第五章　可逆性表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/erbB家族的四个成员之一，故又名HER1或ErbB1。编码人EGFR的基因位于第7号染色体p13～q22区，全长200kb，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kD，与HER2/ErbB2/Neu/p185、HER3/ErbB3、HER4/ ErbB4等被归入HER/ErbB家族，同属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。EGFR通常以单体形式存在，它的主要结构包括3个部分：与EGF等配体结合的膜外区、螺旋状跨膜区和膜内酪氨酸激酶区。配体与EGFR膜外部分结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。研究证明，EGFR主要与HER2形成异型二聚体，这种EGFR/ HER2异型二聚体在细胞膜上停留的时间比EGFR同型二聚体长，而且不易被细胞内吞，即使被内吞也不至于被降解掉，仍然可以循环到细胞表面被重新利用，这样可以增强EGFR信号传导，延长信号传导的时间，也有利于信号传导途径的多样化。二聚体化的EGFR发生构象改变，使胞内区的酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）被激活，羧基末端特异的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的酪氨酸为具有SH2（Src homology 2）结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点，这些信号分子包括衔接蛋白（如Shc、Crk、Grb2、Grb7、Gab1、Dok-R）、激酶（如SRC、Chk、PI3K）、蛋白酪氨酸磷酸酶（如SHP1、SHP2），进而激活RAS-RAF-丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K-AKT等多条信号转导途径；从而引起细胞的增殖、分化、迁移、黏附、血管生成、凋亡抵抗及放化疗耐受等。

临床上通常采用下列两条策略来抑制EGFR信号转导，进而抑制肿瘤细胞的生长。一是采用抗体来选择性作用EGFR细胞膜外配体结合区，包括单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素共轭物等，通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区，阻断信号转导；另一是采用小分子EGFR细胞内酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）来选择性抑制细胞内酪氨酸激酶的活化，阻止下游的信号转导。这种阻断过程可分为可逆的和不可逆的，故相应阻断的小分子药物又被称为可逆性和不可逆性EGFR-TKIs。吉非替尼（ZD1839，Iressa），厄洛替尼（OSI-774，Tarceva）是前者的代表性药物，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中发挥了重要作用。本章节重点介绍可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中的应用。