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三、病毒性丙型肝炎
病毒性丙型肝炎（viral hepatitis C，简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，简称HCV）感染所引起的疾病，主要经血源、性接触、母婴传播等途径传染引起的。 丙型肝炎属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链核糖核酸（RNA）。 丙型肝炎分布较广，慢性化几率和程度高，更容易演变为慢性感染性疾病，慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌。
病毒性丙型肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问流行病学史，尤其是感染丙型肝炎病毒的高危因素的暴露。
（2）详细询问发病史及相关伴随症状和其他相关病史。
（3）仔细检查各系统体征，尤其生命体征和腹部体征。
（4）针对疑诊患者的流行病学史、临床表现、实验室、超声影像学等检查，以尽早明确诊断。
（5）结合患者的情况，综合评估，选择初始的抗病毒治疗方案。
（6）注意在接受抗病毒治疗过程的规范管理，包括定期随访监测相关指标，预防和及早发现抗病毒治疗的副作用并及时合理处理抗病毒治疗过程中的不良反应。
（7）正确及时判断抗病毒治疗的应答，在特定的时间点判断初始治疗是否成功，若成功，确定下一步治疗方案。
（8）对于初始治疗失败的患者，分析可能原因，并进行相应的处理。
（9）确定治疗结束的时间、停药后随访时间和随访指标以及停药后注意事项。
【临床关键点】
1.血液、体液传播是丙型肝炎感染的主要途径。 静脉吸毒、经皮肤黏膜破损的传播途径仍是目前感染丙型肝炎病毒的高危途径。
2.丙型肝炎感染高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、HIV 感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、接受血液透析者及职业暴露人员等。
3.急性丙型肝炎病毒感染慢性化率高达55%～85%，多数急性感染患者无症状，起病较为隐匿。
4.丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。 近一半的慢性丙型肝炎患者无临床症状和肝功能丙氨酸转氨酶正常，通常通过对高危人群的筛查，可以及早发现丙型肝炎患者。 血清丙型肝炎抗体及血清HCV RNA 定量检测是最常用的丙型肝炎病毒感染的特异性诊断方法。
5.丙型肝炎相关的实验室检测包括常规检测及血液生化学检查、血清丙型肝炎抗体检测、血清丙型肝炎核心抗原检测、HCV RNA 定量检测、丙型肝炎病毒基因型检测。
6.丙型肝炎病毒分1～6 个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。 中国大陆丙型肝炎病毒基因型以1b 型为主。 HCV 基因分型检测对指导抗病毒治疗具有重要意义。
7.丙型肝炎的治疗目标是通过最大限度地抑制或清除丙型肝炎病毒，表现为HCV RNA 持续阴性、肝功能正常，停药后保持持久的病毒学应答，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高生活质量。
8.血清HCV RNA 阳性的丙型肝炎患者需要抗病毒治疗，目前国内丙型肝炎的主要的治疗方案是PEG-IFN-α 联合利巴韦林。
9.慢性丙型肝炎的临床转归预测因素包括宿主相关因素、病毒相关因素及药物因素等。
10.慢性丙型肝炎患者在接受干扰素联合利巴韦林的治疗前，应进行充分评估，确定抗病毒治疗的适应证。
11.干扰素禁用于或慎用于合并白细胞减少、严重抑郁及其他精神症状、未控制的糖尿病、癫痫、自身免疫性或免疫介导性疾病等疾患的丙型肝炎患者；利巴韦林禁用于或慎用于妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病等疾患的丙型肝炎患者。
12.干扰素的主要不良反应有流感样综合征、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等；利巴韦林的主要不良反应为胃肠道反应、溶血和致畸作用。
13.对具有干扰素联合利巴韦林有适应证的患者，应接受规范的管理和监测。 抗丙型肝炎病毒治疗监测主要分为治疗前监测、治疗期间监测及治疗后随访。 对于不能治疗的患者，仍需定期随访。
14.慢性丙型病毒性肝炎特异性直接抗病毒药物（direct acting antivirals，DAAs）是目前丙型肝炎治疗的新药物，以干扰素为基础的联合DAAs 或无干扰素的DAAs 多药联合，将为难治性丙型肝炎、存在干扰素和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受等特殊人群带来了新希望。
临床病例
40 岁，男性，肝功能异常4 年，于门诊就诊。 患者4 年前发现肝功能异常，丙氨酸转氨酶（ALT）波动于100U/L 左右，服用保肝药物后可降至正常，当时无特殊不适，未予以重视。1 个月前体检再次发现肝功能异常，ALT 118U/L，AST 89U/L，自觉轻度乏力，食欲正常，无肝区不适，不伴发热、恶心、呕吐、反酸、胃灼热等情况，无明显体重减轻，夜眠可，来门诊就诊。 患者20 年前曾因十二指肠球部溃疡穿孔行手术，术中输血400ml，无吸毒及酗酒史、近期内未服用肝损害的药物。
初步病史采集后，因为患者有转氨酶反复升高史，对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个相关问题。
【问题1】该患者为何反复转氨酶升高？
思路1：当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝脏形态结构的破坏和肝功能的代谢异常，从而造成转氨酶升高。
思路2：肝功能异常的原因有哪些？ 该患者需完善相关检查后，明确肝功能异常的原因。
知识点
肝功能异常原因
引起肝功能异常的原因很多，包括：病毒性肝炎；酒精性肝病；脂肪肝；药物性肝炎：抗结核或抗菌药、免疫抑制剂、减肥药物等；其他病原体感染，如钩端螺旋体病、肝结核等；自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）；遗传代谢性疾病，如肝窦状核变性、血色病等；工业化学物中毒，如四氯化碳、二甲苯、二 
英等；其他，如肝脏缺血、胆道疾患、肿瘤、多脏器衰竭、败血症等。
英等；其他，如肝脏缺血、胆道疾患、肿瘤、多脏器衰竭、败血症等。
思路3：最有可能的引起该患者肝功能异常的疾病是什么？ 该患者既往有输血病史，病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎）最先考虑。
【问题2】该患者有无流行病学史？
思路：对于具有传染性的感染性疾病，流行病学史非常重要，明确的流行病学史是疑似诊断的重要依据。 对于流行病学史询问根据不同疾病而定，对于该患者需询问：①周围有无类似病例；②有无输血、吸毒、透析、性乱、文身者、接受有创检查或治疗等流行病学史；③有无进食不洁饮食或可疑污染水；④有无接触发热伴消化道症状或呼吸道症状患者；⑤有无接触动物；⑥有无外出旅游或到过传染病流行疫区等病史。
知识点
丙型肝炎的自然史
急性丙型肝炎感染慢性化率高达55%～85%。 慢性丙型肝炎患者起病较为隐匿，绝大多数是体检发现的。 慢性丙型肝炎患者经过25 ～30 年进展至肝硬化的危险为5%～25%，肝硬化发生原发性肝癌的危险为每年1.4%～6.9%。
知识点
丙型肝炎传播途径
血液、体液传播是丙型肝炎病毒感染的主要途径。 静脉吸毒、经性途径也是目前感染丙型肝炎病毒的高危途径。
知识点
丙型肝炎病毒感染的高危人群
丙型肝炎病毒感染的高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、HIV 感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、文身者、接受血液透析者及职业暴露人员等。
知识点
丙型肝炎暴露后处理
暴露于丙型肝炎病毒后的监测应该包括抗丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎病毒核酸（HCV RNA）的检测。
目前临床上尚无可用于预防的丙型肝炎疫苗和特异性抗-HCV 的免疫球蛋白。
【问题3】病史采集结束后，下一步查体应重点做哪些方面？
思路：肝脏是沉默的器官，有些症状往往是非特异的。 对肝功能轻度异常患者而言，最常见的临床表现可出现疲乏、休息后也不恢复；同时可伴有食欲减退、恶心、右上腹不适、肌肉及关节酸痛等表现，少数伴发热。 体格检查可出现轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸。也有部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 故腹部体检至关重要。
知识点
丙型肝炎的肝外表现
丙型肝炎病毒感染除了可以引起肝脏的损害外，还可引起全身的系统性症状。 丙型肝炎的肝外表现包括皮肤疾病、肾炎、特发性混合性冷球蛋白血症等。 其可能是机体异常免疫反应所致，尽管只有1%～2%的患者具有肝外表现，但仍要重视丙型肝炎的肝外表现。
门诊查体记录
体温36.7℃，心率70 次/分，呼吸14 次/分，血压125/75mmHg，发育正常，营养中等，体型正常。 心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。 双肺呼吸音清，未及干湿啰音。 腹平软，无腹壁静脉曲张，肠鸣音5 次/分，无反跳痛和肌紧张，未触及包块，移动性浊音阴性，肝脾肋下未及。
【问题4】结合上述体检结果，为明确诊断应进一步实施哪些检查？
思路：通过上述体检结果可以发现患者并无明显阳性体征。 为进一步明确和鉴别诊断，应进行包括病毒学、自身免疫学等检查，同时进行包括腹部B 超等在内的影像学检查。
知识点
丙型肝炎的影像学检查
丙型肝炎的影像学检查包括：彩色超声检查、CT 检查、MRI 检查、FibroScan 检查等。 其中FibroScan 检查可通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，并以定量分级来评估肝脏纤维化的程度。
【问题5】病毒学检查包括哪些？
思路：病毒感染引起的肝功能异常包括嗜肝病毒感染及非嗜肝病毒感染，已知的嗜肝病毒有五种：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）及戊型肝炎病毒（HEV）。 常见的引起肝功能异常的非嗜肝病毒主要有EB 病毒（EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等。
门诊辅助检查
血常规检查：WBC 4.6×10 9/L，N 70%，HGB 111g/L，PLT 148×10 9/L。
肝功能：ALT 243U/L，AST 179U/L，GGT 60U/L，ALP 43U/L，白蛋白38g/L，TBIL 26.2mol/L，DBIL 14.7mol/L 肾功能：肌酐76mol/L，尿素3.0mmol/L，尿酸240mol/L。
血糖：4.5mmol/L，AFP 2.11ng/L。
HAV-IgM、HBV-M、HDV-IgM 和HEV-IgM 均阴性、抗-HCV 阳性。
腹部B 超：肝脏回声较粗，胆囊壁稍毛糙，胰腺、脾脏、肾脏未见明显异常。
【问题6】该患者丙型肝炎抗体阳性，下一步如何检查？
思路1：抗-HCV 抗体检测及HCV RNA 定量检测是常用的丙型肝炎病毒感染的特异性诊断方法。
思路2：HCV 基因分型检测对指导抗病毒治疗具有重要意义。 HCV RNA 基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的个体化方案。
知识点
丙型肝炎的实验室诊断
丙型肝炎相关的实验室检测方法包括常规检测及血清生化学检测、抗-HCV 抗体检测、HCV RNA 定量检测、HCV 基因分型检测。
知识点
丙型肝炎病毒基因型及其分布
丙型肝炎病毒分1～6 型6 个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。 中国大陆丙型肝炎病毒基因型以1b 型为主，其次是2a 和2b 型，但近年来基因3 型和6 型有升高趋势，尤其在我国西南地区。
丙型肝炎病毒基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的个体化方案。
门诊辅助检查补充
患者进一步检查示HCV RNA 检测为2×10 6copies/L，基因型1b 型。 甲状腺功能FT3、FT4、STSH、TPOAb、TGAb、TRAb 均正常、自身免疫学检查包括ANA、AMA、SMA 自身抗体阴性。 心电图检查：正常。
【问题7】该患者如何诊断？
思路1：对于转氨酶升高或有危险因素（输血或有毒品注射史）时应该怀疑丙型肝炎的诊断。
思路2：丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。 进一步根据病程考虑为急性或慢性感染。
【问题8】该患者是急性感染还是慢性感染？
思路1：一般暴露于丙型肝炎后1 ～3 周，在外周血可检测到HCV RNA。 但在急性丙型肝炎感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV 阳性，3 个月后约90%患者抗-HCV阳转。
思路2：急性丙型肝炎感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状，且多为数年后体检或献血时才发现曾感染丙型肝炎。
思路3：感染丙型肝炎后，病毒血症持续6 个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50%～85%。
思路4：肝活检病理学检查在慢性丙型肝炎肝组织炎症活动和纤维化评估、疗效评价及多病因重叠作用的判定及鉴别诊断都具有重要作用，被誉为慢性丙型肝炎诊断与鉴别诊断的“金标准”。
知识点
丙型肝炎的病理学特点
急性丙型肝炎的病理特点主要包括：肝腺泡肝窦内淋巴细胞串珠样浸润；汇管区内炎性细胞浸润明显，常见淋巴滤泡样结构形成；小叶间胆管损伤。
慢性丙型肝炎的病理特点主要包括：汇管区淋巴细胞聚集，可形成淋巴滤泡；胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润；胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、淋巴细胞聚集。
知识点
急性丙型肝炎的诊断
1.流行病学史 曾接受过血液、血液制品或其他人体组织、细胞成分治疗，或器官移植；有血液透析史、不洁注射史，或其他消毒不严格的有创检查、治疗史，有静脉注射史；职业供血者，特别是接受过成分血单采回输者；与HCV 感染者有性接触史，或HCV 感染者（母亲）所生的婴儿。
2.临床表现 病程在6 个月以内，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；可有轻度肝肿大、部分患者出现脾肿大；少数患者可伴低热或出现黄疸；部分患者可有关节疼痛等肝外表现；部分患者可无明显症状和体征。
3.实验室检查 血清抗-HCV 阳性；血清HCV RNA 阳性；血清ALT、AST 升高，部分病例可有血清胆红素升高。
慢性丙型肝炎的诊断
1.流行病学史 曾接受过血液、血液制品或其他人体组织、细胞成分治疗，或器官移植；有血液透析史、不洁注射史，或其他消毒不严格的有创检查、治疗史，有静脉注射史；职业供血者，特别是接受过成分血单采回输者；与HCV 感染者有性接触史，或HCV 感染者（母亲）所生的婴儿。
2.临床表现 病程超过6 个月，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；部分患者可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及轻度肝、脾大；部分患者可无明显症状和体征。
3.实验室检查 血清抗-HCV 阳性；血清HCV RNA 阳性；部分可有血清ALT、AST 升高或血清胆红素升高。
【问题9】该患者是否需要治疗？
思路1：在治疗前，应明确患者的肝脏疾病是否由丙型肝炎病毒感染引起，只有确诊为血清丙型肝炎病毒RNA 阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。
思路2：慢性丙型肝炎患者的治疗可根据患者的具体情况进行适当休息、降酶、保肝、抗病毒及其他对症治疗，其中最主要的治疗当属抗病毒治疗。
思路3：慢性丙型肝炎一旦确诊，需要立即进行抗病毒治疗。 规范有效的抗丙型肝炎治疗是确保抗病毒治疗有效的强力保障，可以改善患者长期的生存率和生活质量、控制丙型肝炎传播和延缓疾病进展，降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生。 同时抗病毒时机越早，其疗效越好。
思路4：临床诊断慢性丙型病毒性肝炎的患者应根据慢性丙型病毒性肝炎治疗原则和方案进行治疗。
知识点
丙型肝炎治疗目标及意义
丙型肝炎的治疗目标是通过最大限度地抑制或清除丙型肝炎病毒，表现为HCV RNA持续阴性、肝功能正常，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，延长生存时间，提高生活质量。
【问题10】 丙型肝炎治疗前需完善哪些检查？
思路1：目前PEG-IFN-α 治疗联合利巴韦林仍是亚太地区丙型肝炎抗病毒治疗的标准治疗方案。 抗病毒治疗前应进行HCV RNA 基因分型和HCV RNA 定量基线检测。
知识点
丙型肝炎治疗药物
IFN-α 和利巴韦林是现有慢性丙型肝炎的基本治疗药物，IFN-α 可分为有单一分子的IFN-α，又称普通（短效）干扰素；另一种为聚乙二醇IFN-α（PEG-IFN-α）。
目前治疗慢性丙型肝炎的疗效以PEG-IFN-α 联合利巴韦林方案为最佳，其次是IFN-α 联合利巴韦林。 在患者不能耐受利巴韦林或者存在利巴韦林使用禁忌证时，可使用普通IFN-α单药治疗方案，但会在一定程度上影响疗效。 同时利巴韦林单药治疗对丙型肝炎无作用。
知识点
聚乙二醇IFN-α（PEG-IFN-α）
聚乙二醇IFN-α（PEG-IFN-α）是在IFN-α 分子上交联无活性、无毒性的聚乙二醇（PEG）分子，从而延缓了IFN-α 的吸收和体内清除的过程，其半衰期较长，每周1 次给药即可维持有效的血药浓度。
目前获准上市使用的PEG-IFN-α 有两种，一种是分子质量为40kD 的PEG-IFN-α-2a，一种是分子质量为12kD 的PEG-IFN-α-2b。 前者按固定剂量给药，180μg，每周1 次，皮下注射；后者为按体重给药，1.5μg/kg，每周1 次，皮下注射。
思路2：治疗前除了基线的HCV RNA 定量、丙型肝炎病毒基因型外。 还需要进行治疗前相关基本情况评估和相关检查排除用药禁忌证。
【问题11】哪些患者不能使用干扰素联合利巴韦林治疗？
思路1：干扰素禁用于或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：白细胞减少、严重抑郁及其他精神症状、未控制的糖尿病、癫痫、自身免疫性或免疫介导性疾病等。
思路2：利巴韦林禁用于或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病等。
知识点
干扰素联合利巴韦林的禁忌证
（1）干扰素绝对禁忌证：妊娠；精神病史如严重抑郁症；未能控制的癫痫；未戒断的酗酒或吸毒者；未经控制的自身免疫性疾病；失代偿期肝硬化；有症状的心脏病；治疗前粒细胞＜1.0×10 9/L；治疗前血小板＜50×10 9/L；器官移植者急性期（肝移植除外）。
（2）干扰素相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病，既往抑郁病史，未控制的糖尿病，未控制的高血压。
（3）利巴韦林的绝对禁忌证：妊娠；严重心脏病；肾功能不全；血红蛋白病；HGB＜80g/L。
（4）利巴韦林的相对禁忌证：未控制的高血压；未控制的冠状动脉粥样硬化性心脏病；HGB＜100g/L。
后期治疗
该患者明确诊断，诊断慢性丙型病毒性肝炎（基因1b 型），予以PEG-IFN-α 联合利巴韦林抗病毒治疗。
【问题12】该患者治疗疗程为多久？
思路1：治疗前HCV RNA 基因分型和HCV RNA 定量基线检测是决定治疗疗程的关键指标。 治疗前应进行HCV RNA 基因分型和HCV RNA 定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。
思路2：在我国，治疗前HCV RNA 基因型（1 型和非1 型）和HCV RNA 定量（＜2×10 6 拷贝/ml）是关键指标。
思路3：在抗病毒治疗的同时，必须加强患者抗病毒治疗的依从性，与患者充分沟通抗病毒治疗的重要性和抗病毒治疗过程监测管理以及治疗中药物不良反应的预防和处理。
知识点
慢性丙型肝炎治疗方案
1.HCV RNA 基因为1 型，或（和）HCV RNA 定量≥2×10 6 拷贝/ml 者，可选用下列方案之一：
（1）PEG-IFN-α 联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-α，每周1 次（PEG-IFN-α-2a 180μg或PEG-IFN-α-2b 1.5μg/kg）皮下注射，联合利巴韦林1000 ～1200mg/d 体重＜75kg 者1000mg/d，体重≥75kg 者1200mg/d）饭后分次口服，治疗48 周。
（2）普通IFN-α 联合利巴韦林治疗方案：IFN-α（3～5MU），隔天1 次肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林1000～1200mg/d（体重＜75kg 者1000mg/d，体重≥75kg 者1200mg/d）饭后分次口服，建议治疗48 周。
（3）不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN-α 或PEG-IFN-α，方法同上。
2.HCV RNA 基因型为非1 型，且HCV RNA 定量＜2×10 6 拷贝/ml 者，可采用以下治疗方案之一：
（1）PEG-IFN-α 联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-α，每周1 次（PEG-IFN-α-2a 180μg 或PEG-IFN-α-2b 1.5μg/kg）皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d 饭后分次口服，治疗24 周。
（2）普通IFN-α 联合利巴韦林治疗方案：IFN-α 3MU 每周3 次肌内或皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d 饭后分次口服，治疗24～48 周。
（3）不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN-α 或PEG-IFN-α。
【问题13】如何评估治疗方案有效？
思路1：许多因素可影响干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效。 对于治疗疗效的评估，依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。
知识点
不同应答的类型
1.生化学应答 即肝功能恢复ALT 和AST 恢复正常。
2.病毒学应答 可分为快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）；早期病毒学应答（early virological response，EVR）；治疗结束时病毒学应答（end of treatment virus response，ETVR）；持续病毒学应答（sustained viras response，SVR）等多种应答类型。
3.组织学应答 是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级（炎症坏死程度）、分期（纤维化程度）或半定量计分系统来评价。
知识点
丙型肝炎抗病毒治疗的应答类型及定义（图2-1-1）
图2-1-1 丙型肝炎抗病毒治疗的应答类型及定义
思路2：持续病毒学应答（SVR）是抗病毒预期疗效最主要的预测因素。 而有早期病毒学应答（EVR）者易获得SVR，无EVR 者不易获得SVR，因此EVR 可作为预测SVR 的指标。
【问题14】丙型肝炎抗病毒治疗应答的影响因素有哪些？
思路：慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：丙型肝炎基因型2、3 型；基线病毒水平＜2×10 6 拷贝/ml；年龄＜40 岁；女性；感染丙型肝炎病毒时间短；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无明显肥胖者；无合并HBV 及HIV 感染者。
知识点
丙型肝炎抗病毒治疗应答的影响因素
1.病毒因素 丙型肝炎基因型和基线HCV RNA 载量。
2.宿主因素 种族、性别、年龄、患者依从性、肝病特征、肝纤维化程度、代谢指标（包括胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢相关异常表现）、有无合并HIV 感染等。
3.药物因素 干扰素类型、有无联合利巴韦林、干扰素和利巴韦林的总剂量等。
知识点
应答指导的治疗
应答指导的治疗（response-guide therapy，RGT）是指在慢性丙型肝炎抗病毒治疗过程中，其疗程是根据患者治疗中的病毒学应答情况来确定，对于能够快速清除血液中病毒的患者，疗程可以缩短；对于病毒学应答不佳的患者，应采取个体化治疗，通过延长疗程或加大剂量等方式提高SVR，未来还可以通过联合DAAs 以进一步提高此类人群的SVR。
【问题15】对于应答不佳的患者该如何处理？
思路1：应答不佳包括无应答、延迟应答、复发等，应根据不同的应答类型，进行处理。
思路2：对于无应答患者应找出无应答的可能因素，尽可能去除这些不利因素后重新开始治疗，仍然可以获得较好的临床疗效。
思路3：对于延迟应答患者可通过延长疗程、加大药物剂量提高患者的SVR 率。
思路4：对于复发患者需要再治疗，通过优化方案再治疗，仍可能达到SVR 从而改善远期预后。
思路5：未来还可以通过联合DAAs 以进一步提高此类人群的SVR。
【问题16】以干扰素联合利巴韦林为基础的丙型肝炎抗病毒治疗有哪些不良反应？
思路：根据干扰素及利巴韦林的药物特性，其主要不良反应为流感样综合征、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。
知识点
干扰素的主要不良反应及处理
1.流感样综合征 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射干扰素同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。 随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
2.骨髓抑制 一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。 如中性粒细胞绝对数≤0.75×10 9/L，血小板＜50×10 9/L，应降低干扰素剂量；1 ～2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 如粒细胞绝对数≤0.50×10 9/L，血小板＜30×10 9/L，则应停药。 对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。
3.精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。 其中抑郁是IFN-α 治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。 因此，使用IFN-α 前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。 抗抑郁药可缓解此类不良反应。 对症状严重者，应及时停用干扰素。
4.干扰素可诱导自身抗体的产生 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等。 发生上述反应时，应停止治疗。
知识点
利巴韦林的主要不良反应及处理
1.溶血性贫血 须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。 当Hb 降至≤100g/L 时应减量；Hb≤80g/L 时应停药。
2.致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6 个月内均应采取避孕措施。
3.其他不良反应 利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。
【问题17】对于该患者今后治疗有何注意的地方？
思路1：对患者的治疗应进行定期监测和随访。 主要分为治疗前监测、治疗期间监测及治疗后随访。
思路2：对于不能治疗的患者，仍需加强定期随访。
知识点
对接受抗病毒治疗患者的随访监测
1.治疗前检测项目 治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第1 个月应每周检查1 次血常规，以后每个月检查1 次直至6 个月，然后每3个月检查1 次。
2.生化学检测 治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6 个月内每两个月检测1 次。即使患者丙型肝炎未能清除，也应定期复查ALT。
3.病毒学检查 治疗4 周、12 周、24 周、48 周时检测HCV RNA；在治疗结束时及结束后24 周也应检测HCV RNA。
4.不良反应的监测 所有患者需要在治疗过程中每6 个月、治疗结束后每3 ～6 个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应联合内分泌科专家进行综合评估，待甲状腺功能改善后再行治疗，治疗中每月检查甲状腺功能。 对于老年患者，治疗前应作心电图检查和心功能判断。 应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应给予停药并密切防护。
知识点
对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访
1.肝脏活检 显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24 周进行1次体检并检测肝功能。 必要时可行肝活检检查。
2.生化学检查 对ALT 持续正常且未进行肝活检者，每24 周进行1 次体检并检测ALT。
3.肝硬化患者的随访 如已发展为肝硬化，应每3 ～6 个月检测甲胎蛋白（AFP）和腹部B 超（必要时行CT 或MRI 检查），以早期发现原发性肝癌。 对于原发性肝癌高危患者（＞50 岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP 增高），更应加强随访。 另外，对肝硬化患者还应每1 ～2 年行上消化道内镜或食管X 线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。
【问题18】目前丙型肝炎治疗有什么新的药物？
思路：慢性丙型病毒性肝炎特异性直接抗病毒药物（direct acting antivirals，DAAs）是丙型肝炎治疗的新药物，也是目前丙型肝炎临床治疗的一大热点。 DAAs 的出现引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局，为难治性丙型肝炎患者、存在干扰素和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受者，以及器官移植、免疫抑制状态等特殊人群的抗病毒治疗带来了新希望。
知识点
新型丙型肝炎治疗药物
慢性丙型病毒性肝炎特异性直接抗病毒药物（direct acting antivirals，DAAs）包括非结构蛋白3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5B 聚合酶抑制剂和NS5A 蛋白抑制剂等。
DAAs 的重点目标人群包括标准治疗难以获得SVR 的患者；既往抗丙型肝炎治疗无应答或复发的患者；难以耐受干扰素不良反应的患者；对干扰素有禁忌证的患者。
DAAs 主要是提高SVR 及缩短疗程，进一步改变了慢性丙型肝炎的治疗局面，其发展将带来无干扰素治疗的时代。
【问题19】丙型病毒性肝炎的预后。
思路：丙型病毒性肝炎可进一步进展为肝硬化及原发性肝癌，其预后与是否进行抗病毒治疗、抗病毒治疗的应答以及肝脏疾病进一步进展有关。
知识点
丙型肝炎预后
丙型肝炎相关的原发性肝癌发生率在感染30 年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，原发性肝癌的年发生率为1%～7%。包括糖尿病等促进丙型肝炎进展的因素均可促进原发性肝癌的发生。 输血后丙型肝炎患者的原发性肝癌发生率相对较高。 发生肝硬化和原发性肝癌患者的生活质量均有所下降。
感染丙型肝炎时年龄在40 岁以上、男性及合并感染HIV 并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。 合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d 以上）、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty hepatitis，NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。
肝硬化和原发性肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化为最主要原因。 有报道一旦发生肝硬化，10 年存活率约为80%，如出现失代偿，10 年的存活率仅为25%。 干扰素（IFNα）治疗后完全应答者（包括完全应答后复发者）的原发性肝癌发生率较低，但无应答者的原发性肝癌发生率较高。
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至原发性肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。 其临床表现可有发热、消化道症状及肝功能异常等，部分患者病情隐匿，不易被发现，加强对丙型肝炎病毒感染的高危人群早期筛查，可通过包括抗丙型肝炎及HCV RNA 定量等指标的检测可以确诊。 血清HCV RNA 阳性的慢性丙型病毒性肝炎患者需要抗病毒治疗，目前国内公认的最有效的丙型肝炎治疗方案主要是PEG-IFN-a联合利巴韦林。 通过抗病毒治疗，最大限度地抑制或清除丙型肝炎病毒，表现为HCV RNA 持续阴性、肝功能正常，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高生活质量。
（谢青）