第七章 创伤感染的免疫学
第一节 创伤感染的免疫学概述
自从人类有了社会活动，创伤也就伴随发生，而创伤后最主要的并发症——感染，则为导致创伤死亡最重要的原因。所谓感染，是指病原微生物侵入体内，并在体内定植生长，造成局部或全身的毒性炎症反应的过程。现代观点认为，创伤所致机体屏障功能的破坏，使病原微生物易于侵入人体，加之创伤还可使机体免疫防御功能减低，从而更易继发创伤感染，导致伤员产生一系列的并发症，如不能得到有效治疗，最终导致伤员的死亡。由此可见，免疫防御功能在抵御创伤感染过程中具有至关重要的地位。
有关创伤与免疫的关系，人们在20世纪70年代初期就已经注意到包括钝性创伤、烧伤、大手术后患者免疫功能降低的现象。免疫抑制现象包括：白细胞趋化能力减弱、吞噬杀菌功能减弱、单核－巨噬细胞、网状内皮细胞廓清能力下降等。进入80年代后，对创伤后免疫抑制发生机制的研究形成了不同的观点，其中以抑制因子、抑制性细胞及神经内分泌免疫网络紊乱系统为代表。1988年在德国慕尼黑召开了首届国际创伤、休克、脓毒症的免疫后果学术大会，由此，正式建立了一门对创伤、休克、感染免疫现象研究的新的学科分支。在这届学术会上，研究者们更多关注的是，创伤或休克后，机体巨噬细胞，淋巴细胞在创伤后的各种指标的改变，强调严重创伤后机体表现出来的一系列功能受损情况。在此时期，人们重点关注到的是创伤后导致的免疫功能障碍，并由此引发的创伤感染，研究的重点也聚焦于淋巴细胞和巨噬细胞，以及相关的IL-2等免疫调节因子在特异性免疫反应中的作用等。这届大会开创了创伤-免疫-感染研究的新纪元，并商定每3年，同样在德国慕尼黑召开一次国际性的学术会议，就创伤免疫以及感染方面进行相关的学术交流。
首届国际创伤休克免疫学问题的大会，激发了全球从事感染免疫研究学者的积极性，很快研究者发现，创伤感染后，在吞噬杀菌功能降低的同时，巨噬细胞还可分泌大量的以TNF-α为代表的炎症介质，从而诱发过度的炎症性反应，导致对机体的炎症性损害，由此，在1991年，由美国重症医师学会和美国胸科协会联合提出了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念，指出创伤可使机体发生严重的，超乎寻常的炎症反应，导致机体的炎症性损害，如进一步发展可诱导机体并发多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF），造成死亡；与此同时，病菌感染同样可以诱导全身性的炎症性反应，并将由感染诱导的全身炎症反应综合征（SIRS），定义为脓毒症（sepsis）。然而，从第二届国际创伤休克脓毒症免疫后果大会论文集封面卡通图上可以看出，在此时，研究者的关注点，仍停留于免疫细胞与肝脏、肺脏等少数器官相互作用方面；甚至到了1994年3月，第三届创伤、休克、脓毒症免疫大会后果国际大会上，从会议论文集封面的卡通图上，仍只见到肝脏，肺脏，以及大脑等器官，提示似乎这些器官损伤，诸如缺血再灌注损伤，肺损伤，以及颅脑损伤等与免疫系统存在相互作用关系，由此表明尽管在1991年已经有专家关注到了全身性炎症反应综合征，但并未真正引起普遍的关注，人们对创伤后免疫炎症反应的认识仍停留在免疫系统与一些相关组织器官的相互作用上，并未真正对由创伤感染诱发的全身性炎症损害有足够的重视。直至1997年，第四届德国慕尼黑召开的创伤、休克、脓毒症免疫大会上，第一次在论文集封面利用卡通图展示了在创伤感染情况下，淋巴细胞、巨噬细胞以及内皮细胞可对机体造成全身性的炎症性损害的关联图像。由此，临床医学家，特别是从事感染免疫基础研究方面医学工作者，才开始对创伤感染诱发过度的脓毒性炎症损害进行较为深入的机制研究。
进入21世纪，于2000年，同样还是在德国慕尼黑召开的第五届创伤、休克、脓毒症免疫大会才显现现代创伤感染免疫系统研究的雏形。首先在大会名称上有了两个较大的改变，其一，由international congress更改为world congress，表明对创伤感染免疫的研究已经引起了全球五大洲国家的重视；更为重要的是会议的名称也由immune consequence on trauma，shock and sepsis，更改为trauma，shock，inflammation and sepsis。由此，炎症、炎症性损害以及脓毒症受到了空前的关注。在本届大会上以细菌内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）为代表的病原相关分子模式（Pathogenassociated molecular patterns，PAMP），以及以TLR4 （toll样受体4，toll-like receptor-4）为代表的、表达于天然免疫细胞膜上的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）被正式引入创伤感染免疫基础及临床研究领域。与此同时，人们也在关注，何以同样程度的创伤会产生不同严重程度的脓毒性炎性损害，并最终导致机体的多器官衰竭。这一现象诱使人们开始着手研究遗传背景在创伤脓毒症并发症中的作用与地位。这届大会最大的改变，体现在从事相关研究人员思想理念上的认识，从会议封面卡通图形上可以看出，进入21世纪后，人们更关注的是创伤本身对机体造成的炎症性损害，而既往关注的免疫细胞、内皮细胞等的细胞反应性，已逐渐转向到探寻免疫系统，神经系统，血管内皮系统对全身性反应的影响，以及相关的细胞受体及其信号转导在诱导炎症性损伤中的作用机制研究。
四年后，2004年召开的第六届世界创伤炎症大会上，最大的亮点就在于人们已经对脓毒症所具有的遗传背景有了更深入的理解，特别是对于诱导脓毒症发生发展的相关炎症性受体，以及炎症性介质的基因多态性进行了较为系统研究报道，进一步从遗传学背景上找到了相同程度损伤可以导致不同程度的脓毒性反应的分子生物学证据，从而将创伤并发症的研究扩展到了分子遗传学领域。
在最近一次召开的第八届世界创伤炎症大会上（2010年，德国慕尼黑），利用纳米材料技术、磁共振影像技术，以及全面的基因表达谱分析，对感染或非感染因素导致的全身性炎症疾病患者实施实时床旁监测成为本届会议的一大亮点；此外，对脓毒症发病机制的阐述中，基础免疫学中的天然免疫识别理论得到了充分利用，既往的病原相关模式分子，以及内源性有害分子等对机体产生有害刺激的物质，可归结为可对机体产生危险的警示分子，而感受到这些警示信号的受体，统称为危险相关分子识别受体，包括以TLR家族为代表的细胞膜受体，和以NLRP3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3）等炎症复合小体为代表的细胞内受体，这些有害刺激，不仅包括病原微生物及其代谢产物，还包括破碎组织细胞释放的毒性产物，以及电解质平衡紊乱等病理生理状态。这届大会第三大亮点就是提出，干细胞在治疗严重脓毒症具有积极的意义。本届大会最为突出的贡献就是，人们从理论基础纠正了过去十余年来过分强调了过度炎症刺激，如SIRS（systemic inflammatory response syndrome，全身性炎症反应综合征）对机体的炎症性损害，而忽略了严重创伤本身对机体免疫防御功能的严重抑制现象。事实上，严重创伤后在发生SIRS的同时，CARS（compensatory antiinflammatory response syndrome，代偿性抗炎反应综合征）也紧随其后，并往往以免疫防御功能低下为其特征，事实上早在2000年前后，就有人报道严重创伤后机体淋巴细胞出现大量凋亡的现象，但并未受到广泛重视，新近临床研究结果发现，发生严重脓毒症患者，其淋巴细胞数量明显低于正常，脓毒症死亡患者尸检发现其脾脏淋巴细胞大多处于广泛性凋亡状态，因此，补充多功能的干细胞，诱使其向免疫活性细胞的增殖分化，从理论上说，这对促进创伤脓毒症患者的良好转归应有积极作用。
综上所述，人类对创伤感染的认识一直处于一种不断提出新理论以修正过去认识上的偏差和谬误，同时这些新观念又面临不断被颠覆或修正的逻辑辩证的发展过程。