病例5 脓毒症合并黄疸、急性肾损伤
［典型病例］
李某，男，37岁，2009年7月25日入院。
主诉：尿频急痛伴发热1周，身目黄染4天，腰腹痛1天。
现病史：患者1周前开始出现尿频、尿急、尿痛，伴发热恶寒，无腰痛，无肉眼血尿，自服三金片、金钱草冲剂、“黄振龙斑痧凉茶”及退热药后症状稍缓解。4天前发现身目黄染，伴小便黄。昨日上午出现腹泻，解黄绿色稀烂至水样大便，日10余次，在当地医院就诊，测体温37.4℃，予头孢类、喹诺酮类抗感染后未见缓解，出现腰腹痛，腰痛以左侧为甚，腹痛以下腹部为主，呈持续性胀痛，伴恶心欲呕。今日下午至我院急诊就诊，查血常规：WBC 24.9×109/L，NEUT% 92.4%，HGB 142g/L，PLT 226×109/L；尿常规：胆红素（+），尿蛋白（++），潜血（++），白细胞（++）；生化：Na+ 135mmol/L，Cr 419µmol/L，Urea 13.35mmol/L；血、尿淀粉酶正常；肝功能：ALT 18U/L，AST 17U/L，TBIL 171.9µmol/L，DBIL 136.4µmol/L，TBA 30.7µmol/L；NH3 26.3µmol/L；胸片：心肺未见明确实质性病变。腹透：膈下未见游离气体，可见少量肠气及肠内容物，未见扩张肠管及液气平面；所见泌尿系行程区未见明确阳性结石影。给予头孢哌酮-舒巴坦钠及克林霉素静脉滴注抗感染、补液等处理后症状缓解不明显，收入ICU。
入院症见：神清，精神疲倦，尿频，尿急，尿痛，尿黄，尿量尚可，发热，畏寒，腰痛，腹痛，以下腹为主，身目黄染色鲜明，口干口苦，腹泻暂止，纳眠欠佳，大便未解。
个人史：吸烟20年，20支/天，饮酒史20年，每日白酒2两至半斤。
入院查体：T 38.4℃，HR 108次/分，R 19次/分，BP 115/83mmHg，SpO2 100%；皮肤巩膜中度黄染，全腹平软，下腹部压痛，无明显反跳痛，全腹未及包块，肝右肋下约1cm处可触及，质软，光滑，轻压痛，肝颈回流征（-），墨菲征（-），肝区叩击痛（+），双肾区叩击痛（+），左侧明显，肠鸣音正常。舌黯红，苔黄腻，脉弦滑数。
入院诊断：
中医：①淋证-热淋（湿热下注）；②脏衰（毒热证）；③黄疸病（肝胆湿热）。
西医：①泌尿道感染；②脓毒症；③多器官功能障碍综合征（肝、肾）；④药物性肝炎（待排）；⑤急性肠炎。
辅助检查：复查生化：Cr 154.2µmol/L；肝功能：TBIL 93.2µmol/L，DBIL 67.1µmol/L，IBIL 26.1µmmol/L；凝血：PT 12.7s，AT 85%，INR 1.08R，FIB 8.02g/L，APTT 36.3s；免疫六项：IgG 11.70g/L，IgM 1.35g/L，IgA 3.55g/L，CH50 54U/ml，C3 1.4g/L，C4 0.35g/L；风湿三项：ASO 30IU/ml，RF 8.2IU/ml，CRP 86.1mg/L；ESR 110.0mm/h；乙肝两对半阴性；心肌酶、肥达反应、外斐反应、大便常规正常；心电图：窦性心动过速；中段尿培养未见致病菌。B超：双肾肿大，实质弥漫性改变，前列腺增大并钙化斑，肝胆胰脾、膀胱未见异常。腹部CT：①脂肪肝；②左肾周筋膜增厚，左肾周脂肪间隙稍模糊，拟肾周炎；③所见左下肺轻度感染，并双侧少量胸腔积液。心脏彩超：EF 65%，二尖瓣、三尖瓣轻度关闭不全，中度肺动脉高压。
诊治过程：西医给予亚胺培南-西司他丁钠静脉滴注抗感染，丁二磺酸腺苷蛋氨酸静脉推注利胆退黄，谷胱甘肽静脉滴注护肝降酶，奥美拉唑片抑酸护胃，并加强补液支持。
中医方面，以急则治其标为则，清热通淋、利胆退黄为法，给予尿感宁颗粒口服清热通淋，清开灵注射液静脉滴注清热解毒，鸡布茵颗粒口服祛湿退黄，四黄水蜜外敷腹部清热活血止痛，方拟八正散合茵陈蒿汤加减：大黄10g，萹蓄15g，瞿麦15g，车前子15g，木通10g，小蓟15g，滑石15g，绵茵陈15g，溪黄草15g，栀子15g，甘草5g。水煎服，日1剂。
经上述治疗后，患者病情逐渐好转稳定，7月28日复查Cr 126.0µmol/L；肝功能：TBIL 93.2µmol/L，DBIL 67.1µmol/L，IBIL 26.1µmmol/L；血常规、尿常规正常，患者发热退，腰腹痛基本缓解，身目黄染减轻，小便色淡黄量可，转普通病房继续治疗。8月1日复查TBIL 57.8µmol/L，DBIL 35.3µmol/L，Cr 92µmol/L，8月4日出院。
出院西医诊断：①肾周围感染；②脓毒症；③多器官功能障碍综合征（肝、肾）；④泌尿道感染；⑤急性肠炎；⑥脂肪肝；⑦前列腺增生。
［诊治评析］
泌尿道？消化道？
患者体温38.4℃、心率108次/分，血象白细胞及中性粒细胞比例明显升高，伴有肝肾功能损害，脓毒症诊断明确。进一步需明确感染的原发部位，以发热伴尿频急痛、腰腹痛、腹泻、黄疸为主要临床表现，病位主要应注意泌尿道、消化道的鉴别。尿频、尿急、尿痛为首发症状，双肾区叩击痛明显，尿常规中潜血及白细胞均为（++），泌尿系统感染基本可确定，但患者腰腹痛为持续性胀痛，无放射痛，腹透及B超所见泌尿系行程区未见明确阳性结石影，不支持常见的泌尿系结石、肾绞痛。存在较明显的黄疸、下腹痛、一过性腹泻，体格检查示肝肿大，故还需注意肠源性脓毒症的可能。进一步完善腹部CT提示左肾周筋膜增厚，左肾周脂肪间隙稍模糊，拟肾周炎。
非特异性肾周围炎及肾周围脓肿的临床发病率很低，但是考虑到肾周围炎及肾周围脓肿诊断的困难，这个数据很可能要远低于实际发病率。对于肾周围炎及肾周围脓肿的诊断，早期的文献认为存在较大困难，尤其在影像技术尚不完善的情况下，仅凭临床表现很容易造成误诊。近年来，随着影像学技术的进步与成熟，情况已有所改善，但肾周围炎的诊断仍存在相当的困难。因为急性肾周围炎在B超、CT、IVU、MRI等影像学上并无特异性表现，而临床症状又不典型，仅凭腰痛、发热等症状很容易误诊为普通的泌尿系感染，如肾盂肾炎。肾周围炎及肾周围脓肿的感染途径主要有4种：①肾源性：即肾盂内感染逆流或肾实质内感染蔓延至肾周围间隙，多伴有梗阻存在；②血源性：体内其他部位感染病灶经血运；③经腹膜后淋巴系统侵入；④局部蔓延：来自肾邻近组织的感染。在以前，以血源性感染见多，致病菌也以金黄色葡萄球菌为主。但是，随着抗生素的应用，尤其是广谱抗生素的应用，该感染途径已大大减少。而肾源性途径成为主要致病途径，致病菌也随之逐渐转变为以需氧革兰阴性菌为主，尤其以大肠杆菌、变形杆菌等最常见。
综合分析，本患者定位为泌尿系统感染、肾周围炎基本明确，其消化系统症状考虑感染继发可能性大。
脓毒症性？药物性？肝胆道梗阻？
黄疸是患者较为突出的临床表现，对其病因需注意加以鉴别。从肝功能检查的情况看，患者胆红素升高以直接胆红素升高为主（>60%），伴有胆汁酸升高，尿胆红素（+），而转氨酶、血氨未见升高，有腹痛的临床表现，符合胆汁淤积性黄疸。
导致胆汁淤积性黄疸的原因主要有胆道机械性梗阻及胆汁排泄障碍。梗阻性黄疸分为肝外梗阻性黄疸及肝内梗阻性黄疸，其中肝外梗阻性黄疸常见于胆道结石、胆管癌、胰头癌、胆道炎症水肿、胆道蛔虫、胆道狭窄等，而肝内梗阻性黄疸常见于肝内胆管泥沙样结石、华支睾吸虫病、原发性硬化性胆管炎等。患者肝肿大，但墨菲征阴性，B超及CT均未提示梗阻征象，不符合上述疾病。胆汁排泄障碍则见于肝内胆汁淤积，并无机械性梗阻，内科疾病多见。
从患者病史来看，患者出现黄疸前曾自服三金片、金钱草冲剂、“黄振龙斑痧凉茶”及退热药，需注意排除药物性肝炎。药物性肝炎虽也可表现为胆汁淤积性黄疸，但其转氨酶升高更为常见，且可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月，与患者情况不符，考虑药物性肝炎的可能性不大。患者发热3天后出现黄疸，感染情况较为严重，合并急性肾衰竭，考虑脓毒症致肝损害可能性大，具体可参见西医诊治进展。
［现代医学进展］
“ICU黄疸”是对重症患者普遍出现肝功能损伤现象的一种形象描述。“ICU黄疸”的发生原因并非肝炎病毒或其他微生物的直接损害，主要是由于体内非特异炎症反应紊乱所致，而严重紊乱的诱因可能是严重感染、缺氧、各种休克、创伤、中毒、烧伤、缺血再灌注损伤等，这些因素也通过应激反应引起代谢紊乱、内脏缺血、肠道细菌移位和内毒素吸收增加来加重肝损伤。
脓毒症时肝组织是炎症反应最为剧烈和最容易受到损伤的器官之一，肝的功能变化在临床上主要表现为黄疸和肝功能不全。急性肝损伤可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能不全是脓毒症发展为多器官衰竭的标志之一。脓毒症对肝细胞的损害则通过肝脏自身因素和全身因素来实现。
到目前为止，还没有关于成人脓毒症患者高胆红素血症发病率的大规模前瞻性研究资料，几个小规模的回顾性研究显示其发病率波动于0.6%~54%。这么大的变异率表明存在研究报道的偏倚和研究人群的偏倚。革兰阴性或阳性需氧菌及厌氧菌均可引起黄疸，其中革兰阴性菌感染占大多数，而原发的感染部位常常是腹部，其他感染包括泌尿系感染、肺部感染、心内膜炎、脑脊膜炎等。导致胆汁淤积的主要病原体有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及铜绿假单胞菌。
全身性感染导致胆红素代谢障碍的机制主要有胆红素生成过多（溶血是其中的主要途径之一）、肝细胞功能障碍（包括肝脏对胆红素的摄入、肝内加工和胆管排泌等功能障碍）、胆红素排泄障碍等几方面，其中脓毒症黄疸的主要机制在于胆汁淤积。肝内的枯否细胞经刺激后释放大量炎性介质，如TNF-α、IL-1、IL-6、超氧化物、溶酶体酶、前凝血素、血小板活化因子等，这些炎症介质参与肝脏损伤和内毒素诱导的胆汁淤积。
脓毒症黄疸往往发生于菌血症初期数天内，甚至早于潜在感染的其他临床征象；若没有腹腔感染，常无腹痛发生；皮肤瘙痒也不是感染时胆汁淤积的主要征象；肝肿大常发生于病程中期。实验室检验可发现结合胆红素通常波动于2~10mg/dl，偶可见到较高水平的结合胆红素。术后患者出现黄疸可能是由于脓毒症和应用全肠外营养。血清碱性磷酸酶通常升高，但很少超过正常上限的2~3倍。血清转氨酶通常轻或中等水平升高。血清胆红素与血清碱性磷酸酶及天冬氨酸转氨酶升高的水平并不平行。判断黄疸类型需要考虑未结合胆红素与结合胆红素的比例，以及高胆红素血症是否伴有肝脏酶学异常。如果高胆红素血症以未结合胆红素升高为主，就要考虑是否有溶血发生，同时应寻找引起溶血的病因。另外，对于大多数胆汁淤积性黄疸必须要排除潜在的肝胆管系统疾病，如感染、梗阻等。
脓毒症胆汁淤积的处理最主要是要早期诊断和控制感染，综合处理措施包括有效的液体复苏、早期肠内营养等。对于全肠外营养和药物引起的胆汁淤积，应用熊去氧胆酸能改善胆汁流量，降低胆红素水平，但目前尚缺乏足够的临床证据支持应用该药。其他药物方面，脓毒症时血清甘氨酸浓度下降，应用甘氨酸可使枯否细胞钙内流减少，进而减少TNF-α的释放；N-乙酰-L-半胱氨酸可清除氧自由基，增加细胞内谷胱甘肽的含量，有助于肝细胞功能的恢复。多烯磷脂酰胆碱是安全无毒的植物类药物之一，除了能够增加膜的稳定性和流动性外，还具有降低炎症反应、抗氧应激和脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡等作用，能从多个方面保护肝细胞免受损害，有作者认为其在脓毒症方面有着广泛的应用前景。
［中医切入点］
明代王肯堂提出：“淋病必由热甚生湿，湿生则水液浑，凝结而为淋。”患者长期过食酒热之品，脾胃运化失常，积湿生热，湿热流注膀胱，由于膀胱为州都之官，津液储藏之所，气化水始能出，湿热邪气蕴结膀胱，气化失司，水道不利，发为淋病，湿热邪毒客于膀胱，小便灼热刺痛，发为热淋。湿热之邪入侵，内阻中焦，郁而不达，使脾胃运化失常，水谷不化，故见腹泻，解水样大便。膀胱与肾相表里，肾属水，胆与肝相表里，肝属木，故肝胆与膀胱关系密切。膀胱之湿热熏蒸肝胆，致使肝失疏泄，胆汁外溢，浸溢于肌肤，下流于膀胱，则使面目小便俱黄而发为黄疸。
患者毒热壅盛，热毒浸溢肝脾肾等多个器官，结合现代医学检查，脏衰诊断可成立。针对本病，发病急，病程短，病势凶险，应重视病情发展，尽早给予清热利湿，阻止病情加重。故治疗上，当以通淋除湿、清热解毒为法，给予八正散加减。在利湿通淋基础上，还需加以清热退黄之品，可合茵陈蒿汤用之。茵陈蒿汤由茵陈、栀子、大黄3味药组成，药味简单，组合严谨，具有清热利湿、泻火攻积之功，专治湿热蕴结于里、外达肌肤之黄疸。方中茵陈为主药，有清热利湿退黄的作用；辅以栀子清泄三焦湿热；再佐以大黄可降泻瘀热。现代医学研究已证实，茵陈可促进胆汁的分泌，主要作用于毛细胆管上皮细胞。大黄具有活血、攻下的药理作用，其前者可促进肝细胞的恢复，加强茵陈的利胆作用；后者可促进术后胃肠道功能的恢复，进而减少肠源性内毒素的吸收，最终减轻肝脏的负担。
肾周围炎初期，炎症范围局限，主要表现为腰痛，但究其根本应属外科之“痈”病，只不过证属早期，尚未成脓，此时也可参照消法，以仙方活命饮加减，但终属清热解毒、活血化瘀为主，祛湿力度不足，若临床运用亦需加入利湿通淋、利胆退黄之品。但若痈已成脓，发展为肾脓肿，则中西医的治疗法则一致，应及时果断切开排脓引流，保守治疗效果不佳。
［黄春林教授点评］
黄疸病的基本病机是湿浊阻滞，胆汁不循常道外溢而发黄，正如《金匮要略·黄疸病脉证并治》有云：“黄家所得，从湿得之”。而黄疸的发生，往往内外相因为患，从外因来看，外邪不得泄越是发黄的重要因素，又如《伤寒论·辨阳明病脉证并治》所云：“阳明病，发热、汗出者，此为热越，不能发黄也……瘀热在里，身必发黄。”从内因来看，湿邪蕴结中焦，阻滞气机，致使肝气郁而失于疏泄，胆汁输送不循常道，外溢浸淫。上述病因病机与脓毒症黄疸的发病机制充分一致。而在治疗方面，中医强调早期迅速祛除病邪，调整脾胃功能，这与现代医学对脓毒症黄疸的治疗原则又不谋而合。提示我们中医学是一个伟大的宝库，值得我们进一步挖掘整理。
参考文献
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