第二章 颈动脉疾病的病理生理
第一节 颈动脉粥样硬化性狭窄的病理生理学改变
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是全球的常见病、多发病，易导致冠心病、脑卒中等急性心脑血管事件，是威胁人们生命健康的“第一杀手”，目前占总死亡原因的40%～50%。动脉粥样硬化是血管系统疾病的主要病理基础，是从儿童时期开始并贯穿发展于整个成人时期的一种慢性血管炎症。AS作为血管系统的共同病变，主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，包括主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉和周围动脉等，临床表现为冠状动脉疾病、脑卒中、腹主动脉瘤和周围动脉疾病等。
颈动脉粥样硬化性疾病指颈动脉由于动脉粥样硬化造成狭窄或闭塞性疾病，是老年人缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA，俗称“小中风”)的重要原因，占全部缺血性卒中的15%～20%。颈动脉AS也是全身动脉粥样硬化性疾病的重要组成部分，这部分人群患心肌梗死、外周动脉疾病及死亡的风险均会显著增加。颈动脉AS的病变程度分4级:＜50%为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，70%～99%为重度狭窄，100%为闭塞，可由无创性影像学检查或有创性数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)证实。明确颈动脉AS的病理生理学特点和发病机制对有效防治缺血性心脑血管事件至关重要。
一、颈动脉粥样硬化形成的血流动力学特点
颈动脉粥样硬化作为全身动脉粥样硬化的一部分，其危险因素与全身动脉粥样硬化的危险因素相同，如吸烟、肥胖、脂代谢异常、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等。但是，上述诸多因素还不能完全解释为何颈动脉是动脉粥样硬化的好发部位，目前认为颈动脉血流动力学局部特点对动脉粥样硬化的形成与发展起关键作用。
颈动脉包括双侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，颈总动脉在甲状软骨上缘水平分为颈内动脉和颈外动脉，颈内动脉是大脑的主要供血动脉之一，而颈外动脉主要供应面部和颈部。颈总动脉末端及颈内动脉膨大处形成颈动脉窦，随着年龄增长，脑血流需要增长，颈动脉窦的结构发生重塑，颈内动脉角(颈内动脉与颈总动脉之间的夹角)增大，颈外动脉角(颈外动脉与颈总动脉的夹角)变小。动脉分叉区血流沿一定的角度进入子血管，因此每一个分支的血流具有弯曲血管流动的特征。
颈动脉粥样硬化斑块的总体发病率左侧高于右侧，病变部位以颈总动脉分叉处最多见，其次为颈总动脉主干和颈内动脉，颈外动脉发病率最低，这与颈动脉的血流动力学特点有关。血流动力学的多个因素如血流速度、血管壁的切应力、湍流、剪切力等均与动脉粥样硬化形成相关，其中剪切力的研究较多。剪切力是指血流对血管壁腔面的牵引力，与血流速率成正比，与血管半径的立方成反比。生理状态下分层的剪切力可以调节血管开口的大小，抑制血管壁细胞增殖、血栓形成及炎症，具有预防血管硬化的作用。但在血管分叉处、分支血管开口处或弯曲的血管，血流状态可发生紊乱或产生涡流，血流阻力增大，血流相对缓慢，形成低剪切力区。目前研究表明，低剪切力有利于血管壁对氧化低密度脂蛋白的摄取，是动脉疾病最危险的血流动力学因素，而高剪切力的区域相对不易发生动脉粥样斑块。左颈总动脉直接源自主动脉弓，无缓冲角度，易受到血流冲击，该处血流不稳定，涡流、湍流较多，管壁易受到冲击，血管内膜损伤后造成血小板聚集和脂质沉积，形成附壁血栓或增加内膜厚度和斑块面积。颈动脉粥样硬化斑块多为非对称性，约有50%的斑块只发生在血管壁一侧。
二、颈动脉粥样硬化的基本病理特征
颈动脉粥样硬化是一个慢性、长期的血管炎症，从儿童时期开始并贯穿发展于整个成人时期，动脉壁出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变三种类型的变化:
1.脂质条纹病变
为早期病变，常见于青年人，局限于动脉内膜，呈现数毫米大小的黄色脂点或长度可达数厘米的黄色脂肪条纹。其病变特征是内膜的巨噬细胞和少数血管平滑肌细胞呈灶性积聚，细胞内外有脂质沉积，脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯。由于脂质条纹属平坦或仅稍高出内膜的病变，不引起受累的动脉阻塞，为无症状动脉粥样硬化，其重要性在于它有可能发展为斑块。
2.纤维斑块病变
是进行性动脉粥样硬化最具特征性的病变，一般呈淡黄色，稍隆起而突入动脉腔内或围绕血管分支的开口处，引起管腔狭窄。纤维斑块主要由内膜增生的结缔组织和含有脂质的平滑肌细胞、巨噬细胞所组成，病灶处纤维组织增生形成一纤维膜，覆盖于深部大量脂质之上;脂质沉积物中混有细胞碎片和胆固醇结晶。斑块体积增大时，向管壁中膜扩展，破坏管壁的肌纤维和弹力纤维而代之以结缔组织和增生的新生毛细血管。斑块中央基底部常因营养不良发生变性、坏死而崩解，这些崩解物与脂质混合形成粥样物质，即粥样斑块。
3.复合病变
纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓“粥样溃疡”;破溃后粥样物质进入血流成为栓子，破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重管腔的狭窄甚至使之闭塞。在血管逐渐闭塞的同时，也逐渐出现来自附近血管的侧支循环，血栓机化后又可以再通，从而使局部血流得以部分恢复。复合病变还有中膜钙化的特点。
受累动脉弹性减弱，脆性增加，斑块破裂和继发血栓形成，使已狭窄的动脉腔血流显著减少，突然闭塞，导致血栓性脑梗死;如果脱落的小栓子堵塞于远端小动脉，可引起TIA或血栓栓塞性卒中。
三、动脉粥样硬化易损斑块的概念和特点
近年的研究发现，导致急性心脑血管事件的主要原因是动脉粥样硬化(AS)斑块破裂和血栓形成，后者取决于AS斑块的不稳定性，即易损性(vulnerability)。易损斑块(vulnerable plaque)指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块，也被称为高危斑块(high-risk plaque)、危险斑块(dangerous plaque)和不稳定斑块(unstable plaque)。研究者通过对罪犯斑块的回顾性病理学分析，发现易损斑块有多种病理类型，包括:①易于破裂的易损斑块:表现为脂核增大、纤维帽变薄、巨噬细胞浸润;②易于糜烂的易损斑块:表现为内皮功能严重不良、斑块中平滑肌细胞和蛋白聚糖基质增多以及斑块表面的血小板聚集;③斑块内出血的易损斑块:表现为完整的纤维帽、继发于血管再生或血管滋养血管渗血的斑块内出血;④伴有钙化结节的易损斑块:表现为斑块内的钙化结节突入管腔;⑤已破裂或愈合中的易损斑块:表现为血栓形成和早期机化以及管腔的部分阻塞;⑥严重狭窄的易损斑块:表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧性血栓的慢性狭窄斑块。研究发现易损斑块最常见的病理学类型为:“发炎的”薄帽的纤维粥样斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)，占60%～70%，另外30%～40%为蛋白多糖丰富的糜烂斑块和部分钙化结节性病变。
2003年Naghavi等提出了诊断易损斑块的主要标准和次要标准。主要标准包括:①斑块内活动性炎症(单核细胞/巨噬细胞或T淋巴细胞浸润);②薄纤维帽，大脂质核心;③内皮细胞剥脱伴表面血小板聚集;④斑块有裂隙或损伤;⑤＞90%的严重狭窄。次要标准包括:①表面钙化结节;②斑块呈亮黄色;③斑块内出血;④血管内皮功能异常;⑤血管正性重构。
浅表钙化结节的病理组织学表现在颈动脉粥样斑块中比较常见。尸检结果提示钙化斑块部位血管内膜中断，并可伴有成骨现象和附壁血栓形成，在成骨细胞、破骨细胞、针状的骨样组织和炎症细胞之间可见散在的纤维蛋白成分。斑块纤维帽内或附近的钙化结节可穿透纤维帽导致斑块破裂，但发生钙化的机制尚不明确。导致斑块不稳定和易损性的因素是全身性的，并可能广泛影响动脉系统，未来的治疗重点不但要针对易损斑块，而且要治疗“易损的血液”(指血液高凝状态，易导致血栓形成)、易损的患者;因此，基于易损斑块、易损血液的综合评估更具有临床实践意义。
四、动脉粥样硬化斑块形成的病理生理机制
AS发病机制研究多年来一直是医学界的重点和热点问题，随着动物实验和临床研究的进一步深入，易损斑块发生、发展的分子生物学机制研究已取得很大进展。目前有多个学说，如脂质浸润学说、血栓形成学说、损伤反应学说、免疫炎症学说等，从不同侧面反映了动脉粥样硬化形成的复杂因素。
1.炎症机制与斑块易损性
斑块内炎症是引起斑块不稳定的关键因素，斑块破裂及斑块糜烂几乎总是与炎症共存。斑块表浅层炎症的发生率及其严重程度与斑块破裂密切相关，炎症细胞主要通过细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)、P-选择素、E-选择素等以及化学趋化因子被募集到斑块中，在氧化脂质、炎症细胞因子(如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ等)作用下被激活。外膜新生微血管增加也是炎症细胞进入斑块纤维帽的重要途径。参与炎症细胞募集和活化的还有血管紧张素Ⅱ活性增强、动脉血压升高、糖尿病、感染以及免疫激活等因素。斑块内大量巨噬细胞聚集是炎症活跃的主要标志。巨噬细胞可通过吞噬作用、分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)或释放纤溶酶原激活物降解细胞外基质，削弱纤维帽，斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多，斑块就越脆弱。
2.脂质氧化应激与斑块易损性
脂质氧化应激可引起血管内皮细胞功能障碍，是动脉粥样硬化形成和发展中的又一关键因素。沉积在内皮下的低密度脂蛋白经动脉壁中内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞产生的氧自由基氧化修饰，形成氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)。oxLDL是高度炎症性和细胞毒性物质，能够诱导巨噬细胞、血小板等释放多种生长因子和白介素，导致血管平滑肌细胞增殖、内膜增厚及血小板聚集、血栓形成，对凝血、抗凝血系统产生不良影响。oxLDL被认为是易损斑块的标志物。研究表明当脂核占斑块体积40%以上时，粥样斑块易于破裂。
3.免疫损伤与斑块易损性
随着对AS免疫机制的深入了解，目前对AS的认识已由代谢性疾病向免疫性疾病转变，AS不仅是血管局部炎性病变，还是多种免疫细胞异常导致的全身免疫紊乱。天然和获得性免疫反应参与了动脉粥样硬化发生、发展的各个阶段。动脉粥样斑块中存在多种免疫细胞如T-淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞以及少量的B细胞，这些细胞分泌肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ，促进斑块局部免疫反应的发生、发展。Toll样受体(toll like receptors，TLR)是一类Ⅰ型跨膜蛋白，可识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)，是先天免疫和获得性免疫系统的关键受体，在动脉粥样硬化斑块形成中起关键作用。研究表明，TLR主要通过以下分子机制促进易损斑块的进展:①上调选择素、黏附分子和趋化因子的表达，促进白细胞在动脉粥样硬化斑块中的浸润;②通过促进游离胆固醇的酯化和脂滴的形成，抑制胆固醇逆向转运等多种方式促进脂质核心的形成;③可诱导细胞外基质降解，致使纤维帽变薄，斑块变得易于破裂。
4.血管内皮细胞功能障碍与斑块易损性
血管内皮细胞对血管自身的稳态和平衡起关键作用。内皮细胞功能障碍可影响血管张力、脂质代谢和凝血机制，炎症细胞激活并合成、分泌各种水解酶、细胞因子和生长因子，导致细胞过度增生，最终导致细胞坏死和易损斑块。25%～50%的血栓形成处无斑块破裂，但可见内皮侵蚀现象，血栓形成处的内膜含有大量平滑肌细胞和糖蛋白基质，炎症反应较轻。高胆固醇血症和其他危险因素均可促进这个过程，糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、血浆半胱氨酸升高患者常常在早期出现内皮细胞功能障碍，虽然这时患者可能还没有明显的动脉粥样硬化与缺血症状。大量的动物实验与临床干预研究均证实，他汀类药物改善血管内皮细胞功能，使斑块趋于稳定。
5.斑块所受的应力和血流剪切力与斑块易损性
动脉粥样斑块的破裂与斑块所受的应力和血流剪切力密切相关。斑块所受的外力主要包括周向应力、血流剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等。Cheng等研究发现斑块纤维帽的厚度与周向应力密切相关，纤维帽越薄，周向应力越易集中在斑块的肩部，而斑块边缘或肩周区是斑块破裂的好发区域。局部血管壁的血流剪切力降低可促进内膜下脂质沉积和斑块形成，诱发斑块破裂。
6.新生血管和血管重构与斑块的易损性
斑块内新生血管所引起的斑块内出血是造成斑块不稳定的重要原因。新生血管的管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂导致斑块内出血，由于红细胞膜富含胆固醇，斑块内出血也是促进脂核形成的重要机制之一。此外，斑块内新生血管为炎性细胞进入斑块提供了通道。炎性细胞及其分泌的细胞因子可促进粥样斑块脂质核心的扩大、破坏纤维组织完整性、降解细胞外基质，导致斑块的不稳定。
血管重构主要指血管内径的慢性改变或血管壁结构变化，正性重构指血管横截面积增大，负性重构指血管面积的缩小，是动脉血运重建术后再狭窄的重要原因。越来越多的证据表明正性重构(positive remodeling)是易损斑块的特征之一。动脉粥样硬化时血管通过正性重构代偿因斑块所致的管腔缩小，维持原有管腔，为“适应性”的正性重构;如重构后管腔增大，称为“过度”的正性重构，是动脉瘤形成的重要原因;当不能完全代偿斑块的影响时，管腔面积减少，称为“不充分”的正性重构。正性重构像一把双刃剑，虽然能部分代偿斑块增长所导致的管腔缩小，但也增加斑块的表面应力，促进斑块的不稳定和破裂。目前，血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)将无创性的超声技术和有创性的导管技术相结合，可以测量血管外弹力膜面积，是判断血管重构的主要手段。
7.细胞凋亡、老化和自噬等分子机制与斑块的易损性
动脉粥样硬化的发生与年龄相关，细胞凋亡、老化和自噬是血管重构的重要特征和危险因素。研究发现细胞凋亡参与了AS斑块形成和发展过程，在粥样斑块中可检测出促凋亡基因bax、Fas和p53等基因表达产物。将凋亡基因p53转染ApoE－/－动脉粥样硬化小鼠模型，发现转染p53基因后，血管平滑肌细胞凋亡率升高，平滑肌肌动蛋白阳性细胞数、血管平滑肌细胞数和胶原分泌减少，斑块纤维帽变薄，斑块向不稳定方向发展。
自噬现象是细胞通过降解损伤的细胞器而防止氧化应激损害的一种自我保护机制。在动脉粥样硬化形成过程中，巨噬细胞的自体吞噬可减少泡沫细胞积聚和炎症反应，抑制斑块进展。然而，血管平滑肌细胞的自体吞噬却可促进纤维帽变薄，使斑块向不稳定方向发展。
近年来的实验和临床研究证据表明，代表细胞老化的端粒及其重要调控基因端粒酶，可能是一个把衰老与动脉粥样硬化性疾病发生风险联系起来的独特的分子预警指标。端粒(telomere)是真核细胞染色体末端的“帽”结构，由5’-TTAGGG-3’串联重复序列和端粒结合蛋白组成，具有高度的保守性，主要功能是保护染色体和遗传系统的稳定。端粒长度随机体年龄增大而进行性缩短，被称作细胞衰老的“分子钟”或“生物钟”，当端粒缩短到一定程度时，启动细胞老化或凋亡。端粒长度主要通过端粒酶的活性来调节。越来越多的实验证据表明，在动脉粥样硬化发展过程中，血管内皮细胞/平滑肌细胞的端粒酶功能发生衰老性变化，导致端粒进行性缩短，引起细胞老化及功能异常。
端粒损耗反映了生命过程中机体所受到的氧化应激损伤的一个累积。内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPC)作为来源于骨髓的前体母细胞，通过动员、归巢至受损血管处，修复受损血管壁，维持内膜的完整性。氧化型低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C-反应蛋白等可破坏EPC的抗氧化能力，并抑制或减弱端粒酶活性，促使EPC凋亡，阻碍受损血管内皮再生。实验研究显示，血管平滑肌细胞表达少量端粒酶，并易受分裂原刺激诱导，处于不同阶段的动脉粥样硬化斑块以及斑块不同部位的血管平滑肌细胞，其端粒长度和端粒酶活性的变化不同。与正常血管比较，在斑块纤维帽处的血管平滑肌细胞表现出老化特征，其端粒明显缩短，且端粒缩短程度与动脉粥样硬化的病变严重程度相关。美国弗明汉心脏研究组最近报道，在肥胖男性个体中端粒缩短是颈动脉内膜-中层厚度(IMT)增厚的独立预测因子。Zhang等对2000例初发卒中患者进行随访调查，发现外周血白细胞端粒长度缩短可显著增加动脉粥样硬化性脑梗死患者的复发和死亡风险。
五、结语
由于急性心脑血管病事件多发病突然，动脉粥样硬化斑块的早期检出和有效预防具有重要意义，是预防急性心脑血管事件的关键步骤，对斑块的病理生理基础和分子生物学机制进行深入探讨有望开辟新的治疗途径。目前，他汀类药物、升高HDL治疗和抗血小板聚集等方法已在临床广泛应用，可以稳定或抑制动脉粥样斑块发展。针对免疫反应、氧化应激、细胞凋亡、老化、自体吞噬等病理机制的治疗途径正处于研究阶段，如MMPs组织抑制剂、利用转基因方法阻断促炎因子如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等表达，靶向动脉粥样硬化斑块内TLR有效药物的研发，以及对巨噬细胞有高亲和力的纳米制剂的研究等，已在一定程度上显示出其有效性和临床应用前景。