二、皮肤的免疫作用

皮肤作为抵御外界环境的主要屏障，可视为一种防御器官，即皮肤会持续面临微生物、物理及化学的损伤。在过去的三十年里，人们逐渐认识到皮肤不仅作为抵抗外界环境的机械屏障，还可以通过免疫系统发挥保护功能。相应的，皮肤也就被赋予了引发免疫应答的能力，由此产生了一个新名词——“皮肤相关淋巴组织”(skin-associated lymphoid tissues，SALT)。

固有免疫(innate immunity)亦称为非特异性免疫，是一种较为原始的防御系统，应答迅速但特异性较低;另一种经典的免疫应答，也就是获得性免疫应答(adaptive immune response)亦称为特异性免疫，其特点是由免疫记忆引起的特异性免疫应答。此外，还存在另外这两种免疫应答在皮肤中都可以产生。皮肤的获得性免疫应答并非总是保护性的，也可能是有害的，如超敏反应或自身免疫反应。很多皮肤病是由T细胞介导的，因此是由免疫介导的。正因为如此，因此许多皮肤病对系统或局部应用免疫抑制剂敏感。

(一)固有免疫

固有免疫应答以缺乏免疫记忆为特征，与获得性免疫应答相比其复杂性较低，在进化上发生较早。然而，这些“原始”免疫应答的缺陷可能引起致命后果。固有免疫应答的基本组分包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、细胞因子、补体，以及最新发现的抗菌肽和Toll样受体等。较之获得性免疫应答，固有免疫应答更为迅速，且很少受到控制。

1.巨噬细胞与中性粒细胞

巨噬细胞源于血源性单核细胞的吞噬性细胞。巨噬细胞携有糖类受体，可以识别通常不表达于脊椎动物细胞的糖类如甘露糖。通过这一识别途径，巨噬细胞可区分“外源”与“自体”分子。巨噬细胞还表达抗体及补体受体，因此有利于吞噬被抗体或补体包裹的微生物。被吞噬的微生物会暴露于一系列的细胞内毒性分子，包括超氧阴离子、羟自由基、次氯酸、一氧化氮、溶酶体以及抗菌阳离子蛋白。巨噬细胞还能向T细胞和B细胞呈递抗原，然而其对T细胞的刺激能力远不及朗格汉斯细胞以及其他树突状细胞。活化的巨噬细胞释放粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)。这两种细胞因子诱导骨髓中的髓样前体细胞分裂，产生成千上万的中性粒细胞进入循环。正常情况下，中性粒细胞在血流中循环，其中一些还会沿血管内皮滚动。为了进入感染灶，中性粒细胞需依赖一个复杂的机制，包括前炎症介质、黏附分子、趋化剂及化学因子。被募集的中性粒细胞通过形成吞噬溶酶体来吞噬外来病原体，并通过氧依赖及氧非依赖两种机制来杀死外来的微生物。氧依赖机制又称呼吸爆发(respiratory burst)，包括产生过氧化氢、羟自由基和单线态氧。氧非依赖机制包括高毒性阳离子蛋白、酶类(如髓过氧化物酶)和溶酶体。被抗体或补体成分包被的外源微生物将会被更快且更有效地吞噬杀灭。抗体和补体可分别结合中性粒细胞及巨噬细胞表面的Fc受体和补体受体，进而促进外源微生物对吞噬细胞的黏附。

2.嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞的主要功能是保护机体免受寄生虫、尤其是线虫的感染。机体感染寄生虫后，产生可包裹病原体的抗原特异性IgE。嗜酸性粒细胞通过低亲和力受体(FcεRⅡ，CD23)结合IgE并同时被激活。较之巨噬细胞及中性粒细胞，嗜酸性粒细胞的吞噬力较弱，胞浆中的大颗粒中含有主要碱性蛋白、嗜酸性阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞源性神经毒素等，被激活后可释放这些毒性物质杀死寄生虫。此外，嗜酸性粒细胞还可释放前列腺素、白三烯等多种细胞因子。嗜酸性粒细胞还在过敏反应中起着关键作用。

3.自然杀伤细胞

自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)的主要职能是清除被感染的和恶变的细胞。NK细胞通过两种途径识别其靶细胞。其一是NK细胞表达能与IgG结合的Fc受体(FcγRⅢ，CD16)，从而能附着到、并杀死被IgG包裹的靶细胞。该过程称为抗体依赖性细胞毒性(antibodydependent cellular cytotoxicity，ADCC)。另一识别系统包括杀伤细胞激活受体和杀伤细胞抑制受体(killer-activating and killer-inhibitory Receptors)。杀伤细胞激活受体能识别正常有核细胞表面的一组分子，通过分泌穿孔素来杀死靶细胞。穿孔素可在细胞膜表面打孔并引起颗粒酶注入，后者通过激活细胞凋亡的半胱天冬氨酸酶级联应答(apoptotic caspase cascade)来杀死靶细胞。此外，NK细胞表面有能识别主要组织相容复合物(major histocompatibility complex，MHC)的Ⅰ类分子，若结合了该受体，杀伤细胞信号将关闭。这样，杀伤细胞抑制受体保证只攻击外来细胞。肿瘤细胞和病毒常下调MHCⅠ类分子表达，以逃避细胞毒性T细胞的攻击，同时也就使之对NK细胞的攻击更易感。

4.嗜碱性粒细胞和肥大细胞

嗜碱性粒细胞和肥大细胞具有相似的功能和形态学特点。前者存在于血液中，而后者见于组织中。根据所含酶及所在组织的不同，肥大细胞至少可分为两种。黏膜肥大细胞只含有胰蛋白酶，而结缔组织肥大细胞既含有胰蛋白酶又含有胰凝乳蛋白酶。与肺、子宫和扁桃体不同的是，皮肤肥大细胞表达C5a受体(CD88)，这提示我们过敏毒素C5a可诱导皮肤的肥大细胞应答，而不引起系统应答。嗜碱性粒细胞和肥大细胞表达IgE高亲和力受体(FcεRⅠ)，后者可高效结合IgE。当特异性抗原结合于肥大细胞表面的IgE时，FcεRⅠ被激活，进而引起肥大细胞脱颗粒并释放已合成的介质，包括组胺和5-经色胺。此外，肥大细胞还可以释放前列腺素、白三烯B4、C4、D4和E4，以及血小板激活因子等，这些介质可增加血管通透性、引起支气管收缩，引发炎症反应。嗜碱性粒细胞和肥大细胞在荨麻疹和血管性水肿等过敏反应中发挥着重要作用。越来越多的证据显示，至少在鼠类，肥大细胞在介导接触性过敏反应中起着重要作用。

5.细胞因子

细胞因子包括了一大族异源性、低分子量的信使物质，它们在细胞间信息交流中起关键作用。几乎任何细胞均可分泌细胞因子，有自分泌、旁分泌或内分泌等分泌形式。细胞因子可通过结合细胞表面受体来发挥多种多样的生物活性。虽然大部分细胞因子以可溶性形式存在，但也有部分细胞因子以膜结合形式存在，这给区分细胞因子及受体带来困难。细胞因子影响细胞的增殖、分化和活化。每种细胞因子都表现出多种活性，因此无法对其作严格的分类。由白细胞(leukocytes)产生并优先作用于其他白血细胞的细胞因子称为白介素(interleukins，IL);集落刺激因子(colony-stimulating factors，CSF)是指能够诱导造血祖细胞分化或增殖的介质;干扰素(IFN)是指能够干扰病毒扩增的介质;具有化学趋化活性的细胞因子称为趋化因子(chemokines)，在白细胞迁徙中发挥关键作用。根据两个半胧氨酸(C)残基与另外一个氨基酸残基(X)的位置关系，将趋化因子分为两类:CXC-或α-趋化因子和CC-或β-趋化因子。能够引起白细胞聚集的趋化因子称为炎症趋化因子，而趋化淋巴组织内细胞迁徙的称为淋巴趋化因子。在固有免疫应答过程中，大多数炎症性细胞因子(如IL-1，IL-6，TNF-α、炎症因子等)和抗病毒细胞因子(如IFN-α，IFN-β等)都参与其中;获得性免疫应答的诱导有赖于具有免疫调节活性细胞因子(如IL-2，IL-4，IL-10，IL-12，IL-13，IL-18，IL-23，IFN-Y等)的参与。然而，要清晰划分出炎症性细胞因子和免疫性细胞因子是不可能的，因为这些介质的功能是多重的，甚至有时是重叠的。

6.补体

补体系统在固有免疫应答中发挥着重要作用，包含至少20种有酶促级联放大激活的血清糖蛋白。该级联反应可经由三种途径激活，经典途径由抗原-抗体复合物诱发，替代途径由微生物细胞壁的细菌脂多糖诱导，最新发现的凝集素途径由细菌糖类与甘露糖结合蛋白相互作用诱导。三种途径都将激活核心成分补体3(C3)，最终产生一系列免疫活性物质。例如，C3的裂解产物Cab可结合于微生物表面，从而促进表达Cab受体的吞噬细胞对微生物的吞噬。另外，补体复合物与抗原-抗体复合物结合，有助于被表达补体受体的抗原呈递细胞捕捉到这些免疫复合物。C5a是一个很强的中性粒细胞趋化因子。C3a、C4a和C5a又称为过敏毒素，可诱导肥大细胞释放炎症介质，增加血管通透性，进而促进抗体等蛋白成分进入组织。C5b、C6、C7、C8和C9共同组成膜攻击复合物(membrane-attack complex，MAC)，该复合物可以使细胞膜穿孔，而细胞死于渗透性溶解。人体细胞比病原微生物更能抵抗补体的杀伤作用，这是因为人体细胞表达补体受体1(complement receptor type 1，CR1，CD35)、促衰变因子(decay-accelerating factor，DAF，CD55)及膜辅助蛋白(memberane cofactor protein，MCP，CD46)，这些表面分子可抑制C3转化酶发挥作用，进而阻断补体级联反应的进行。CD59即是一种可结合C8并阻止C9插入到细胞膜的一种蛋白。

7.抗菌肽

为了应对充斥着各种微生物的生存环境，植物和无脊椎动物产生了各种各样的高效抗菌蛋白，而脊椎动物的上皮也可分泌抗菌蛋白。最近发现人类的上皮，包括表皮，也可以分泌这种抗菌肽，从而产生固有化学防御的能力。人β-防御素-2(human β-defensin-2，HβD-2)是第一个从人类皮肤特异地从银屑病患者鳞屑中分离得到的抗菌肽，之后又陆续发现了一系列抗菌肽。除了抗细菌活性之外，有些抗菌肽还表现出抗真菌和可能的抗病毒活性。如最近发现的银屑素(psoriasin)，可有效保护机体免受大肠埃希菌的感染，持续表达这些蛋白可及保护皮肤免受细菌的重复感染。很多抗菌肽可被细菌及细菌产物或前炎症细胞因子诱导产生，细菌可能通过TLRs诱导产生抗菌肽，但这只是诱导抗菌肽产生的机制之一。银屑病患者皮肤中这些抗菌肽的高表达就可以解释为什么在银屑病患者罕见重复感染，而在抗菌肽趋向于低表达的特应性皮肤中却易发生重复感染。β-防御素还可通过细胞因子受体(chemokine receptor，CCR-6)来趋化未成熟树突状细胞及记忆性T细胞，这提示我们上皮防御系统与获得性免疫应答之间存在联系。

8.Toll样受体

固有免疫应答的职能之一是识别入侵机体的微生物，并引发宿主的防御反应。最近新发现的出固有免疫识别的分子机制:即新发现了一族模式识别受体，可介导对病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)的应答，后者在微生物中保守的存在。人类的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)正是一种模式识别受体。TLRs是果蝇Toll受体的哺乳动物同源物，现已鉴定出10种TLRs，且今后还有可能会发现更多的成员。TLR2主要识别脂蛋白和糖肽;TLR4识别细菌脂多糖;TLR5识别鞭毛蛋白，而鞭毛蛋白是细菌鞭毛的组成成分之一;TLR6参与脂蛋白的识别; TLR9参与识别细菌CpG DNA序列。此外，TLRs还可能参与了病毒成分的识别。TLRs的信号转导途径与白介素-1(interleukin-1，IL-1)受体信号途径高度同源，通过与MyD88相互作用，IL-1受体相关激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)被激活，并最终激活转录因子NF-κB。活化的TLRs还可通过激活干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，IRF-3)，引起干扰素(interferons，IFN)的释放。

最近发现树突状细胞表达几种TLRs。微生物成分激活的TLRs可以使树突状细胞成熟，并向初始T细胞呈递病原性抗原，从而诱发获得性免疫应答。因此，可以认为TLRs是沟通固有免疫应答和获得性免疫应答的桥梁分子。TLR8信号能够控制调节性T细胞功能的现象进一步证实了固有免疫应答与获得性免疫应答间存在相互作用。

(二)获得性免疫

获得性免疫亦称为特异性免疫，其发生的基础为再循环的淋巴细胞和抗体，二者在获得性免疫应答过程中都能特异性的产生和调节，以识别外源性物质(主要是源于病原体的蛋白)。最初的识别发生于哨兵树突状细胞(表皮的朗格汉斯细胞或真皮树突状细胞)活化时，活化后这些细胞便具有吞噬各种大小颗粒的能力，并将这些复杂的蛋白分解成小的免疫原片段。这些细胞的迁移能力也同时被激活，通过引流淋巴管从皮肤迁移至局部淋巴结。这样，这些平时栖居在皮肤的免疫细胞在迁移到局部淋巴结后，促使反应性淋巴细胞大量增殖，数目大大增加。活化的辅助性T细胞在淋巴结内可帮助B细胞产生抗体，而辅助性T细胞和细胞毒性T细胞则开始再循环，优先进入皮肤，参与免疫应答。特异性免疫又分体液免疫和细胞免疫，其二者都是非常复杂的反应过程，多种细胞及小分子都参与其中。

1.与皮肤免疫系统有关的细胞

(1)角质形成细胞:

数量在表皮中占主导地位，能表达MHC-Ⅱ类抗原，并能产生多种细胞因子，主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和TNF-α等，这些细胞因子都在皮肤局部免疫中发挥着重要作用。此外，角质形成细胞尚具有类似于巨噬细胞的吞噬功能，能粗加工抗原物质以利于朗格汉斯细胞的摄取。

(2)皮肤淋巴细胞:

主要为，其次为淋巴细胞，主要分布于真皮乳头毛细血管后小静脉丛周围，通过白介素的作用分化成熟，进而参与免疫反应。

(3)朗格汉斯细胞:

朗格汉斯细胞主要起摄取、处理和递呈抗原的作用，它也能分泌细胞因子，能调节淋巴细胞的迁移，同时参与多种免疫过程(如免疫监视、免疫耐受、移植排异等)。

(4)血管内皮细胞:

参与血管内外物质交换及合成、分泌、炎症、损伤、修复等过程，在皮肤病的发病和恢复中发挥重要作用。

(5)肥大细胞:

位于真皮乳头血管周围，表面有IgE的Fc受体，能与IgE特异性结合从而参与Ⅰ及Ⅳ型变态反应的发生。

(6)巨噬细胞:

主要位于真皮浅层，参与处理、调节和呈递抗原，在炎症修复中具有重要作用。

(7)真皮成纤维细胞:

可产生大量次级细胞因子以维持皮肤免疫系统的自稳状态。

2.与皮肤免疫系统有关的分子物质

(1)细胞因子:

细胞因子(cytokine)是一类由活化的免疫细胞或某些基质细胞合成和分泌的小分子多肽，具有多种生物学效应，包括调节T细胞和B细胞的激活，控制干细胞及祖细胞的增生和分化，刺激黏附因子，激活细胞毒效应功能等，在介导和调节免疫及炎症反应中具重要作用。皮肤是细胞因子产生的重要来源，后者可以由角质形成细胞、朗格汉斯细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等产生的多种细胞因子，在调节皮肤有关细胞的增生和分化、局部和系统免疫反应及皮肤疾病中均具有重要作用。

(2)免疫球蛋白:

免疫球蛋白是一组可以直接参与免疫反应，由浆细胞产生的具有抗体特性的球蛋白的总称。因此，二者的关系是抗体属于免疫球蛋白，免疫球蛋白不一定是抗体，前者包括后者。人类的免疫球蛋白可分五类，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。抗体和免疫球蛋白的生物活性主要有①结合抗原;②活化补体;③调理作用:即加强吞噬细胞的吞噬作用;④通过胎盘:IgG是唯一可通过胎盘的免疫球蛋白。皮肤表面分泌型IgA在局部免疫中通过阻抑黏附、溶解、调理、中和等作用参与抗过敏及抗感染过程。

(3)补体:

由近20种血清蛋白组成的多分子系统，具有酶活性和自我调节能力，其多以非活性状态存在于血浆中，通过经典和旁路两种途径被激活后，可表现出多种生物活性。分别为:①细胞毒、溶菌、杀菌、作用;②调理作用;③免疫黏附作用;④中和毒素作用;⑤炎症介质作用。

(4)神经肽:

皮肤神经末梢受外界刺激后可释放神经肽参与局部免疫细胞趋化及炎症反应。

(三)获得性皮肤免疫应答的两面性

皮肤的免疫学的功能而可帮助预防或诊断疾病，例如:皮肤接种疫苗可增强身体防病力，皮肤试验可表达皮肤的免疫或过敏性。

1.获得性免疫应答的防御性

非己抗原(外在抗原，如细菌、真菌、病毒;内在抗原，如肿瘤抗原)接触，刺激免疫系统产生活化的淋巴细胞及抗体，当再次接触相同抗原时，皮肤即开启免疫保护功能(抗感染免疫或抗肿瘤免疫)。一旦细菌等有害物侵入皮肤，巨噬细胞等能吞噬及消化异物的反应为非特异性免疫反应。当然，抗原物质可引起皮肤的特异性免疫反应。以B淋巴细胞为主的免疫活性细胞参与体液免疫;血清胶体组织液内存在的免疫球蛋白可以作为特异性抗体;被称为分泌抗体的IgA主要参与黏膜的局部免疫反应;曾被称为反应素(reagin)的IgE可参与变态反应;IgG和IgM为循环抗体。此外补体有时也可参与抗原抗体免疫反应，以T淋巴细胞为主的免疫活性细胞参与细胞免疫，所释放的淋巴因子(淋巴活素，lymphokine)、阻止巨噬细胞移动的游走抑制因子(IF)、刺激T细胞核分裂的有丝分裂刺激因子(MSF)可以促使淋巴细胞成为免疫活性细胞的转移因子(TF)，吸引白细胞的趋化因子(CF)，抑制病毒的干扰素(interferon)和损害靶细胞的淋巴毒素(lymphotoxin)等作用。此外，还有促DNA的合成、引起炎症、抑制增生及抑制克隆等到多种因子，有的T细胞还有抑制或协助B细胞的作用。

2.获得性免疫应答的致病性

过敏原(外在抗原，如细菌、病毒、真菌、食物、花粉等)，刺激免疫系统产生致敏淋巴细胞及抗体，若再接触该过敏原时，过敏反应即可发作。变态反应是身体对抗原刺激所发生的特殊性免疫反应，如荨麻疹和接触性皮炎等过敏性疾病，是对身体有害的病理现象。自身免疫则是免疫系统不能将自身抗体与病原体区分开，结果错误地将自体组织识别为外来的危险信号，并将其破坏。自身免疫病种类繁多，大多数自身免疫病主要以血管、基底膜、桥粒、和胶原作为靶点，如红斑狼疮及天疱疮等多种皮肤病被认为是自身免疫反应所致的皮肤病。近期的研究表明落叶性天疱疮的靶抗原是桥粒芯糖蛋白1;寻常型天疱疮的靶抗原是桥粒芯糖蛋白3;大疱性类天疱疮的靶抗原是BPAG1，BPAG2;获得性大疱表皮松解症的靶抗原是Ⅶ型胶原;疱疹样皮炎的靶抗原是转谷氨酰胺酶3。也有可能是在基因的影响下，多种生物性、化学性或物理性刺激如病毒感染、化学品或药物的摄入，冷热、日光、电离辐射外伤、烧伤等刺激可以使身体的正常组织成分变为自身抗原，淋巴细胞被自身抗原致敏或体内产生自身抗体，从而引起自身免疫反应。严重的自身免疫反应可破坏更多的自身组织而形成更多的自身抗原，引起的自身免疫反应也更强烈，如此恶性循环便使病情加重。目前，关于自身免疫的确切机制还不太明了，有研究者提出了自身抗原交叉免疫学说、抑制T细胞功能紊乱及克隆选择学说等。