnRH调控促性腺激素合成后释放的关键。第6位甘氨酸、第5及7位氨基酸的连接易被内肽酶所破坏，第9和10位的甘氨酸的连接也易被羧基酰胺肽酶所切断。故GnRH在血液循环中的半衰期仅为2～4分钟。若第6位氨基酸被D型氨基酸替代，第10位甘酰胺代之以乙基胺，则可提高与受体的亲和力及耐酶解能力，成为GnRH的高效激动剂。在下丘脑性不排卵的病例，可应用脉冲式GnRH促成排卵，用合成的9肽的GnRH类似物或激动剂增强效应。根据不同的激动剂可为10肽GnRH数10～100倍受体结合效应。开始应用的几天，FSH和LH大量分泌并释放，为升调节期，数天后下丘脑的GnRH受体被持续占据，不能反映GnRH的脉冲刺激，FSH、LH的分泌被抑制，此时起到的是降调节作用。

根据对受体的亲和力，GnRH可分为三种类型：GnRH Ⅰ、GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ。GnRH Ⅰ即传统的GnRH，GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ存在于多种人类以外的动物，可能不直接参与促性腺激素的合成与分泌的调控。现已发现人类的GnRH Ⅱ基因位于20号染色体P13，与GnRH Ⅰ基因有明显区别，GnRH Ⅱ在中枢神经系统的分布与GnRH Ⅰ也明显不同，GnRH Ⅱ在脑外表达最高，在人体中的作用尚不清楚。GnRH Ⅲ的存在已经在人脑中被确认，但其作用不明，公认序列尚未在人类基因组中发现。

GnRH分泌调节机制尚未完全阐明，已知的因素有以下几种：

中枢神经系统通过边缘系统、新皮质、中脑等区与下丘脑有复杂的神经联络，体内外的各种刺激通过神经通路影响下丘脑的脉冲式分泌。位于视交叉前区内接受雌激素的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GAGB）神经元对GnRH分泌的反馈可能起作用。下丘脑中分泌kisspeptin的Kiss1神经元释放的神经肽类可以刺激GnRH神经元释放GnRH，说明kisspeptin对正常的GnRH分泌起着重要的作用。多项研究已明确了GPR54/Kp通路的作用机制，胞膜上的GPR54受体与Kp结合后，激活胞质中的PKC/PIPC2通路，胞质中钙离子正常释放。

脑内多种神经递质都能影响GnRH的脉冲式分泌。GnRH脉冲释放受到儿茶酚胺中介，去甲肾上腺素对GnRH起刺激作用，而多巴胺及5-羟色胺起抑制作用，儿茶酚胺可能影响GnRH释放的频率及幅度，从而药物或精神因素可能改变儿茶酚胺合成或代谢，进一步影响GnRH脉冲释放而改变垂体功能。

弓状核上存在雌激素（estrogen，E）受体α和β，两种受体均可介导雌激素作用于GnRH神经元。GnRH基因包含了对雌激素-雌激素受体复合物作用的激素反应元件。GnRH基因转录在不同程度上受雌激素调控。雌激素可抑制GnRH的基因表达与生物合成，但对GnRH分泌的影响并不确定。雌激素和孕激素（progesterone，P）还可能通过多巴胺和β-内啡肽神经元间接影响GnRH的脉冲分泌。

这是经典的促性腺激素FSH和LH对上级中枢的短反馈。垂体前叶细胞膜上的G蛋白偶联受体，接受下丘脑GnRH脉冲信号，促使促性腺激素的合成，并对GnRH分泌的脉冲幅度和频率进行调节。

GnRH受体为一种G蛋白受体，可通过三磷酸肌醇及甘油二酯作为第二信使刺激蛋白激酶，释放钙离子和激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。该受体由14号染色体长臂21.1的基因编码并表达于许多脑外组织中。GnRH受体受许多因素影响，包括GnRH本身、抑制素、激活素、雌激素及孕激素。

通过将不同位置的氨基酸进行置换或去除，可以得到一些化学结构和GnRH相似的化合物，称为GnRH类似物（gonadotropin releasing hormone analog）。GnRH类似物包括GnRH激动剂（GnRH agonist，GnRH-a）和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH- _A）。GnRH-a与天然的GnRH作用相同，因为替换了天然GnRH第6或10位氨基酸，半衰期延长，与受体的亲和性增加数十倍至百倍，且更加稳定。使用GnRH-a后，由于这是一种激动剂且作用更强，与垂体细胞的受体结合后会促使其分泌FSH和LH增加，继而需要受体变构恢复，以待下一个脉冲信号刺激。由于GnRH-a对GnRH受体有更高的亲和力，与GnRH受体的结合更为持久，使受体不能复位接受新的脉冲信号而失活。当GnRH-a持续存在时，大部分的受体被占据并移至细胞内，使垂体细胞表面的GnRH受体明显丢失并得不到补充而缺乏GnRH受体，不能对内源性或外源性的促性腺激素释放激素进一步发生反应。此外，持续而非脉冲式兴奋垂体可能增加了垂体的无反应性，使垂体的FSH和LH分泌显著减少，呈药物去垂体状态，卵巢处于卵泡早期甚至达绝经水平，称为垂体的降调节。这种状态会随停药而恢复。

GnRH- _A的特点是天然10肽GnRH中多个氨基酸被取代。GnRH- _A通过竞争性阻断GnRH受体而产生效应，没有最初应用GnRH-a后的垂体刺激作用，起效迅速，抑制效果呈剂量依赖性，保留垂体的反应性，对症状的早期改善更有效。目前GnRH类似物通过长期降调节可以治疗多种性激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、乳腺癌、儿童性早熟、前列腺增生、前列腺癌等，可降低子宫颈癌的风险。胎盘自身可生成GnRH或GnRH样多肽物质。美国第一个批准的类似物是亮丙瑞林，又称为乙酸亮丙瑞林（leuprorelin acetate）。

促性腺激素（gonadotropin，Gn）包括促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH），均由腺垂体促性腺激素细胞即腺垂体嗜碱性细胞分泌。腺垂体位于垂体窝前方，即垂体前叶，它有许多分泌不同调节激素的细胞群，如分泌促性腺激素、催乳素等的细胞群等。

腺垂体对GnRH的脉冲式刺激起反应，亦呈脉冲式分泌。

FSH和LH均为糖蛋白，均由α和β两个亚基肽链以共价键结合而成。其α亚基相同，β亚基的结构不同，β亚基决定激素特异性抗原性和特异功能，但需与α亚基结合成完整分子才具活性。α亚单位基因位于第6号染色体，β-LH和β-FSH基因分别位于第19和第11染色体。α亚单位有种属差异，但无激素差异，β亚单位是决定激素特异的抗原性及生理功能的部分，α和β单位合成后各自释放入血液循环，结合后方能发挥其生物活性。

FSH是卵泡发育必需的激素，主要生理作用是促进窦前卵泡及窦状卵泡的生长发育；激活颗粒细胞芳香化酶，促进雌二醇的合成与分泌；调节优势卵泡的选择和非优势卵泡的闭锁；在卵泡晚期与雌激素协同，诱导颗粒细胞生成LH受体，为排卵及黄素化作准备。LH的主要生理作用是在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，为雌二醇的合成提供底物；排卵前促使卵母细胞进一步成熟及排卵；在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌激素合成与分泌。

LH和FSH发挥生物活性时，应首先与其相应的细胞膜上的受体相结合，然后进入细胞，导致细胞发挥两种功能：细胞质内促成类固醇激素的合成，在细胞核内促进蛋白质复制，合成DNA，导致细胞增殖。Gn经过细胞内作用后大部分与受体分离而继续运行于血液循环中，有的受体可以再与相应组织受体结合而发挥生物作用，其余的经肝脏代谢，肝脏将激素的涎酸部分分解去除，剩余部分经肾脏排泄。Gn的半衰期及稳定性与涎酸成分的比重有密切关系，LH含涎酸2%，代谢和排泄较快，半衰期为30分钟；FSH含涎酸5%，半衰期为3小时。

垂体Gn的分泌受下丘脑GnRH和卵巢雌、孕激素等的综合调控。

促使垂体合成与分泌LH、 FSH。GnRH在E ₂的协同作用下，多次脉冲间断刺激，有诱导GnRH受体的作用，从而提高垂体对GnRH的敏感性。

雌、孕激素对垂体有正负反馈作用。

较小量的雌激素对垂体的FSH分泌产生明显抑制作用，对LH也有一定的抑制作用；雌激素也抑制下丘脑的GnRH分泌，又通过阿片类物质抑制GnRH脉冲的幅度而抑制垂体促性腺激素的释放。孕激素协同雌激素抑制垂体功能。

性激素是在负反馈的基础上产生正反馈作用的。有报道说E ₂水平持续在300pg/ml左右时，便可以迅速增加Gn的释放。随卵泡的发育，雌激素水平增高并持续一定时间，垂体的促性腺激素分泌量增多，并在雌激素的作用下垂体前叶促性腺激素分泌细胞合成更多的GnRH受体，分泌细胞对GnRH的敏感性也提高，至卵泡晚期雌激素的分泌达高峰时，垂体分泌的促性腺激素，尤其是LH骤然升高形成峰值，造成血清中促性腺激素的峰状分泌，从而诱发卵母细胞的减数分裂；LH峰又可诱导成熟卵泡壁上的多种酶的活性，消化和水解卵泡壁组织形成一个薄弱点，并促使卵泡外膜细胞分泌前列腺素，引起卵泡收缩增加卵泡内压，在LH峰值后36小时左右，挤压卵母细胞-卵丘复合物从卵泡壁薄弱点排出，成熟卵泡破裂并排卵。小剂量孕酮在月经中期可以加强E ₂的作用，诱导LH峰的出现。

抑制素为一种糖蛋白，共两种，分别为抑制素A和B。近代对抑制素（inhibin）在卵巢周期调节中作用的研究有所进展，发现抑制素A和抑制素B虽都对FSH的分泌有抑制作用但其分泌模式不同。抑制素A在早、中卵泡期处于较低水平，在晚卵泡期上升，并与LH同时达高峰分泌，排卵后一过性下降，于黄体中期再次达到高峰，与E ₂水平的周期变化基本一致。而抑制素B则在早、中卵泡期上升，以后逐渐下降，于黄体卵泡过渡期再次上升，其分泌的周期性变化与FSH基本一致。上述变化提示抑制素在卵巢周期调节中对FSH的调控有重要意义，在黄体卵泡过渡期抑制素A的下降引发FSH分泌增加，对卵泡发育募集有重要作用；而抑制素B在早、中卵泡期的上升参与对晚卵泡期FSH的降调作用，对卵泡和非优势卵泡的选择有重要意义。

人类对促性腺激素使用的历史可以概括为从孕马血清、垂体提取物、尿Gn直至使用基因重组的Gn。促性腺激素制剂目前广泛应用于辅助生殖技术，现在广泛使用的基因重组FSH（rFSH）制剂为雪兰诺公司的follitropin α和荷兰欧加农公司的follitropin β，基因重组LH（rLH）为雪兰诺公司的Lutropin α。大多数临床研究结果显示无论何种制剂对辅助生殖技术结果没有影响或差别不显著，包括着床率、妊娠率、流产率等。

下丘脑分泌GnRH，调节垂体促性腺激素释放，调节卵巢周期。卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又具有反馈调节作用。下丘脑、垂体与卵巢之间相互调节、相互影响，形成完整而又协调的神经内分泌系统，称为下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituiary-ovarian axis，H-P-O轴）。由于下丘脑生殖调节激素由神经细胞分泌，下丘脑-垂体-卵巢轴调节属于神经内分泌调节。

下丘脑是H-P-O轴的启动中心。中枢神经系统对下丘脑抑制影响的解除和下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）-促性腺激素（Gn）脉冲分泌的激活是启动H-P-O轴功能的关键。GnRH的分泌受来自循环的激素信号（特别是垂体促性腺激素和卵巢性激素）的反馈调节，也受神经递质的调节。激素的反馈调节作用按作用方式分为正反馈和负反馈，正反馈起促进作用，负反馈起抑制作用；反馈调节按路径分为长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈是指卵巢分泌到循环中的性激素对下丘脑-垂体的反馈作用；短反馈是指垂体激素对下丘脑GnRH分泌的影响；超短反馈是指血液中的GnRH反过来作用于下丘脑，调节自身的合成、分泌。另外，来自更高神经中枢的神经递质也影响下丘脑GnRH的分泌，如去甲肾上腺素可促进GnRH释放，内源性鸦片肽抑制GnRH释放，而多巴胺对GnRH分泌具有促进和抑制双重作用。

H-P-O轴是完整而协调的神经内分泌系统。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体FSH和LH的释放，控制性腺发育和性激素的分泌。女性生殖具有周期性，卵巢在促性腺激素的作用下发生周期性排卵，并伴有性激素分泌的周期性变化；而卵巢性激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具有反馈调节，使循环中的FSH和LH呈现周期性变化。女性生殖内分泌与全身内分泌系统存在密不可分的联系，如GnRH-Gn系统与下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）-促甲状腺激素（TSH）-甲状腺素（TH）系统、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）-促肾上腺皮质激素（ACTH）-皮质醇系统、胃促生长激素（Ghrelin）/生长激素释放激素（GHRH）/生长抑素（SS）-生长激素（GH）系统、多巴胺（DA）-催乳素（PRL）系统之间都存在复杂的联系。

GnRH呈脉冲式分泌后，与垂体Gn分泌细胞膜特异受体结合后变构形成激素受体复合物，将信息传入细胞内促进激素合成等生理反应，细胞于反应后即进入不反应的惰性状态，稍停息后再恢复它对新刺激的敏感性和活动能力，促性腺激素分泌必须间歇性方能有效应。GnRH脉冲频率的刺激对信号转导通路的差异修饰在不同的促性腺激素合成和分泌过程中有重要的作用，它们参与了转录因子的修饰过程。

FSH是刺激卵泡发育最首要的激素。它促使窦前卵泡及窦状卵泡颗粒细胞的增殖与分化，分泌卵泡液，促使卵泡生长发育；前一周期黄体晚期及早卵泡期FSH的升高，促使卵巢内窦状卵泡募集；激活芳香化酶系统，合成与分泌E ₂；参与卵巢卵泡自分泌与旁分泌物质的合成与分泌，促使优势卵泡的选择；诱导颗粒细胞生成LH受体。

在卵泡早期，间质细胞及其内卵泡膜细胞上出现LH受体，LH与之结合后启动细胞内一系列酶活动合成雄激素；排卵前LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵；黄体期低水平LH能支持卵巢黄体功能，促使P和E ₂分泌。

卵巢在接受下丘脑和垂体激素的正调节作用的同时，它分泌的性激素也对下丘脑和卵巢的功能产生反馈调节，以此来保证生殖周期的正常规律。使下丘脑兴奋，分泌性激素增多称正反馈（positive feedback）；反之，则称负反馈（negative feedback）。

小剂量雌激素对垂体的FSH和LH分泌产生负反馈抑制作用；雌激素也抑制下丘脑的GnRH分泌，又通过阿片类物质抑制GnRH脉冲的幅度，从而抑制垂体促性腺激素的释放。孕激素协同雌激素抑制垂体功能，它也可通过阿片类物质抑制GnRH的调节。小剂量的P在黄体期可以降低GnRH的脉冲频率，对中枢形成很强的负反馈调节。如果黄体中期孕激素和雌激素分泌不足，或对下丘脑和垂体的负反馈减弱，不能抑制内源性的FSH分泌波出现，就可能诱导卵泡发育，形成非卵泡期的卵泡成熟。

性激素是在负反馈的基础上产生正反馈作用。有报道说E ₂水平一旦达到300pg/ml左右并持平一定时间，垂体的促性腺激素分泌量增多，并在雌激素的作用下垂体促性腺激素分泌细胞合成更多的GnRH受体，分泌细胞对GnRH的敏感性也提高，直至血清中促性腺激素LH和FSH的峰值分泌，促使卵母细胞减数分裂的完成，排出第一极体。并引起成熟卵泡破裂并排卵。小剂量P在月经中期可以加强E ₂的作用。

在卵泡期，循环中的雌激素浓度低于200pg/ml时，雌激素会抑制下丘脑、垂体的GnRH和FSH、LH分泌（负反馈）。随着卵泡发育，雌激素水平逐渐升高，负反馈作用逐渐加强，循环中的FSH浓度下降；当卵泡发育接近成熟时，卵泡分泌的雌激素达高峰，循环中雌激素浓度≥200pg/ml时，刺激下丘脑GnRH和垂体FSH、LH大量释放（正反馈），形成排卵前FSH、LH峰；排卵后，卵巢形成黄体，分泌雌激素和孕激素，两者联合作用使FSH、LH合成和分泌又受到抑制，进而抑制卵泡发育；黄体萎缩时，循环中雌、孕激素下降，两者联合对FSH和LH的抑制作用逐渐解除，FSH、LH回升，卵泡又开始发育，新的卵巢周期开始。上述过程周而复始。