第四节　感染控制与防治的历史演变

虽然直到19世纪中叶，人类才真正认识到感染是由病原微生物所造成的，但早在几千年前古人们就曾采用热水或酒冲洗创面，利用蜂蜜等具有抗感染作用的物质促进创面愈合。

手卫生学（hand hygiene）与环境卫生（sanitation）是防控感染最简单易行，而又十分有效的措施。推动手卫生学和环境卫生在感染防控中的应用，有两位载入史册的重要人物，分别为匈牙利产科医师伊格纳兹.塞麦尔维斯（Ignaz Semmelweis，1818-1865）（图1-7）和现代护理教育的奠基人弗洛伦斯·南丁格尔（Florence Nightingale，1820-1910）。19世纪以前，人类并不知道洗手和环境卫生对于预防感染有多么的重要。直到19世纪，仍有相当一部分人认为，“医生都是绅士，作为绅士的手必然是洁净的”。因此，当时的医生在手术前不会洗手，更不会戴手套。正因为这样，当时的产科医师不洗手致产褥热发病率很高。16世纪至18世纪中期，产褥热是当时适龄妇女的第二号杀手。1847年，在维也纳总医院产科工作的塞麦尔维斯发现该医院一位法医在解剖因产褥热死亡产妇的尸体时，手指不慎割破而感染。该法医的病症和尸检病理改变与产褥热产妇完全一样。同时他发现，当时该医院医生和实习生经常做完病理解剖后，不洗手就进病房为产妇检查或接生。所接生产妇的产褥热发生率明显高于该院助产士接生的产妇（助产士不参与尸检）。在回顾调查该院过去产褥热发病情况时，他发现在维也纳解剖学院成立之前产褥热很少，而在强调尸体解剖后产褥热发病率急剧上升。为此，他推断产褥热是由于医生不洁净的手或产科器械将某种传染性物质（当时他认为是腐败的动物有机毒素）带进产妇创口所致。1847年，他明确要求，所有做完尸检的医生或医学生，要在漂白粉溶液中洗手至手上的尸体味消失为止，并要求漂白粉浸泡手术器械。这实际是倡导无菌观念和灭菌术的开始。实施这种做法后一个月，产褥热死亡率急降90%。1861年他发表了《产褥热的病因、概念及预防》。书中以大量的统计资料阐明、论证他的发现和理论。遗憾的是，当时却受到许多权威的反对。直到塞麦尔维斯在公元1865年去世当年，法国微生物学家路易·巴斯德发现了蚕病细菌，证实传染病都是微生物在生物体内孳生导致，世人才理解到塞麦尔维斯的消毒措施在降低患者死亡率方面具有重要的医疗价值。塞麦尔维斯为此被认为是推动外科消毒和手卫生学的重要奠基人。如今世人把塞麦尔维斯尊称为“母亲们的救星”，在布达佩斯市中心的一个广场竖立着他的纪念雕像，雕像基座上是一个怀抱婴儿妇女，她永远仰望着这位不朽的恩人。

19世纪中叶，英国、法国、土耳其和俄国间发生的克里米亚战争（1853—1856）中，英军伤员死亡率高达42%。南丁格尔为当时英军野战外科医院的护士长。她发现当时英军的死亡原因主要是战场外的感染性疾病，士兵死于斑疹伤寒，伤寒，霍乱的人数是战伤死亡人数的十倍。此外，由于医院内人满为患、卫生条件极差，战伤感染极为常见，其中许多是致命的感染。为此，她和她的护士团队着力改进医院内卫生条件，特别是病房内保持干净整洁，伤员使用的敷料、被褥清洗干净。经常巡视病房，从医疗和心理上给予伤员全方位的帮助。在她努力下，英军野战医院的卫生条件显著改观，仅仅半年左右的时间伤病员的死亡率就下降到2.2%。南丁格尔为此被伤兵们称为“上帝派来的天使”，“提灯女神”（每个夜晚手提风灯巡视伤病员）。正是南丁格尔在克里米亚战争中救治伤员的突出贡献，以及后来在开创护理事业所做出的超人贡献，她成为了19世纪出类拔萃、世人敬仰和赞颂的伟大女性。1912年，国际护士学会 （ICN）将南丁格尔诞辰日5月12日定为国际护士节，以缅怀和纪念这位伟大的女性。

虽然早在19世纪50年代巴斯德已创立加热灭菌的饮料消毒法（巴氏消毒法），但外科消毒法建立却始于19世纪60年代。英国外科医师约瑟夫·李斯特 （Joseph Lister，1827—1912）（图1-8）被誉为外科消毒法的创始人。19世纪60年代，他在格拉斯哥皇家医院做外科医生时，发现术后患者因感染的死亡率很高。尽管尽力使病房保持十分清洁，但这并不足以降低高死亡率。1865年，他基于巴斯德的疾病细菌理论，认为伤口中的腐烂和分解过程是由微生物引起。并认为如果感染是由细菌造成的，那么防止术后感染的最好办法是在细菌进入暴露的伤口之前就将其消灭。为此，1867年李斯特采用苯酚溶液冲洗手术器械，用苯酚溶液浸湿的纱布覆盖伤口，并在手术前认真洗手。结果发现，患者术后死亡率有了戏剧性的下降，他施行的截肢术病死率由46%降至15%。李斯特第一篇描述他的方法及其功效的论文发表于1867年。在以后的几年里，他改进了方法中的技术细节，增加了在手术环境中用蒸汽为动力喷洒药物的方法。李斯特外科消毒思想的提出使外科学领域发生了彻底性革命，不仅使术后感染率显著减少，重要的是，外科消毒技术的出现使许多高难度复杂手术也成为可能，强有力地推动了外科学的快速发展。虽然现今的无菌外科技术和李斯特的灭菌方法有所不同，但是前者与后者所涉及的思想基本相同，是李斯特原理的扩展。1886年，贝格曼（1836—1907）采用热压消毒器进行外科消毒，标志着外科真正进入了无菌手术的时代。

外科手术者戴橡皮手套始于20世纪初期，是美国外科医师霍尔斯特德（William Steward Halsted，l852—1922）首先倡导的。口罩的应用是在20世纪四五十年代才出现，当时也只是外科医师戴，而且仅戴在嘴上。19世纪中叶以来所建立的无菌法、防腐法、麻醉法，以及解剖学的发展，极大地推动了外科学的发展。

最初人类应用诸如尿液、真菌、蛇皮和蜂蜜等物质的抗感染治疗虽可追溯到公元前3500年（苏美尔人石刻记录）。进入19世纪，人类开始认识到了微生物致病作用与感染的关系，但在20世纪前，人类对各种微生物引发的各种感染性疾病基本上是无能为力。德国免疫学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854—1915）（图1-9）是抗菌类化学药物研究的开拓者，1908年，在他的领导下，成功研制出人类历史上第一个抗菌化学药——治疗梅毒的606（商品名洒尔佛散，Salvarsan）。从此，使不治之症梅毒有了有效的治疗方法。之所以称为606，是因为通过对几百个合成的有机砷化合物进行筛选，最后确定第606号化合物具有抗梅毒活性。20世纪40年代，由于青霉素的发现，取代了砷剂治疗梅毒的地位。由于染料具有对不同组织和细胞具有不同亲和力的特征，埃尔利希还曾试图从染料中寻找一种只攻击病原体，而不攻击人体细胞的“魔术子弹”。1904年，埃尔利希曾发现，一种红色染料具有杀菌活性，但当时临床人体试验的效果不佳。1932年，德国细菌学家格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895—1964）（图1-10）采用维也纳化学家格尔墨合成的红色百浪多息（第一个磺胺类药，当时是作为偶氮染料的中间体被合成出来），发现显著预防葡萄球菌及溶血性链球菌感染小鼠，在他患链球菌重感染的女儿身上使用，获得显著疗效。这一发现掀起了磺胺类药研制和治疗感染病的浪潮，随后陆续有上千种磺胺药被合成出来。

抗生素（antibiotics）以前被称为抗菌素，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗其他微生物活性的一类物质。除病毒外，抗生素对所有微生物均具有良好的抑制和杀灭作用。抗生素除直接从微生物中提取外，目前使用的抗生素基本上是人工合成或部分人工合成。早在19世纪70年代，人们就发现了微生物间存在相互拮抗现象。当时已有多个研究证实了真菌与细菌共培养时，真菌生长常常抑制细菌生长，并已观察到了青霉菌溶菌现象。1877年，巴斯德首次在动物身上证明了细菌拮抗作用能抑制炭疽病的发生。1889年，路易斯·巴斯德的学生保罗·维耶曼（Paul Vuillemin）把微生物间拮抗作用称之为“抗生作用（antibiosis）”。抗生素一词即来源于“antibiosis”。1899年，德国医生鲁道夫·艾默里奇（Rudolf Emmerich）和奥斯卡·洛（Oscar Low）首次从假单胞杆菌培养液内获取了一种提取物，他们称之为“绿脓霉菌”，治疗局部伤口感染显示有一定疗效。尽管在19世纪70年代人们就认识到了微生物间的拮抗作用，并发现这种拮抗作用具有一定的抗感染效果，但抗生素的研究进展却十分缓慢。从19世纪70年代至20世纪30年代前，人们仅发现曲酸、青霉素酸、放线菌素、绿脓菌素等几种生物抗菌物质。这些物质效力不高或毒性较大，实用价值不大，因此，它们的发现并未引起重视。

青霉素是人类发现的第一个抗生素，它是由青霉菌（Penicillium mold）分泌产生的。关于青霉菌的抗菌作用，几千年前古埃及人、中国人以及生活在中美洲的印第安人虽然并不了解真菌具有抗菌特性与治疗疾病之间的联系，但已用真菌来治疗感染的伤口。19世纪末，许多科学家，包括巴斯德，李斯特，威廉·罗伯茨，约翰·廷德尔均曾发现真菌的存在能防止细菌的生长。

1929年英国细菌学家亚历山大·弗莱明同样也观察到青霉菌对金黄色葡萄球菌具有很强的抑制作用。尽管弗莱明是意外发现，但由于他具有敏锐的观察力和勤于思考的习惯，与以往科学家不同，他对这一现象进行了更深入的研究。不仅进一步证实了青霉菌对葡萄球菌和许多其他细菌均有裂解作用，还发现真菌培养物的提取物有显著的抗细菌作用和治疗伤口感染的作用。当年他在《不列颠实验病理学杂志》上发表了《关于真菌培养的杀菌作用》，把真菌培养物滤液中的抗细菌物质称为“青霉素”。尽管弗莱明对青霉菌及其培养液滤液的抗菌作用进行较系统观察，但对其应用未再做进一步研究。其报道在十年后才被引起关注。

虽然历史上人们把青霉素的发明主要归功给了弗莱明，实际上真正使青霉素用于临床，从而开创抗生素时代的人应该是英国病理学家霍华德·瓦尔特·弗洛里（Howard Walter Florey，1898—1968）和德国生物化学家恩斯特·鲍利斯·钱恩（Ernst Boris Chain，1906—1979）（图1-11）。1938～1939年，弗洛里在对已报道的由微生物产生的抗生物质进行系统梳理时，弗莱明报道的青霉素最引起他的注意。于是重复了弗莱明的工作，发现青霉菌的培养液中确实含有强效抗菌物质。在化学家钱恩帮助下，1940年建立了对青霉菌培养物中的活性物质——青霉素的分离与纯化方法，采用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。次年临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却十分惊人。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的真菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产，成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。青霉素的问世正值第二次世界大战，它的应用拯救了千百万伤病员，成为第二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。1944年英美公开在医疗中使用，1945年以后，青霉素遍及全世界。因这项伟大的发明，1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。青霉素的发现是人类同致病微生物斗争历史上的一个里程碑，从此结束了感染性疾病几乎无法治疗的时代。直到今天，青霉素仍是流行最广、应用最多的抗生素。

在抗生素历史上，另一位里程碑式人物是美国微生物学家塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，1888—1973）（图1-12），他毕生致力于土壤细菌学研究，主要是从各种细菌中筛选分离杀菌成分。1942年，瓦克斯曼首次提出，并至今仍沿用的抗生素定义。因此，普遍认为，“抗生素（antibiotics）”一词是由瓦克斯曼提出的。在抗生素的研发过程中，他和他的学生阿尔伯特·斯卡兹（Albert Schatz）等抛弃了传统的靠碰运气来分离抗生素的方法，通过筛选土壤中成千上万的微生物，有意识、有目的地寻找抗生素。在20世纪40年代，瓦克斯曼实验室已分离出十余种不同的抗生素，其中最重大的发现就是1943年成功分离出的链霉素。它由灰色链霉菌产生，他发现链霉素不仅对人体基本无害，而且对革兰阴性菌感染极为有效，尤其是当时被称为“人类头号杀手”的结核病。链霉素的出现宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，链霉素问世后很快即解决了大量生产的问题。由于青霉素作用于革兰阳性菌，链霉素则作用于革兰阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌，而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，当时看来，链霉素也是青霉素一种非常理想的补充。链霉素因此迅速成为风靡一时的另一类重要抗生素。1952年，因发现了链霉素及其治疗肺结核的作用，以及发明了一系列分离抗生素的方法和技术，瓦克斯曼获得了诺贝尔生理学或医学奖。他从此开启了氨基糖苷类抗生素研究的先河。

青霉素和链霉素的相继问世和抗感染的神奇疗效，极大地推动了抗生素的研发，在20世纪上半叶后一二十年里，相继出现了金霉素（1947），氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、四环素（1955）、霉菌素（1957）、卡那霉素（1958）等。这些抗生素的问世，使当时的细菌性疾病与立克次体病得以成功治疗，使人的寿命显著延长。也正是在这一时期，世界范围内建立了大规模的抗生素制药工业。我国是在1953年5月生产出第一批国产青霉素，揭开了我国生产抗生素的历史。

20世纪60年代至90年代中期，是抗生素研发的黄金时期。在这一时期，人们主要对已知抗生素药物结构进行科学合理的修饰，即采用半合成抗生素的研发策略，数以万计的新化合物被合成出来，从中筛选出多种更具特点的新一代抗生素药物。这些抗生素在抗菌活性、抗菌谱、药动学性质、毒性以及给药方案等方面均得到改善，使临床医师治疗各种细菌性感染成为可能。最具代表性半合成抗生素有青霉素类（如甲氧苯青霉素、氨苄西林、苯唑西林、氯唑青霉素、硫霉素、奴卡霉素、羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等）、头孢菌素类（第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，第二代：头孢羟唑、头孢呋辛、头孢西丁、头孢甲氧噻吩等，第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻甲羧肟等，第四代：头孢唑喃，第五代：头孢吡普）、喹诺酮类抗生素（萘啶酸、吡咯酸、西诺沙星和吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、司帕沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙等）。自1943年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，它们为人类征服疾病做出了巨大贡献。然而，抗生素的广泛应用又使人类面临新的难题，细菌耐药性。细菌耐药性的日益严重，致使抗生素疗效降低，甚至失效。据报道，导致感染的病原菌中，高达70%的细菌至少对一种常用的抗生素耐药。尽管目前抗生素的研发技术日益先进，但相对于细菌耐药性的发生，抗菌药物的研发速度却显得明显滞后。面对耐药细菌，尤其是多重耐药细菌（Multidrug-resistant organisms，MDROs），临床医师倍感棘手。有学者甚至担心，将来有一天，日益严重的耐药菌感染会使我们再次回到青霉素发明以前的时代，感染性疾病将再次成为危害人类生命的可怕疾病。

人类对感染的认识实际上是一部人类进步的科学发展史。从远古时代人们盲从自然发生说到近代微生物自然科学的形成，从显微镜下发现微生物的存在到疾病微生物理论的诞生，从第一次发现洗手的重要性到外科消毒技术、无菌技术的形成，从人类最早创面局部使用真菌、蜂蜜等防治创面感染到青霉素等抗生素和磺胺类抗菌药物的出现，人类历经了数千年的历史。在这漫长的历史中，人类逐步揭示了感染性疾病的发病原因，建立了以无菌、消毒技术为核心的感染防控体系，以及针对各类致病微生物的抗菌药物。然而，在科学技术高度发达的今天，人类虽然能有效地控制诸如天花、鼠疫、结核病等许多传染病的发生，外源性细菌侵入创面所造成的创伤/外科感染也已显著减少，但是人类仍面临着新的，甚至更为严重的感染威胁。如，新的传染病不断出现，抗生素的滥用所致的医源性感染屡见不鲜，由此引发的全身感染/脓毒症已成为包括严重创伤等危重患者的主要死亡原因。面对创伤感染新的发病规律和新的严峻挑战，我们仍然需要加强创伤感染研究，深化其发病机制的理论认识。在今后很长一段时间内，创伤感染仍然是创伤医学领域内有待突破的重要课题。

（蒋建新）