第四章　脑血流的病理生

第一节　脑血流的概念

一、脑血流

脑血流（cerebral blood flow，CBF）系指在单位时间内供应100g脑组织的血液流量。正常成年人，典型CBF为750ml或15%的心排出量，相当于50～54ml／（100g·min）。局部脑血流量（reginal cerebral blood flow，rCBF）是指单位时间内流经局部脑组织的血液量。由于脑功能活动类型的差异，大脑局部血流量差异亦较大，如脑灰质的CBF介于20ml／（100g·min），而脑白质则高达70～100ml／（100g·min）。CBF由多种机制严格调节以适应脑的代谢需要。过多的血造成充血能造成颅内压增高，压缩和损害脑的精细组织。若CBF低于18～20ml／（100g·min）则出现脑血流过少（缺血）；而当CBF低于8～10ml／（100g·min），脑组织将死亡。故临床上对常见的CBF障碍如休克、卒中和外伤性脑损伤都采取措施，旨在维持适当的CBF。CBF取决于多种因素，诸如血的黏稠度（viscosity），血管扩张的程度和血流进入脑内的净压力，该净压力称之为脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP），其是由全身血压所决定的。脑血管有能力借改变本身的直径以调节通过血流量，该过程称作自身调节（autoregulation），当系统血压升高时脑血管通过自身调节血管收缩，当系统血压降低时，则血管扩张。小动脉也对血液中化学物质的不同浓度进行收缩和扩张的自身调节，例如小血管对系统血液的高CO2分压（PCO2），反应以扩张，而对高氧分压（PO2）反应以收缩。正常情况下，脑灰质的CBF约20ml／（100g·min），而白质约70ml／（100g·min）。

二、脑灌注压

脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）是促使脑血流到脑组织（脑灌注）的净压力梯度。CPP必须维持在一个狭窄的范围，因为压力过小会造成脑组织缺血，而压力过大会造成颅内压（intracranial pressure，ICP）增高。这是因为颅骨是一坚硬的盒状外壳，包括血液、CSF和极柔软的脑组织3种成分，其中血液和CSF能接受压缩的容量和能力有限和很弱，而脑组织柔软更易被压缩，结果出现脑组织缺血损害。

（一）按颅内压定义

CPP为：CBF=MAP（平均动脉压）-ICP（颅内压）

成人正常心率时，MAP=1／3（收缩压-舒张压）+舒张压。心率过快时，计算应做相应调整。正常值为70～110mmHg。

（二）按血管阻力定义

CPP可定义为造成CBF的压力梯度：CBF=CPP／CVR（CVR为脑血管阻力）。

按影响CPP和影响CVR的因素考虑，CVR是受4个主要机制控制：①代谢控制（或代谢性自我调节）；②压力自我调节；③化学控制（动脉PCO2和PO2）；④神经控制。

第二节　脑血流量的测定

近年来，随着现代影像学技术及生物医学工程设备研究制造水平的提高，测量脑血流量的方法越来越多，简单介绍几种临床常用的方法，在此不做技术方法的详述。

1.N2O测定法

N2O测定法被认为是检测大脑半球血流量的金标准，其原理是单位时间内组织吸收指示剂的量等于动脉血带入组织的量与静脉血从组织带出量之差。

2.经颅多普勒超声

TCD无创性，且廉价、操作简单、可重复性好的检测颅内血流动力学的方法，目前已广泛应用于临床。TCD不能直接定量测定脑血流量，但能间接反映受检血管的血流动力学变化和脑血管的状况，如血流的速度，方向，脉动指数及阻力指数，血管的狭窄、痉挛和闭塞等。

TCD技术应用于缺血性脑血管病的再通与预后的判断、脑血管畸形、脑血管痉挛、颅内压增高以及脑死亡和其他有关疾病的诊断、监护和科研。

3.正电子发射断层扫描

正电子发射断层扫描是目前核医学和医学影像界高档次的方法。PET是目前研究脑功能，特别是研究缺血性脑血管病的病理生理和监测其在治疗过程中脑血流和脑代谢变化的最有效工具。其优点是：准确性和分辨率高；无创性，采用的放射性核素均为人体生命的基本元素，危险性小。它不仅可以进行脑血流的定量测定，还可用于脑组织葡萄糖、蛋白质和氧耗量以及脑神经受体和脑肿瘤抗体等显像研究。脑组织葡萄糖代谢显像反映大脑皮层各叶、丘脑、小脑及基底神经节和神经核团的葡萄糖代谢状况，主要定量指标为全脑和局部脑的葡萄糖代谢率（CMRglc和rCMRglc）；脑蛋白质代谢显像主要用于脑肿瘤氨基酸代谢及增殖率的测定；脑氧代谢显像的主要定量指标有全脑和局部脑氧代谢率（CMRO2和rCMRO2）以及氧提取分数（OEF和rOEF）的测定；在脑血流和血容量显像方面，PET不仅能够得到血流影像，还能够获得全脑和局部脑组织的血流量和血容量的精确定量参数。PET的缺点主要是价格昂贵，且所用正电子核素必须用回旋加速器生产，但因其物理半衰期很短，必须同时配置回旋加速器等，故目前尚难用于临床实践。

4.单光子放射断层扫描

单光子放射断层扫描原理是将能释放单纯γ光子的放射性核素经标记化合物后注入和吸入人体，以显像仪准直器的探头收集所检部位或脏器发出的γ射线，并以CT技术进行断层显影和重建，以三维显像技术使探测的脏器成像。虽然SPECT在精确定量和动态反映脑血流改变方面还存在一定困难，但它仍是临床上比较容易接受和推广的一种检查脑血流的方法。

监测脑血流的其他方法还有近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy，NIRS）、稳态氙增强X线CT扫描（Xe／CT）、功能磁共振（fMRI）、脑血流图（REG）和放射自显影技术等。NIRS技术用于测定新生儿脑氧饱和度和研究脑血流动力学，Edwards用NIRS技术对新生儿进行脑血流测定，其结果与133Xe清除法和PET监测结果相同。NIRS测得的脑血流量值往往偏低，且变异性较大。

Xe／CT是一种比较敏感且具有高度空间分辨率的定量测定局部脑血流量影像学技术，其精确性与Xe清除法不相上下。

另外，还有其他检测方法，但价格昂贵较高（如fMRI），有些仅适用于动物实验（如放射自显影），有些则临床应用价值还有待进一步探讨。

第三节　脑血流的调节

一、脑血流生理情况下的调节

1.静态自身调节

在正常情况下（MAP介于70～110mmHg和ICP为100～150mmH2O，10～15mmHg），由于自身调节保护作用平均脑血流（即平均记录﹥5分钟或﹥1小时）是相当稳定和持续不变的。事实上，CBF可有高或低于平均正常范围10%的变异。超过自身调节范围，平均动脉压增高（NAP）则脑灌注压（CPP）增高，而颅内压（ICP）增高则降低CPP。正常成年人，脑灌注压（CPP）介于70～90mmHg，CPP不能持续低于70mmHg，否则将造成缺血性脑损伤。但也有将CPP正常范围限定为：正常成人为50～150mmHg，儿童需要至少不低于60mmHg。

2.动态自身调节

在自身调节调节范围内，一旦脑灌注（CPP）压在几秒内急速降低，脑阻力血管将扩张，脑血管阻力的下降致使脑-血体积（cerebral-blood volume，CBV）的增加，因此，脑血流（CBF）在几秒内恢复到正常基线值。这种血压快速的改变的适应性能，和发生在几小时或几天的改变相反的静态自身调节不同，称之为动态自身调节。

二、脑代谢与脑血流的自动调节

无论是在全脑或局部水平上，脑血流均与脑代谢密切相关。为了维持脑的动态平衡需依赖氧和葡萄糖供应的动态调节以配合脑代谢的需要，现已确定脑活动的增加，迅速出现（1～2秒）区域特殊的氧和葡萄糖摄取和代谢的增加。为此目的，氧和葡萄糖必须从在毛细血管水平增加血流而获得，所以功能性充血或神经血管耦合（functional hyperemia或neurovascular coupling）。这是由于脑组织几乎没有能量储存，脑代谢、氧摄取和脑血流之间相互影响，形成正常生理情况下必备、病理情况下须在一定限度内调节的匹配或耦合关系。脑代谢与脑血流相匹配的自动调节机制保证脑血流量适应代谢的需求，即脑血流量随氧代谢率增加而增加（如在癫痫和发热时）；随着氧代谢率的减少而减少（如全身麻醉和昏迷时）。当灌注压或血液黏滞度发生变化时，压力和黏滞度的自动调节机制保持脑血流量恒定在相应水平上，以适应脑代谢的需要。脑血流量的增加可以短暂地超过脑氧代谢率的增加（过度灌注）；多发生在颈内动脉剥脱术和支架术后等情况下，称作高灌注综合征（cerebral hyperperfusion syndrome）。

低温可引起脑氧代谢率的降低，通过脑血流-脑代谢耦合关系而降低脑血流。每降低1℃可使脑血流量降低5%～7%，脑温度降低15℃可减少正常体温时脑氧代谢率的10%。低温可以降低基础代谢和中枢神经系统功能代谢，而麻醉剂则仅影响脑氧代谢率。

在脑代谢-脑血流匹配、耦合的关系中，一氧化氮起着重要的作用。它不仅影响着脑血管的基础张力和调节着内皮依赖性血管舒张反应，而且局部神经元代谢或功能活动的增强可通过一氧化氮引起脑血管扩张。单独或联合使用腺苷和一氧化氮的拮抗剂，虽然不能完全抑制由于神经细胞代谢活动增加而致的脑血流量的增加，但可以降低其增加的程度。其他如氢离子、钾离子、前列腺素及血管活性肠肽等物质也都是为适应脑代谢的需求，是自动调节脑血流量（即脑代谢和脑血流匹配、耦合关系中）的重要中介物。

三、脑血流量的化学调节

脑血流量的化学调节主要涉及氧、二氧化碳，以及血液和脑脊液的酸碱状态和离子等因素。

1.二氧化碳对脑血流量的调节

二氧化碳是最强的血管扩张剂，脑血液循环对二氧化碳分压的变化异常敏感。在正常情况下，在25～75mmHg的变动范围内，二氧化碳分压每增加1mmHg，脑血流量相应增加2%～4%。二氧化碳分压变化后数秒内脑血流即发生变化，并在2分钟之内达到完全均衡。脑血管床对二氧化碳反应之所以如此快捷是由于二氧化碳能快速弥散透过血脑屏障，并进入血管周围组织间隙和血管平滑肌细胞，引起血管周围组织间隙pH值下降，由此导致脑血管扩张和脑血流量的增加。碳酸氢盐离子和二氧化碳是通过改变细胞外液的pH值而对脑血管床产生作用的。虽然二氧化碳分压是强力的脑血管扩张剂，但动脉内的H+对脑血管并不能产生作用，因为它们不能快速弥散通过完整的血脑屏障，不能降低脑血管周围组织间隙的pH值。因此，代谢性酸中毒和碱中毒不会对脑血管张力产生影响，而呼吸性酸中毒和碱中毒则可以对脑血管张力产生影响。二氧化碳分压﹥70～80mmHg时，脑血流量很少再增加。这可能由于脑血管已接近最大扩张，其自动调节功能消失。二氧化碳含量过低，如低碳酸血症时脑血管收缩。当二氧化碳分压﹤20mmHg时，脑血管不再继续收缩，说明已接近脑血管对低碳酸血症反应的极限。

2.二氧化碳对脑血流量调节的机

二氧化碳对脑血流量的影响可能是通过局部递质的调节，而不是通过外周化学感受器。因为去神经支配法并不能改变脑血流量对动脉二氧化碳变化的反应。周围血管pH值影响脑血管的分子生物学机制尚未被阐明。现已证实一氧化氮参与了二氧化碳介导的脑血管扩张。一氧化氮合酶（NOS）抑制后可明显降低大脑中动脉平均血流速度。然而一氧化氮合酶抑制剂不能完全消除二氧化碳血管反应性，一氧化氮可能是在调节局部而不是全脑的血管反应性方面发挥了重要作用。一氧化氮合酶抑制剂能减弱脑血流量对动脉二氧化碳浓度增加的反应性。与二氧化碳血管反应性有关的递质还有：前列腺素E2（PGE2）和环鸟苷酸。前列腺素产物的抑制剂吲哚美辛（消炎镇痛药）有强烈的减弱二氧化碳血管反应性的作用。血管口径和脑血流量也受到脑脊液中二氧化碳分压的影响。二氧化碳可自由透过血-脑屏障，通过改变血管周围的pH而影响血管口径。二氧化碳对脑血管的扩张作用是由H+浓度的改变所引起。吸入二氧化碳几分钟后即可发现脑组织和脑脊液中的H+浓度增加，血液和脑脊液pH对脑血流有调节作用。

3.氧对脑血流量的调节

无论缺氧或高氧状态，机体都通过改变脑血流量等多种方式以保证脑组织的正常氧供应。低血氧时，在自动调节机制作用下脑血管扩张。此时脑血流量增加可使脑的总氧量增加17%。自动调节对低血氧的血管反应性扩张有一个阈值，当二氧化碳分压约为35mmHg时，方引起脑血管扩张；而当二氧化碳分压﹤25mmHg，6分钟后脑血流的自动调节功能丧失。血液中二氧化碳分压增高可引起脑血管收缩，血管收缩和血管阻力增加的结果是造成脑血流量减少。吸氧压为304.0kPa（3.5atm）时，脑血管阻力增加55%，脑血流量减少25%。

四、脑血流量的神经调节

超微结构和神经受体的研究证实，脑实质内外的动脉、静脉和毛细血管上均有神经分布，神经控制在脑血流调节中发挥着重要作用。分布在动脉上的神经主要位于外膜或内膜与中层的交界处，不穿过血管壁的平滑肌细胞。越是动脉的末端，神经纤维的分布越少。脑的静脉血管上也有神经分布，但远较动脉为少。支配毛细血管的神经末梢与周围细胞和内皮细胞接近。血管神经单元的周围细胞所含有的肌凝蛋白和肌动蛋白在神经的支配下发挥收缩毛细血管作用。

控制脑血管运动的神经纤维由自主神经系统（交感神经和副交感神经）和感觉神经系统的神经节细胞体发出。支配脑阻力血管的神经起源于脑的内部神经。刺激交感神经可引起脑血流量和脑氧代谢率增加，刺激副交感神经系统则仅引起脑血流量的增加。兴奋中枢交感神经系统比兴奋起源于颅外的周围交感神经系统所引起的脑血流和脑氧代谢率增加得更多。神经对脑血流量的调节是通过释放神经递质或血管活性物质，作用于血管壁上的特殊受体而发挥作用的，诸如去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）和乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、单胺类、神经肽类和气体等。去甲肾上腺素可引起脑血管收缩，乙酰胆碱是脑组织中含量最为丰富的血管周围神经递质，具有扩张脑血管作用。其他神经递质还有神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、P物质（substance P，SP）、神经激肽A（neurokinin A，NKA）、5-羟色胺（hydroxytryptamine，5-HT）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活性多肽（pituitary adenylate cyclase activating peptide，PACAP）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和一氧化氮等。

五、肌源性机制

肌源性调节机制是指血管平滑肌的基础张力受灌注压或透壁压力变化的影响，同时伴随着平均动脉压增加或降低，血管平滑肌相应地收缩与舒张。大脑自动调节牵涉到两种肌源性机制，对血压搏动的快速短暂的反应和对平均动脉压变化的较缓慢的反应。而后者在调节脑血流量起着主要作用。

六、神经血管单元和脑血流自动调节

脑血流的调控是极其复杂的，现已了解三个主要调节机制：一是脑压力的自动调节（cerebral pressure autoregulation），旨在处于变动的脑灌注压情况下，支持脑血流持续不变；二是血流-代谢耦合（flow-metabolism coupling）旨在脑变更脑血流的能力以配合代谢的活动的需要；三是神经性调节是指广泛的树枝状分布的血管周围神经也参与调节脑血流。

在这三种调节机制中，关键是神经血管单元，包括的细胞主要有两型：即内皮细胞和星形细胞。内皮细胞产生几种对调节脑血流有密切关系的细胞活性因素，诸如NO、内皮-依赖超进化因素（endothelium-dependent hyperpolarization factor）、类花生酸类（eicosanoids）和内皮缩血管肽或内皮素（endothelins）。星形细胞的足突直接和脑血管相接，在调节脑血流中担任主要角色。星形细胞足突作为血管神经单元的组成部分广泛包绕脑毛细血管，以突触和脑微血管接触。其调节脑血流主要是利用细胞外K+缓冲作用，最近发现星形细胞能通过裂隙连接（gap junctions），有细胞-细胞信息交流能力，提示其可能具有调节神经元和血管功能的作用。有证据支持微血管近端的较大血管有调节血管运动反应下游的功能。

血管神经单元（NVU）功能的中心是脑毛细血管。现已证实CBF是和脑代谢紧密耦合，但毛细血管血流是否直接被控制以满足脑实质的能量需要，还未证实，因为NVU的毛细血管缺如平滑肌细胞，所以过去一直认为毛细血管本身无主动或被动的调节功能。然而最近已证实毛细血管本身对血流具有生理控制能力。这种微循环的调节累及多种性质机制：可能累及血流控制的血管内因素包括非-牛顿流变学、红细胞流量、白细胞黏附、血管活性介质的释放，以及内皮细胞表达糖蛋白。星形细胞是NVU的关键调节者，其固有的神经分布也参与调节毛细血管血流。另外，NVU的周细胞也被证实有收缩性能。基于这些发现，血流控制可能是以“近端整合模式”进行的，即局部的神经活动被邻近的毛细血管探测到，然后血管舒张信号沿着邻近血管传递。此后，信号在毛细血管前小动脉和更上游的小动脉整合，调节毛细血管的血流（图4-3-1）。

第四节　脑血流障碍的临床疾患

一、脑血流降低的临床疾患

低氧血症、高碳酸血症、大剂量使用挥发性麻醉药物，以及一些神经科疾病如缺血性脑血管损害、蛛网膜下腔出血和创伤性脑损害（TBI）等均可导致脑血管自动调节机制失常。自动调节功能失常的程度可从轻度的损害到完全丧失。

在自动调节功能失常时，血压高极易导致脑出血和脑水肿，血压低又将产生脑缺血甚或脑梗死。因此在治疗上要兼顾到维持有效灌注压和避免脑出血和脑水肿的发生。

神经外科常见的是颅脑创伤后脑血管痉挛，动脉瘤破裂后蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛和颅内压增高。

二、脑高灌注综合征

脑高灌注综合征是发生在颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）或颈动脉支架术后由于灌注调节失效所致的临床综合征，它和脑高灌注概念不同，脑高灌注患者同侧脑灌注会有20%～40%的增加，于数小时后可降至正常，临床上不出现任何症状，所以只有出现临床症状才能诊断CHS，这是从临床上得以区别的要点。但两者最重要的区别要点是比较测定CBF和手术前或基线值的增加程度，以表示脑循环血动力学的参数。一些脑高灌注患者（0.2%～18.9%）手术后CBS只有轻度增加，但增加值都少于100%。而CHS患者CBS的增加值都远远超过100%，CBF增加值超过100%的16.7%～28.6%都发生CHS。

（一）CHS的病理发生机制

主要是因脑自我调节机制受损所致。微血管自我调节受损的严重性取决于脑原发低灌注的严重性和持续时间，这和同侧颈动脉狭窄的等级、存在对侧的颈动脉闭塞和侧支循环不足相关。第二个重要的CHA发病机制是手术后系统血压的增高。其他相关的机制还有颅内去甲肾上腺素水平的增高、取道轴突反射样机制，从血管周围的感觉神经释放的血管活性神经肽、手术期的应急状态和特殊麻醉药的应用。手术后的高血压是多种因素病原，包括药物作为病原机制占19%～64%。

CBF的增加超过自我调节机制所能控制的范围，将导致液体的渗出至毛细血管周围的星形细胞和间质，结果造成血管源性白质水肿，特别是后顶叶和枕叶区。组织学检查发现CDF和高血压脑病相似，包括内皮细胞的增生、纤维样坏死以及红细胞的血管外溢造成瘀斑出血或贯穿形成脑实质内血肿。

（二）临床表现

CHS的临床表现可发生在血管再建手术的几周，一般在手术后头几天。CEA患者CHS发生的高峰在手术后第6天；而CAS患者CHS高峰为术后12小时。临床症状包括意识障碍、精神混乱和头痛，头痛一般为中度到重度，发生在手术动脉的同侧，性质为重击敲打样或为偏头痛样。CHS的神经系统次生缺陷是继发于脑水肿，一般为暂时性，包括皮层功能障碍的表现，如轻偏瘫、偏瘫、意识浑浊和失语，以及癫痫发作，局限性运功发作或伴继发全身发作。共济失调或视觉紊乱不多见。

脑实质内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是CHS最严重、致残和死亡的原因。ICH在CAS患者发生率0.37%（范围介于0～1%），而ICH在CAS的发生率平均为0.74%（范围介于0.36%～4.5%）。约0.74%ICH患者为超急性ICH，发生在几小时之内。该型ICH不多见，但它很难预防（因一般无任何先驱症状），多死亡。

（三）CHS的处理

因为CHS的发病率低，故无手术期最佳处理方案对比的随机试验资料。ICH是CHS的预后最坏临床表现。所以预防ICH的发生是关键，这基于建立认识手术前、手术期和手术后识别高危患者的标准。怀疑CHS患者，应迅速诊断和适当的处理。强力的血流动力学监护，包括系统血压的控制、手术后用TCD评定CBF的改变是预防CHS是最有意义的。多数人认为术后血压应维持在正常或轻度低于正常水平，按CHS的病理生理讲，这明显是合理的。然而，CHS也发生在正常血压患者，或收缩压低于160mmHg的患者，这反映了自我调节机制损伤的重要性。共识意见认为强力血压控制可能限制症状的范围，即或患者的血压正常，但没有确切的证据支持哪种抗高血压药更好以及收缩压降低水平的指标。但脑血管扩张药如双肼屈嗪、硝酸盐或钙通道拮抗剂必须避免使用，因虽然这类药能降低收缩压但却能加重脑水肿。另外，β-阻滞剂应限制使用，因其能加重血管在建后诱发的心率缓慢。不推荐预防性的应用抗癫痫药物。然而，患者发生癫痫发作时，还是应给予抗癫痫药物治疗。有报告在CEA手术前使用依达拉奉（60mg溶于100ml 0.9%氯化钠溶液，在颈内动脉阻断前30分钟给予）能降低CEA的CHS的发生率。另外，有报道CEA并发脑氧化应激能在手术前口服双嘧达莫（潘生汀）而减轻。但这些个案报道需要得到更进一步临床试验，特别是随机对照等规范的临床试验证实方可广泛使用。

脑水肿治疗包括适当的镇静剂、过度换气、甘露醇或高渗盐水都可能有效。皮质类固醇和巴比妥类药物虽然也用于CHS，但其临床效果不能肯定。

现在的临床指南都建议短时间的住院时间，对CAS患者建议24～48小时出院。这对拖延性CHS的发生必须有措施检测和早期处理，如加强定期随访、社区医生或家庭医生必须认识定时检测和处理血压增加和难于控制的高血压。如患者于手术后1周内出现严重的头痛必须返回医院检测和处理。

（王纪佐）

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