第二节　遗传代谢病的发病机制

体内新陈代谢是在基因和环境的作用下，机体有序和不断对代谢物进行调控的结果，各种代谢物处于动态的平衡，维持在一定的范围内。遗传代谢病由于基因突变导致蛋白功能下降，酶蛋白催化功能和转运功能受到影响，导致一系列的代谢改变。遗传代谢病代谢缺陷引起的病理生理改变的主要发病机制见示意图1-1，主要与以下机制有关：

图1-1　遗传代谢病的发病机制

1.膜转运障碍；2.酶缺陷；3.辅因子缺乏；4.旁路代谢异常；5.副产物的抑制作用

1.所有因酶代谢缺陷引起的遗传代谢病都有终末代谢产物缺乏，导致正常生理功能丧失，例如21-羟化酶缺乏可导致终末代谢产物皮质醇、醛固酮缺乏，导致水、电解质代谢紊乱；线粒体病导致线粒体内氧化磷酸化障碍和细胞能量供应不足，产生的症状多为持续性、进行性、复发性。

2.受累代谢途径的底物蓄积和（或）旁路代谢产物大量产生，发病前常有无症状期，或症状呈间歇发作。例如，在苯丙酮尿症时，苯丙氨酸羟化酶缺乏，导致代谢底物苯丙氨酸增高，代谢旁路加强，旁路代谢产物苯乙酸、苯乳酸增高，这些物质能造成神经系统的损害。在21-羟化酶缺乏时，代谢底物孕酮和17-羟孕酮增高，通过旁路代谢产生大量雄激素，使女性男性化和男性性早熟。

3.由于代谢途径受阻，产物缺乏，底物蓄积，旁路代谢物大量产生，从而导致代谢紊乱，肝、脑、肾等组织功能被抑制，能量供应不足，直接或间接影响多个器官功能，严重者危及生命，这是许多遗传代谢病的共同发病机制。当然，在不同的疾病类型中，有些疾病常以某一种因素，或底物堆积，或产物缺乏，或旁路代谢产物产生为主，或者多种因素协同，共同产生病理损害。

4.遗传代谢异常影响的细胞器疾病，例如溶酶体贮积病，主要影响生物大分子的正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞功能受到影响。戈谢病在细胞中蓄积的葡糖脑苷脂不能被降解而在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核-巨噬细胞溶酶体中累积，形成典型的戈谢细胞，导致机体多器官受损。

（顾学范）