目前，药物滥用在全球蔓延趋势日趋严重，而以阿片类强效镇痛药为代表的基本目录药物合理使用目标远未实现。合理使用药物一直是世界各国都十分关注的重大问题。临床上较为习惯地将不合理用药行为称之为不当用药、过量用药、错误用药、超范围用药、非规范用药和非标准用药等，而很少称为药物滥用。在尚未形成共识的情况下，药物滥用一般多指吸毒行为。药物滥用使吸毒者身心受到摧残性损害。同时，高代价的吸毒消费导致滥用者经济崩溃、生活窘迫，为了维持吸毒和生存，吸毒者往往走上犯罪的道路。药物滥用不仅对个人有明显的伤害，对家庭和社会也会导致灾难性危害。

药物滥用（drug abuse）指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不间断地自行过量用药的行为。这种用药往往具有无节制反复用药的特征，不仅损害药物滥用者的身体健康，还会带来严重的社会问题。 药物依赖性（drug dependence）指在药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用形成的一种特殊身体状态。表现为欲求定期或不间断的用药，以体验用药后的精神效应，或避免由于停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。药物依赖性的临床表现十分复杂，可以依据其呈现的特殊精神状态或身体状态分为躯体依赖性（physical dependence）和精神依赖性（psychological dependence）。躯体依赖性有时亦称生理依赖性，它是由于反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，会给患者造成痛苦，甚至威胁患者生命。精神依赖性又称心理依赖性，它使人产生一种舒适、愉快的感觉，并在精神上驱使该用药者周期性或连续用药的欲望，产生强迫性觅药行为，以获得满足感或避免不适。断药后一般不出现生理戒断症状。

（1）阿片类：包括阿片、吗啡、二乙酰吗啡（海洛因）、哌替啶、美沙酮、芬太尼、二氢埃托啡等。

（2）可卡因类：包括可卡因、古柯叶和古柯糊。

（3）大麻类。

包括巴比妥、苯二氮 类等。

：包括苯丙胺类、哌甲酯、咖啡因。

包括麦角二乙胺、西洛西宾、北美仙人球毒碱（麦司卡林）等。

包括烟草、酒精等。此外，氯胺酮、丙泊酚、依托咪酯、麻黄碱、曲马朵、布桂嗪、可待因止咳水等药物滥用引起的药物依赖性应值得警惕。

阿片类药物均可产生依赖性，最常见的是海洛因，其次是哌替啶。在我国海洛因是被吸食最多的毒品，其依赖性最强。阿片类药物依赖性的发生机制至今尚未完全阐明，已被广泛认可的有两种机制。

中枢神经系统内存在奖赏系统，主要位于中脑-前脑-锥体外系。目前认为，腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）-伏隔核（nucleus accumbens，NAC）通路是阿片类药物产生奖赏效应的主要调控部位。阿片类药物主要通过两种机制影响VTA-NAC通路而发挥作用。其一，阿片类药物可直接作用于VTA、NAC区的多巴胺能神经元上的阿片受体而影响多巴胺能神经元的兴奋性；其二，VTA内有γ-氨基丁酸能中间神经元，能抑制多巴胺神经元释放多巴胺，该类神经元上有阿片µ受体，阿片类药物激动µ受体可抑制γ-氨基丁酸的释放，降低其对多巴胺能神经元的紧张性抑制，使释放到NAC区的多巴胺量增加，作用于D ₁受体从而完成阿片的奖赏效应。一旦停药，已经形成的适应性稳态被打破，从而引起戒断反应。

关于阿片类药物精神依赖性的发生机制仍不明确。有些研究认为，中脑多巴胺能奖赏系统内的D ₁受体可能参与了成瘾中与感觉有关的欣快感，而伏核区及边缘前脑的多巴胺能系统中的D ₂受体还参与了成瘾中与觅药有关的欣快感。

阿片依赖的治疗方案包括阿片受体激动剂美沙酮、阿片受体部分激动药丁丙诺啡和α ₂肾上腺素能激动剂可乐定、洛非西定。美沙酮是治疗阿片成瘾最常用的替代药物，因为其半衰期长，每天只给一次药，患者依从性好。可乐定可以减轻美沙酮戒断患者的戒断症状，洛非西定是继可乐定之后在阿片类戒断治疗中应用最广泛和研究最多的α ₂肾上腺素能激动剂。洛非西定与可乐定类似，但是不会降低血压。

巴比妥类和苯二氮 类是临床上广泛使用的中枢抑制药物，用于镇静催眠、抗焦虑、控制痫性发作等。临床存在滥用现象，并可形成药物依赖性。

巴比妥类药物诱导的戒断表现与该类药物的结构和作用特点有关，短效巴比妥类药物在常规用量下长时间使用即可产生耐受性和依赖性，而长效巴比妥类药物较少产生依赖性。苯二氮 类药物使用剂量若超过常用用量的几倍时，易产生与巴比妥类药物类似的依赖性。耐药性与耐受性平行发展，且同类药物间交叉耐药性显著。

苯二氮 类药物在停药36小时后出现头痛、失眠、心悸、烦躁、运动失常、肌肉震颤，甚至强直性或痉挛性惊厥等，严重者可以导致死亡。戒断症状在停药5～15天后逐渐消退。巴比妥类与之类似，但症状更为严重，停药2～3天后出现。

巴比妥类与苯二氮 类药物均采用替代递减的脱毒模式进行治疗。巴比妥类也可与苯二氮 类相互替代。如短效苯二氮 类药物更容易引起依赖，此时可用长效苯二氮 类（如地西泮）替代递减，还可用长效巴比妥类（如苯巴比妥）替代。

苯丙胺系麻黄碱的类似物。苯丙胺具有中枢兴奋、在外周发挥拟交感神经作用，可抑制下丘脑侧部的摄食中心，曾用于抑制食欲治疗肥胖症。用药后患者可出现精神振奋和欣快而导致成瘾，因此成为流行最快、滥用最为广泛的中枢兴奋剂。

精神依赖性严重，生理依赖性较轻，使用过程中，中毒可诱导严重的精神病样症状，并产生耐受性。

戒断症状较轻，可有紧张、抑郁、厌倦、淡漠、饥饿、动作刻板、疲乏无力、嗜睡而多梦等现象，一般不引起严重的生理功能紊乱。

轻度中毒表现为：兴奋、躁动、血压升高、脉搏加快、出汗、口渴、呼吸困难、震颤、反射亢进、头痛等症状；中度中毒表现为：精神错乱、谵妄、幻听、幻视、被害妄想等精神症状。重度中毒时可出现胸痛、心律失常、代谢性酸中毒、高热、抽搐、昏迷及呼吸循环衰竭等。救治成功的关键在于采取综合措施，包括洗胃、镇静、稳定血压、纠正水电解质紊乱及物理降温等；对于严重中毒者，应快速清除血中的毒物，可及时进行血液灌流。

可卡因是古柯树叶的有效成分，具有局部麻醉、中枢神经系统兴奋、心血管系统毒性、抑制食欲等多种作用。

具有显著的精神依赖性，长期使用可卡因可引起中枢神经系统的适应性改变，即可引起躯体依赖性。

停药后出现轻度的戒断综合征，如疲乏、嗜睡、精神抑郁、心动过缓、过度摄食等。

身体症状有瞳孔扩大、心动过速、血压升高、呼吸变促、肢体震颤、反射亢进、肌肉抽搐、不眠及极端紧张、瞳孔会极度扩大、心律失常、心力衰竭甚至因呼吸衰竭而死亡。精神症状为怀疑、偏执妄想、迫害妄想甚至攻击行为。可出现谵妄状态和大量幻觉，尤以幻触为特征性症状。患者有皮肤虫行蚁走感，奇痒难忍，有针刺样疼痛，这种知觉障碍特别强烈，以致患者不惜用刀切开皮肤取“虫”，甚至断肢自残。

大麻是大麻科大麻属一年生草本植物，其叶、花瓣中四氢大麻酚含量较高，常将其加入烟叶中吸食。

短期或间隔使用大麻，不易产生耐受性。长期大量使用可产生耐受性及明显的精神依赖性，但无生理依赖性。其耐受性出现快，消失亦快。

无典型戒断症状，停药后可表现为烦躁、神经过敏、食欲不振、焦虑、抑郁、震颤、畏寒等，一般无须特殊处理。大麻引起的严重精神障碍，可给予抗精神失常药物治疗。

大麻毒性作用突出表现为中枢神经系统和心血管系统的作用。中毒症状为幻觉、幻视、焦虑、妄想、抑郁、思维混乱崩溃、呆滞，也可发生攻击行为或自杀行为。

致幻剂又称拟交感精神病药物，尽管使用这类药物不一定都会产生幻觉，但是在不影响意识和记忆的情况下能改变人的知觉、思维和情感活动。代表药物有麦角二乙胺和氯胺酮。

本类药物精神依赖性强，躯体依赖性较弱，有明显的耐受性。麦角二乙胺容易产生耐受性，且与麦司卡林、赛洛西宾间有明显的交叉耐受。

麦角二乙胺作用短暂，躯体依赖性较轻，突然停药很难观察到明显的戒断症状。氯胺酮通常在12～48小时后可出现烦躁不安、焦虑、抑郁、精神差、疲乏无力、皮肤虫行蚁走感等戒断症状。

滥用麦角二乙胺导致记忆力受损，呈现幻觉、梦境、偏执等症状。出现抽象思维障碍，产生特殊的心理效应，即用药者心境易变，如忧郁变快乐或者安全感变恐惧感，导致突发事故及自杀的危险。氯胺酮的急性中毒，症状很快发生，出现心率加快、血压升高、眩晕、大汗、共济失调等身体症状。以及焦虑、紧张、惊恐、谵妄、濒死感等精神症状，严重者可致昏迷或死亡。

预防滥用药物主要由两部分组成。首先应通过禁毒执法、根除毒品原植物的种植，打击制毒、毒品贩运及其在社会上的可获得性，以减少毒品供应。再次应进行长期、科学的预防性教育以达到减少药物滥用群体数量及社会上对违禁毒品的消费需求的目的。

首先，在了解滥用药物的种类和程度以及是否存在伴发病等情况的基础上，针对所依赖的药物和患者的全面情况，制定治疗方案，注意综合治疗，减少患者痛苦，保证患者安全。其次，在进行脱毒治疗，解决生理依赖性的情况下，部分人尚需接受心理治疗，即康复治疗。最后，治疗的最终目的是彻底脱离所依赖的药物，防止复发。其关键在于克服脱药后的心理渴求，需要依靠心理医师、家庭和社会的帮助，使患者恢复正常人的生活，最终回归社会。

学习目标

药物的治疗作用和毒副反应通常与体内药物浓度具有相关性。大量的临床研究表明，药物在人群中存在较大的个体差异。同一药物即使给药剂量、给药途径相同，其在作用部位的浓度具有很大差异。 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）就是根据临床药理学、生物药剂学及药物治疗学理论，结合药物分析技术，运用流行病学方法归纳总结，多学科交融进行药物治疗个体化研究和应用的一门药学临床学科。其研究对象为实施药物治疗的患者，治疗药物监测是临床药学工作的一个重要方面，为临床药师制订个体化给药方案提供依据，也是临床药师提供药学监护的重要手段，对保证最大限度发挥药物的疗效，同时降低药物的不良反应具有重要意义。

TDM是近30年发展起来的药学分支，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的临床实践方法。TDM基于药动学和药效学原理，应用灵敏可靠的分析技术，测定患者血液或其他体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案。其目的是在临床治疗中实现给药方案的个体化，提高药物疗效，避免药物的不良反应。

血药浓度分析技术和药动学、药效学原理是TDM的重要组成部分，临床实践过程中只有将两者联合起来才能指导临床合理用药。现有的药理学理论认为，药物的效应取决于作用部位的药物浓度，而对于大多数药物来说，作用部位的药物浓度与血药浓度存在平行关系。因此，药物的药理效应与血药浓度密切相关，使得血液成为临床中最常见的监测样本。而开展TDM的先决条件是建立准确、灵敏、可靠的药物浓度测定方法。目前临床上常用的监测方法有酶联免疫分析法（enzyme immunoassay，EIA）、高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）、气相色谱法（gas chromatography，GC）、液相色谱-质谱联用技术（liquid chromatograph mass spectrometer，LC-MS）、微生物测定法等。

理论上，药物作用强度与血药浓度较为密切，通过TDM结果可以了解治疗所需的剂量，从而指导临床用药剂量调整，使得血药浓度处于有效浓度范围内。TDM的基本流程如图3-3-1所示。

临床实践中，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是表示药效的间接指标，一个良好的临床效应指标总是优于血药浓度监测结果。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行TDM。例如，治疗糖尿病的药物可以以血糖作为疗效的指标，治疗高血压的药物可以以患者血压作为指标。然而，不可否认，TDM对治疗指数小、毒性大的药物十分重要，尤其在治疗器官功能减退的患者时或存在合并用药的影响时，它对提高药物疗效、减少毒副反应尤为关键。表3-3-1和表3-3-2分别列举了临床用药过程中应进行TDM的药物及治疗窗范围。临床上TDM的指征为：

这类药物的治疗浓度与中毒浓度接近，只有通过TDM调整剂量，才能保证用药安全有效。常见的药物有锂盐、地高辛、苯妥英钠等。

苯妥英钠、氨茶碱、双香豆素、保泰松等药物的血药浓度只在一定范围内与剂量呈线性关系，当剂量增加到一定水平后，血药浓度与剂量不呈线性关系，剂量稍有增加就会使血药浓度急剧升高。某些药物给以同一剂量后，个体间血药浓度差异较大，导致临床疗效差异较大，如伏立康唑、万古霉素等。

脏器功能损伤患者用药后，血药浓度与药动学特性可发生显著变化，需要通过TDM来调整给药方案，例如，肾功能减退时，磺胺药、β-内酰胺类等药物需要进行TDM；老人、儿童患者由于肝药酶活性与成人有差异，导致药物的药动学性质发生改变，例如，在儿童患者中须对美罗培南的药物浓度进行监测。

如中枢神经系统感染，需要监测脑脊液中青霉素浓度以确定感染部位是否已达到有效浓度，并且防止浓度过高而引起青霉素脑病。

不少药物联用时，可发生相互作用而导致血药浓度升高或降低，通过TDM，可避免中毒或无效现象的发生。例如，三唑类抗真菌药物伏立康唑为肝药酶CYP450的底物，与苯妥英钠或奥美拉唑合用时需要适当调整伏立康唑的维持剂量。

长期用药，由于患者病理状态的变化，可引起血药浓度的变化。血药浓度稍高，能引起不易觉察的毒性反应，可对机体造成损害；血药浓度稍低，又达不到应有的疗效。对此临床医师往往难以做出正确判断，而通过TDM，则可为正确判断提供依据。

有些患者即使服用常规剂量的药物亦可引起中毒，且有些药物的中毒症状又极易与疾病本身所引起的症状混淆。如氨茶碱的中毒反应与哮喘发作时的某些症状类似或同时存在，很难鉴别，若此时测定血药浓度则可为临床医师及时判断提供依据。否则，若盲目应用则可导致氨茶碱中毒而死亡。

只有正确的TDM才能为临床患者提供客观的、有价值的信息，这就依赖于TDM工作规程的建立。遵循这些基本原则进行操作，才能使患者从TDM中受益。TDM基本原则对监测品种、样本种类、取样时间、测定方法等各个方面做出了规定。

见TDM临床指征部分。

TDM中最常用的且容易获得的分析样本为血液样本。但在一些特定的情况下也可采集唾液、乳汁、脑脊液等样本。进行TDM最重用的血液样本为全血、血浆和血清。临床实践中使用最多的方法是手静脉采血。一般来讲，采用血管外给药的方式，可从左右手静脉采血；若采用手静脉给药的方式，应从对侧手静脉采血。采血量应根据所使用的测定方法和样本的处理方法而定。通常来讲，采取1～2ml静脉血即可进行TDM。全血在TDM中应用时，应加入抗凝剂混匀，防止凝血。血浆是全血在加肝素、乙二胺四乙酸盐、枸橼酸、草酸盐等抗凝剂后经过离心取得，其量约为全血的50%。临床实践中制备血浆最常用的抗凝剂为肝素和乙二胺四乙酸盐。血清是全血在不加抗凝剂的情况下凝固后析出的澄清黄色液体，经过离心后取得，约为全血的30%～50%。在室温较高时，应在血凝后半小时内分离血清，在室温较低时，可将血液至于37℃下加速血清析出。血清与血浆从表面上无显著差别，但其内在的主要区别是血清中不含纤维蛋白原。在TDM过程中，应根据药物的性质确定使用全血、血浆还是血清样本。由于药物进入体内达稳态时，血浆中药物浓度与其在作用靶点的浓度密切相关。因此，临床上大部分需进行TDM的药物均测定血浆浓度，如丙戊酸、甲氨蝶呤、地高辛等；需测定血清药物浓度的有替加环素等四环素类药物，由于其容易与抗凝剂中的金属离子螯合，从而影响血药浓度测定，因而测定血清浓度。环孢素、他克莫司主要分布在红细胞内，因而测定全血浓度。

为了避免所采集样本中的被测药物发生分解或变化，采样后最好立即进行分析测定。但在临床实践中，由于经常需要采集大量样本，难以及时测定，必须将样本冷藏、冷冻，测定前再融化并放至室温后处理。同时采血后应及时分离血浆或血清，若不及时分离，样本血凝后保存易引起红细胞裂解，而阻碍血浆或血清的分离，从而影响浓度测定的结果。

药物应用于人体后，血药浓度按照一定的规律随时间而变化。取样时间的正确与否对TDM结果的解释、给药方案的设计和调整有重大影响。取样时间的确定应根据TDM的目的及所使用的药物的药动学特征决定。TDM采样时间原则如下：

（1）长期使用的药物需进行定期监测，应监测稳态浓度。对患者而言，连续多次给药的患者服药超过6个 t _1/2以上后达稳态。

（2）临床表现类似中毒症状，此时应测定峰浓度。怀疑药物中毒或急救时，随时采血。

（3）对于半衰期较短或不良反应严重的药物，为避免毒性反应的发生，最好同时考察谷浓度和峰浓度。

（4）药物使用中感染疗效不明显，此时应测定谷浓度。

药物TDM对探讨患者用药后药物的体内过程，明确血药浓度与临床安全性及有效性之间的关系具有重要意义。

药物说明书中的标准剂量是在群体药物代谢动力学研究和有限的临床实践上建立的，大部分患者按标准剂量用药后会获得较好的临床疗效，而且安全性也好。然而，由于患者的个体间差异、病理生理状态及合并用药等因素的影响，导致药物的血药浓度存在较大的差异。而针对不同的患者制订合适的个体化给药方案对于临床合理用药至关重要。通过TDM实施中所获得的信息，使制定合理的个体化给药方案成为可能。

开展TDM对防止药物过量中毒的诊断具有重要意义。通过监测患者的血药浓度，调整给药方案，以防止血药浓度过高而产生毒性。

临床上多数药物是通过肝脏中CYP450代谢的。药物合并使用时，药物代谢酶可能会被抑制或诱导，从而使药物的浓度发生显著的变化，导致药物效应的改变。通过开展TDM研究药物之间的相互作用，对确定合并用药原则具有重要的意义。

在临床实践中，药物治疗能否获得较好的安全性和有效性，不仅取决于临床药师制定的给药方案正确与否，还取决于患者的依从性。而TDM是判断患者是否依从给药方案的有效手段，通过监测患者的血药浓度，可使依从性提高到90%以上。同时，TDM研究可作为医疗差错或事故的鉴定依据和评价患者是否按医嘱用药的手段。