第四章 中枢神经系统感染
第一节 脑 膜 炎
脑膜炎( meningitis)是一种主要由各种病原微生物感染引起的以软脑(脊)膜炎为主的中枢神经系统感染性疾病［1-3］。其病原微生物种类很多，常见的有:①细菌性:其中又可分为化脓性与非化脓性，前者以脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌最为常见，后者以结核分枝杆菌最为常见;②病毒性:如肠道病毒、腮腺炎病毒、淋巴细胞性脉络膜丛脑膜炎病毒、疱疹病毒、虫媒病毒等;③其他:如真菌(以新型隐球菌较常见)、螺旋体(如钩端螺旋体、梅毒螺旋体等)等。脑膜炎共同的临床表现为发热、头痛、呕吐、颈强直及脑脊液的炎性改变。临床上急性脑膜炎的病程通常在4周内，超过4周者称为慢性脑膜炎。合并脑炎者称为脑膜脑炎( meningoencephalitis)。脑膜炎患者通常伴有其他部位的细菌或病毒感染并发症，比如耳部、窦或上呼吸道感染。急性脑膜炎发病率和死亡率高，治疗有一定难度。细菌性脑膜炎如治疗不及时，可能会在数小时内死亡或造成永久性脑损伤。病毒性脑膜炎多能完全恢复，少数遗留后遗症。
因为引起脑膜炎的病原微生物种类繁多且临床症状多样，所以脑膜炎的确切发病率不详。人口范围内的调查表明，病毒性脑膜炎最为常见，发病率为10. 9/100 000，常发于夏季。细菌性脑膜炎的年发病率约为3/100 000。巴西的细菌性脑膜炎发病率较高，为45. 8/100 000。美国一项针对2006年全美因脑膜炎住院患者的调查显示，共有72 000名脑膜炎患者，病毒性脑膜炎最为常见，占54. 6%，细菌性脑膜炎占21. 8%，真菌及其他病原体占7. 3%［4］。我国一项针对2006年6月—2009年12月所发生的细菌性脑膜炎流行病学调查发现，细菌性脑膜炎发病率为1. 84/100 000～2. 93/100 000，而不足5岁儿童的发病率为6. 95/100 000～22. 30/100 000［5］。撒哈拉以南的非洲被称为“脑膜炎地带”［6］，在一个世纪以来一直被脑膜炎球菌性脑膜炎大流行所困扰。有记录以来最大的脑膜炎大流行于1996—1997年在整个区域暴发，引发25万多病例及2. 5万死亡病例。医疗条件、人口状况、社会经济条件、气候条件及并发感染等几个因素被认为与脑膜炎地带的流行发展有关。
一、临床诊断
作为中枢神经系统感染性疾病，脑膜炎不仅表现出发热、寒战、全身不适等感染性疾病所致的全身改变，而且可以表现出中枢神经系统受累的症状。90%的成人脑膜炎病例出现严重的头痛，其次是颈项强直、精神状态改变以及恶心、呕吐等。体征上主要表现为脑膜刺激征，包括颈强直、克氏征阳性、布氏征阳性等［7，8］。出现上述的全部症状及体征的病例并不多，不超过50%。其他与脑膜炎有关的常见体征包括恐光症以及声音恐惧症。小儿患者通常表现不典型，可能只会变得易怒、表现出不适或可能出现腿部疼痛、四肢发冷，以及皮肤颜色异常。未满六个月大的婴儿的囟门或会出现膨胀。
不同病原微生物所致脑膜炎的临床表现相近，很难区分。但是仍有一些特征性表现值得临床医生注意。比如细菌性脑膜炎多起病急骤、全身症状重、精神症状常见。结核性脑膜炎呈亚急性或慢性起病、病情逐渐加重。隐球菌性脑膜炎呈亚急性或慢性起病、病程进展缓慢、患者头痛剧烈、与全身症状不一致。病毒性脑膜炎常有特定的流行季节及特殊的全身表现，如肠道病毒可伴腹泻、皮疹或心肌炎等。脑膜炎球菌引发的流行性脑脊髓膜炎会先于其他症状出现皮疹，为迅速增多扩大的躯干、下肢、黏膜、眼结膜以及手掌和脚掌部位大量细小而不规则的紫色或红色小点状的瘀点，压之不褪色。单核细胞增生李斯特菌脑膜炎早期抽搐发生率高。
二、实验室诊断
确诊或排除脑膜炎的最重要的检查即通过腰椎穿刺来分析脑脊液标本。主要对脑脊液标本进行白细胞、红细胞、蛋白质和葡萄糖水平的检测。不同类型脑膜炎的脑脊液检查所见存在一定的差异:
( 1)细菌性脑膜炎:
压力常升高;外观混浊或呈脓性;细胞数明显升高，以中性粒细胞为主，通常为( 1000～10 000)×106/L;蛋白升高;糖含量下降，通常低于2. 2mmol/L;氯化物含量降低。
( 2)病毒性脑膜炎:
压力正常或增高;白细胞数正常或增高，可达( 10～1000)×106/L，早期以多形核细胞为主，8～48小时后以淋巴细胞为主。蛋白可轻度增高，糖和氯化物含量正常。
( 3)隐球菌性脑膜炎:
压力常增高，多为200～400mmH2O;白细胞数轻度至中度增多，常为( 10～500)×106/L，以淋巴细胞为主;蛋白含量增高，糖含量降低。
( 4)结核性脑膜炎:
压力增高，可达400mmH2O或以上;外观无色透明或微黄，静置后可有薄膜形成;白细胞数显著增多，常为( 50～500)×106/L，以淋巴细胞为主;蛋白增高，通常为1～2g/L，糖及氯化物含量降低。
确诊需要依据病原学结果［9］。对于脑脊液标本的病原学检查主要包括脑脊液涂片革兰染色及脑脊液病原微生物培养。通常送检3或4管。第1管被皮肤正常定植菌群污染的概率最高，不应该送至微生物学实验室进行直接涂片、培养或分子生物学检查。进行细菌学检查的脑脊液标本，最少0. 5～1ml，置于无菌容器。体积越大( 5～10ml)培养敏感性则越高，也是最大限度分离结核分枝杆菌、真菌所必需的。如果进行多个检查，而标本体积不能满足全部检查需要时，需要给实验室提供检查的优先顺序。只要有可能，应该在启动抗微生物治疗前采集培养标本。
因为脑脊液标本中检查到细菌的阳性率并不高，为60%左右，而且采集标本前抗菌药物的使用也会造成检查阳性率进一步下降，所以细菌学检查阴性并不能够完全排除细菌性脑膜炎的诊断。革兰染色法操作简单，结果回报快，但在诸如单核细胞增生李斯特菌性脑膜炎等较少见的感染时，其可靠性降低。标本的细菌学培养更加准确，但获得结果可能需要48小时，有可能会造成治疗延误而危及患者生命。对脑脊液标本中白细胞分类所占比例加以检测，来判断是细菌性脑膜炎(通常以中性粒细胞为主)、病毒性脑膜炎(通常以淋巴细胞为主)或寄生虫性脑膜炎(通常以嗜酸性粒细胞为主)的方法简单快速，但在患病之初，并不是可靠的判定指标。
对病毒脑膜炎诊断而言，分子生物学已经取代病毒培养。例如采用PCR检测脑脊液中所含病毒核酸，用以区分病毒性脑膜炎的不同成因。血清学(确认不同病毒的抗体)也可用于病毒性脑膜炎的诊断。不过对细菌检查而言，分子生物学还不是常规试验。不推荐脑脊液细菌抗原检查，但对标本采集前已经启动治疗而革兰染色和培养都阴性的患者而言，可能有一些价值。若疑似为结核性脑膜炎，应进行抗酸染色法，结核分枝杆菌培养需要更长的时间，这一阶段则更多的使用PCR。对隐球菌性脑膜炎的快速诊断而言，隐球菌抗原试验在脑脊液标本的敏感性比血清高，敏感性、特异性都超过90%，已经取代了印度墨汁染色的诊断地位。但是印度墨汁染色具有低成本、快速的优势，所以在临床工作中仍不能淘汰。
此外，区分不同类型的脑膜炎还可以采用几种其他的特殊检测方法，如乳胶凝集试验、鲎溶解物试验( LAL)等，但都不作为常规推荐。
对于疑似病例，采集血液标本行急性炎症性指标(例如CRP、全血细胞计数)以及血液培养。如果脑部组织有肿块或颅内压增高时，为避免脑疝而禁止使用腰椎穿刺。若患者因脑部肿块或颅内压增高而处于危险状态，则优先推荐使用计算机断层扫描( CT)或磁共振成像( MRI)扫描，而不采用腰椎穿刺。在腰椎穿刺前需要采用CT或MRI，或行腰椎穿刺存在困难时，建议首先应用抗菌药物，以防止延误治疗。通常CT或MRI扫描技术用于检查后期，以评价脑膜炎发生并发症的可能。对于重度脑膜炎患者，则必须监测血电解质，如低钠血症在细菌性脑膜炎中比较常见，有多种原因，包括脱水、异常分泌的抗利尿激素(抗利尿激素分泌异常综合征，syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)或静脉液体输注过量等。
三、常见病原微生物及其耐药性现状
(一)细菌性脑膜炎
细菌性脑膜炎是中枢神经系统感染中最常见的疾病。美国年发病率大于2. 5/100 000，其中70%的患者是不足5岁的儿童。20世纪70—80年代，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、B群β-溶血链球菌和单核细胞增生李斯特菌是细菌性脑膜炎最常见的5种细菌，约占80%，其中流感嗜血杆菌可达45%。近年来，由于疫苗的出现、推广以及抗感染治疗药物的进展，细菌性脑膜炎的流行病学发生巨大变化，其中流感嗜血杆菌的发病率明显下降。美国一项针对1998—2007年所发生的细菌性脑膜炎流行病学调查发现，上述5种病原体的总发病率下降31%，从2/100 000降至1. 38/100 000，但是＜2个月婴儿组的发病率仍很高( 80. 69/100 000)。肺炎链球菌的发病率下降26%，脑膜炎奈瑟菌下降58%，流感嗜血杆菌下降35%，单核细胞增生李斯特菌下降46%，B群β-溶血链球菌发病率无变化。目前，社区获得性细菌性脑膜炎主要的病原为肺炎链球菌(约50%)、脑膜炎奈瑟菌(约25%)、B群β-溶血链球菌(约15%)和单核细胞增生李斯特菌(约10%)，而流感嗜血杆菌只占细菌性脑膜炎的10%以下。
不同年龄组发生细菌性脑膜炎时病原体有明显差异。＜2个月婴儿组中B群β-溶血链球菌占86. 1%，也有报道＜1个月新生儿组中，大肠埃希菌占重要地位，多来自产道，由于体内缺乏能中和病菌的IgM，入侵的大肠埃希菌得以繁殖而致病。11～17岁年龄段中脑膜炎奈瑟菌占45. 9%，成人中肺炎链球菌占首位［8］。在引起细菌性脑膜炎的病原体中，导致死亡率最高的是单核细胞增生李斯特菌( 18. 1%)，其次是肺炎链球菌( 14. 7%)、B群β-溶血链球菌( 11. 1%)、脑膜炎奈瑟菌( 10. 1%)和流感嗜血杆菌( 7. 0%)。相关的预后危险因素包括年龄＞60岁、高血压、入院24小时内出现惊厥、入院时意识不清等。由于术后广泛使用抗菌药物，开颅术后出现脑膜炎的病例不多见，其发生率为1%～6%。开放性、凹陷性颅骨骨折发生颅内感染的概率为4%～10%，外科清创术可降低其发生率。
近年来，耐药病原体导致的脑膜炎增多，其中肺炎链球菌的耐药倍受重视［10-12］。2008年CLSI按青霉素使用途径和疾病修订了青霉素的药敏判断标准，对于脑膜炎，胃肠外青霉素MIC≤0. 06μg/ml为敏感，≥0. 12μg/ml为耐药［13］。2006—2008年，北京儿童医院的一项研究显示，引起脑膜炎的肺炎链球菌对青霉素耐药的菌株达76. 6%［14］。此外，肺炎链球菌对三代头孢菌素如头孢曲松的耐药率也达到10%～30%。
脑膜炎球菌对青霉素G、阿莫西林和氨苄西林的敏感性仍较高，但已有2%～4%菌株出现中介。产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌的分离率各异，最高达42%，但对三代头孢菌素敏感性高［15］。
(二)结核性脑膜炎
结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的脑膜或脑脊髓膜非化脓性炎症，约占全身性结核病的6%。在肺外结核中有5%～15%的患者累及神经系统，其中又以结核性脑膜炎最为常见，约占神经系统结核的70%。结核性脑膜炎是结核病中最严重的类型，其死亡率高(约50%)且幸存者多存在神经系统慢性后遗症。全球结核性脑膜炎的平均发病率为1. 37/100 000，其中发病率最高的国家依次为印度、中国、印度尼西亚、尼日利亚和南非。
耐药结核性脑膜炎，尤其是耐多药结核性脑膜炎( multidrug resistant tuberculous meningitis，MDR TBM)、广泛耐药结核性脑膜炎( extensive drug resistant tuberculous meningitis，XDR TBM)已成为全球普遍关注的严重问题［16］。WHO报告指出目前肺结核病例中有3. 7%的初治病例和20%的复治病例为耐多药结核。对于耐药结核性脑膜炎的研究缺乏基于人群的流行病学调查，多为基于医院的研究，结果各异，耐药结核性脑膜炎的比例为8%～64%，耐多药结核性脑膜炎的比例为2. 5%～30%，我国MDR-TBM所占比例高于其他发展中国家，但低于肺结核耐多药率。
(三)病毒性脑膜炎
病毒性脑膜炎又称无菌性脑膜炎，是由多种病毒引起。85%～95%由肠道病毒引起，其次为流行性腮腺炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、单纯疱疹病毒和腺病毒。肠道病毒主要经粪-口途径传播，少数通过呼吸道分泌物传播。大部分病毒在下消化道发生最初的感染，肠道细胞上有与肠道病毒结合的特殊受体，病毒经肠道入血，产生病毒血症，再经脉络丛侵犯脑膜，引发脑膜炎。
(四)隐球菌性脑膜炎
隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎症性疾病，是深部真菌病中较常见的一种类型。新型隐球菌广泛分布于自然界，如水果、奶类、土壤、鸽粪和其他鸟类的粪便中，为条件致病菌，当宿主的免疫力低下时致病。最初常感染皮肤和黏膜，经上呼吸道侵入体内。鸽子和其他鸟类可为中间宿主，鸽子饲养者新型隐球菌感染发生率要比一般人群高出几倍。隐球菌中枢神经系统感染可单独发生，但更常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病时，如AIDS、淋巴肉瘤等。
四、抗微生物治疗
(一)细菌性脑膜炎
怀疑细菌性脑膜炎时，在脑脊液革兰染色及培养结果回报之前即应开始经验性抗菌药物治疗。社区获得性细菌性脑膜炎的常见病原菌为肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。由于已出现青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌，儿童及成人的社区获得性细菌性脑膜炎的经验性治疗应选择三代头孢(如头孢曲松或头孢噻肟)及万古霉素。对于＜3个月龄、＞55岁，或怀疑有细胞介导的免疫功能损害的患者，如慢性疾病、器官移植、妊娠、恶性肿瘤或应用免疫抑制药物，应加用氨苄西林治疗，以覆盖单核细胞增生李斯特菌感染的治疗。院内获得性脑膜炎，特别是神经外科手术后继发性脑膜炎，最常见的病原菌是葡萄球菌和革兰阴性菌，包括金黄色葡萄球菌。经验性治疗可联用万古霉素和三代头孢菌素。
病原菌明确者针对病原菌选用药物:①脑膜炎奈瑟菌性脑膜炎:青霉素敏感菌首选青霉素或氨苄西林，青霉素耐药菌则选择三代头孢菌素(头孢曲松或头孢噻肟) ;②治疗肺炎链球菌性脑膜炎:青霉素敏感菌首选青霉素或氨苄西林，青霉素耐药菌选择万古霉素单独使用或联用三代头孢菌素(头孢曲松或头孢噻肟) ;③流感嗜血杆菌性脑膜炎:非产酶菌可选用氨苄西林，产酶菌可用头孢曲松或头孢噻肟;④葡萄球菌性脑膜炎:甲氧西林敏感菌首选苯唑西林，甲氧西林耐药菌则选择糖肽类或利奈唑胺;⑤革兰阴性杆菌性脑膜炎:可选用头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、美罗培南等。
(二)结核性脑膜炎
对疑似结核性脑膜炎患者不必等待确诊之后才开始，应结合临床进行诊断性治疗。结核性脑膜炎治疗首选杀菌药，配用抑菌药，前者中细胞内外杀菌药有异烟肼、利福平，细胞外杀菌药有链霉素，细胞内杀菌药有吡嗪酰胺，抑菌药有对氨基水杨酸和乙胺丁醇等。近年有临床数据显示，利奈唑胺对结核性脑膜炎也有效，尤其是耐药菌株。2009年英国感染学会制定的结核性脑膜炎治疗指南中建议，强化治疗阶段(强化期)应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，并与乙胺丁醇或链霉素或氟喹诺酮类药物联合治疗，疗程2个月;巩固治疗阶段(巩固期)应用异烟肼、利福平治疗，总疗程至少12个月。国内多主张结核性脑膜炎患者巩固期用4种药物联合治疗，但疗程至少在3个月，危重或难治性患者还应联合鞘内注射异烟肼。总疗程应在12～18个月，其中异烟肼为主要抗结核药物，常规应全程应用;链霉素总量不超过90g，疗程3个月;合并HIV感染或艾滋病患者避免使用利福平;治疗过程中需动态监测药物的毒副反应。对获得性耐药患者的化疗方案中，至少应包含2种或2种以上患者未曾用过或病原菌对之敏感的药物，耐多药结核性脑膜炎患者可选药物有对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、阿米卡星、氧氟沙星等氟喹诺酮类、利奈唑胺等。
(三)病毒性脑膜炎
病毒性脑膜炎治疗主要为对症及支持疗法。有高热者可用退热药或物理降温;对剧烈头痛可用镇痛剂;颅内压增高者可用脱水剂。亦有主张用肾上腺皮质激素者，但尚有争议;有剧烈呕吐者应注意水、电解质、酸碱平衡;有癫痫发作者及时用抗癫痫药物。口服或静脉应用阿昔洛韦对单纯疱疹病毒及EB病毒、水痘带状疱疹病毒性脑膜炎有效，更昔洛韦对巨细胞病毒性脑膜炎有效。阿糖腺苷、利巴韦林、干扰素等也有报道应用于病毒性脑膜炎的治疗，但疗效并不肯定。
(四)隐球菌性脑膜炎
隐球菌性脑膜炎目前最主要的治疗参考标准是2010年美国真菌治疗协作组所制定的隐球菌病诊治指南，治疗共分为三个阶段:①急性期(诱导期) :首选两性霉素B( amphotericin B，AmB)联合氟胞嘧啶治疗2周;②巩固期:改用氟康唑巩固治疗10周以上;③慢性期(维持治疗期) :氟康唑长期维持治疗。隐球菌性脑膜炎特别强调早期治疗，必要时可多途径用药，联合用药。药量及疗程要足够，脑脊液正常后，须连续3次检查无菌后，才能停药。
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