血管内皮细胞（ECs）是紧贴血管壁的单层细胞，在血管稳态平衡中有重要作用，易受到炎性细胞和循环因子损害，诱导ECs活化和损伤。动脉粥样硬化（AS）与ECs之间关系密切，ECs损伤是AS形成的早期始动环节。内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）又称成血管细胞或血管内皮干细胞，是一种具有高增殖潜能的前体细胞，在一定条件下可诱导分化为成熟的血管内皮细胞。研究发现，EPCs在生理及病理生理条件下的血管重建过程中发挥重要作用。缺血或血管损伤可动员骨髓中EPCs向外周循环迁移、归巢至缺血或血管损伤部位，并分化为成熟的内皮细胞，促进新生血管的形成，从而缓解组织缺血或修复血管损伤。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系统中最常见的疾病。EPCs的数量减少及功能受损与AS的发生、发展密切相关，并可作为心血管疾病的独立危险因子。本章就与动脉粥样硬化密切相关的血管内皮细胞及内皮祖细胞与动脉粥样硬化之间的关系进行论述。

正常情况下，动脉内皮细胞呈单层扁平鳞状排列，细胞界限清晰，表面可见微绒毛，长轴与血流方向一致；在动脉分支、分叉或拐弯处血流受到阻力，管壁内皮细胞变成多角形，且排列无特别的朝向。在机械、化学、免疫等多种致动脉粥样硬化病理因素（如高血脂、高血糖、高血压、香烟烟雾、雌激素水平低下、内毒素、血流动力学异常等）反复作用下，内皮细胞间连接丢失，通透性增强，甚至出现内皮细胞凋亡及脱落，内膜完整性破坏，大分子物质如低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）进入内皮下间隙沉积并氧化进而诱发泡沫细胞形成的一系列连锁反应和恶性循环，最终导致动脉粥样硬化的形成及发展。鉴于篇幅所限，仅从血流动力学异常、氧化低密度脂蛋白、体液免疫、同型半胱氨酸与血管紧张素Ⅱ等几个方面进行如下阐述。

目前普遍认为，低剪应力和长粒子（如脂质）滞留时间是动脉疾病最危险的血流动力学因素。动脉粥样硬化与血流动力学壁面剪应力的高度相关性，引发了“壁面剪应力对内皮细胞影响”的大规模研究。流体力学的壁面剪应力能从许多方面影响血管壁，其中一个重要的方面就是它对内皮细胞形态和细胞骨架结构的影响。壁面剪应力使原本自由取向、多边形鹅卵状的动脉内皮细胞，趋向于与流动方向一致的排列。正常生理水平的动脉壁面剪应力（15～70dyne/cm ²）能够减少内皮细胞的翻转，增加内皮细胞排列的致密度，而在低壁面剪应力（0～4dyne/cm ²）的情况下，内皮细胞的翻转率很高。此时，内皮细胞之间的缝隙将会形成一个可能的通道，使LDL进入内皮下间隙。同时，低水平壁面剪应力（<5dyne/cm ²）还能够通过激活生物合成酶来增加内皮细胞超氧阴离子的含量，从而增加内皮细胞的黏附作用和动脉粥样硬化的易感性。所以，壁面剪应力可以通过影响内皮细胞的通透性、分子黏附性等一系列功能，从而引起内皮细胞的增生和硬化；另外，除壁面剪应力的大小外，壁面剪应力的方向随时间改变，即交变的壁面剪应力对内皮细胞的结构功能也有较大的影响。

近年来通过对剪应力信号转导的研究表明：内皮细胞腔侧质膜上的分子可能是潜在的机械刺激感受器，这些称为“机械受体”的膜结构主要包括离子通道、G蛋白连接受体、酪氨酸激酶及整合素家族。其中酪氨酸激酶受体通路的研究已阐明了蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶途径，而离子通道和G蛋白连接受体激活后的改变则涉及细胞内Ca ²⁺水平的变化。剪应力的改变可导致细胞内Ca ²⁺水平的变化，且Ca ²⁺浓度（细胞凋亡的启动因素之一）在剪应力作用数十秒内即可见显著增高。由于内源性核酸内切酶为Ca ²⁺/Mg ²⁺依赖性，因此Ca ²⁺浓度的异常增高可能导致该酶被迅速激活并水解DNA，从而加速内皮细胞的凋亡。

基础与临床研究证实，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）是动脉粥样硬化细胞免疫反应中最主要的自身抗原。血管内皮细胞以MHCⅡ类分子限制性方式将抗原呈递给淋巴细胞，并可通过B7/CD28、CD40/CD40L等途径提供正性共刺激信号激活T淋巴细胞，同时也表达负性共刺激因子限制T淋巴细胞过度激活。经受体途径吞噬降解的oxLDL片段被巨噬细胞以抗原肽-MHC分子复合物方式呈递给邻近的T细胞和B细胞，导致T细胞和B细胞产生细胞毒性作用、分泌细胞因子以及产生抗体等一系列特异性免疫反应。血管内皮经oxLDL刺激后，释放多种黏附分子、趋化因子，致使白细胞滚动、黏附，促发炎症反应而损伤血管内皮细胞——内皮细胞皱缩，细胞连接不清晰，胞质内嗜锇物增加，糖原和三磷腺苷减少，胞质空泡变性，进而内皮细胞完整性破坏，内皮屏障作用损伤并丢失。已有的研究还显示，高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱时高表达于血管内皮细胞的植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1活化并与oxLDL结合促使内皮细胞释放内皮素，可进一步诱发内皮细胞功能紊乱。

此外，作为氧自由基的携带者oxLDL还可能通过某些信号通路诱导内皮细胞凋亡并导致内皮功能障碍。综合目前已有研究，oxLDL可从以下三个通路影响内皮细胞凋亡：①Fas/FasL途径；②TNF-α途径；③线粒体细胞色素C途径。在以上三条途径中尤以线粒体途径最为重要。当内皮细胞暴露于致毒剂量的oxLDL时，细胞色素C可经线粒体的转运孔释放到胞质中，进而导致电子传递、氧化磷酸化、ATP合成中断以及凋亡蛋白酶活化因子1构象改变与凋亡酶体复合物的形成。该复合物形成可激活caspase9，从而启动凋亡蛋白酶级联反应，最终引起DNA被切割降解，细胞凋亡。

体液免疫贯穿于动脉粥样硬化发生发展的全过程，其中抗内皮细胞抗体与补体系统在血管内皮细胞损伤过程中作用显著。抗内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibodies，AECA）是一组针对血管内皮细胞膜表面构成性抗原的异质性抗体，其组成成分为IgG、IgA及IgM，以IgM居多。在多种血管炎性疾病（如动脉粥样硬化、结节性多动脉炎、类风湿性血管炎等）中均有AECA的存在。AECA产生机制还不太明确，可能与各种原因造成的血管内皮细胞膜表面构型改变有关，也可能与血管内皮细胞受损后的功能障碍有关。相关研究显示，AECA通过对内皮细胞表面抗原的识别与结合以及补体介导的细胞毒作用、抗体依赖细胞介导细胞毒作用而损伤内皮细胞的结构与功能，并进一步增强单核细胞、中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，加重内皮功能的紊乱。

补体系统可在机体局部或全身病理状态下被激活，通过经典途径、旁路途径及血清蛋白甘露糖结合凝集素途径参与机体免疫调节、免疫复合物清理、调理作用和炎症反应。各种补体激活途径中的末端补体成分（C1q 和C5a除外）都会形成膜攻击复合体（membrane attack complex，MAC）结合在血管内皮细胞表面发挥激活损伤作用。在动脉粥样硬化状态下，由于单核细胞、中性粒细胞释放大量的炎症介质、氧自由基和蛋白酶等物质，MAC得以激活并聚集于上述物质的周围，参与炎症反应及对血管内皮细胞的损伤。在正常生理情况下，血管内皮细胞可以通过分泌多种补体调节蛋白及细胞因子来抑制补体系统对血管内皮细胞的损伤。例如，CD59与C5b-8结合可阻断其溶细胞作用及MAC的形成、抑制C5b的形成或促使其从血管内皮细胞表面脱落来抑制补体系统对血管内皮细胞的损伤。但在动脉粥样硬化病灶血管内皮细胞却缺乏CD59的表达，因此也就增强了血管内皮损伤的易感性。

人群调查显示，同型半胱氨酸的轻中度升高可导致内皮依赖性的肱动脉扩张明显下降，口服蛋氨酸负荷所致急性一过性同型半胱氨酸升高也可损害内皮依赖性血管舒张功能。家族性高胆固醇血症患者口服叶酸使其正常水平的血清总同型半胱氨酸水平降低可明显改善受损的内皮功能。整合相关资料发现，同型半胱氨酸主要通过以下几个方面损伤内皮细胞：①损伤内皮细胞的屏障与再生功能。同型半胱氨酸可通过羧基甲基化、膜活性和P21 ^ras活性降低，从而在G ₁-S或其前抑制血管内皮细胞的细胞周期，内皮再生能力降低，内皮层的选择性通透功能障碍，脂蛋白和胆固醇易于在血管壁沉积。②损害内皮依赖性舒张功能。同型半胱氨酸可通过自身氧化产生一系列活性氧中间产物如过氧化氢、超氧阴离子及羟自由基，导致膜脂质过氧化，内皮依赖性一氧化氮（nitric oxide，NO）生成减少；同型半胱氨酸还可引起抗氧化物酶活性降低，活性氧清除障碍，NO更易氧化失活。内皮依赖性NO生成减少而灭活增加必然导致NO依赖性血管舒张功能受损。③可增加内皮细胞与单核细胞的黏附。④损害内皮抗凝与纤溶功能。同型半胱氨酸抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达及活性，从而抑制蛋白C的激活，影响对Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的灭活，同时抑制纤溶酶激活物与血管内皮细胞结合而干扰内皮纤溶活性。

血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可促进血管壁氧化应激水平，诱导内皮细胞凋亡和功能异常，促进脂质过氧化，参与血管损伤与修复过程。AngⅡ通过细胞膜AT1、AT2 受体及胞内信号转导通路引发细胞各种生物学效应。Northern blot和RT-PCR分析方法已经证实，内皮细胞存在AT1和AT2 受体。然而目前对内皮细胞AngⅡ的信号途径所知甚少，实验研究主要集中在AngⅡ-AT1受体引发的信号转导通路：①激活MAPK，包括ERK、JNK和p38MAPK，参与内皮细胞的分化与增殖；②激活NADPH氧化酶和活性氧信号，增加内皮细胞氧化应激水平，抑制内皮细胞活力；③激活非受体酪氨酸激酶通路包括Src通路、JAKSTAT通路和FAK通路，参与对内皮细胞迁移和运动性的影响；④激活受体酪氨酸激酶通路，抑制清道夫受体启动子活性，降低其在内皮细胞的表达。

动脉粥样硬化的发生是一个多层次、多因素、多细胞成分相互影响的瀑布式发展过程。血管内皮细胞作为血液与血管壁间的重要屏障，一方面，担负着感受器的功能，通过感受不同的机械和化学刺激来调节血管张力、保持机体稳态；另一方面，当众多致动脉粥样硬化的危险因子作用于内皮细胞使其结构功能和代谢发生异常后，内皮细胞屏障作用丢失并分泌大量的细胞因子、炎症介质等生物活性物质，促进炎症细胞（如单核细胞与T淋巴细胞等）的黏附与浸润、低密度脂蛋白胆固醇的沉积、平滑肌细胞的表型转向以及内皮下胶原的暴露和血液高凝状态等一系列病理进程的发生。人体研究显示，血浆胆固醇水平增高100mg/dl对动脉壁胆固醇含量的影响仅为内皮细胞损伤所造成影响的2%；动物实验证实即使血浆胆固醇水平正常甚或降低至50mg/dl的动物，如果对血管内皮细胞的物理损伤达到了足够影响其功能的范围和持续时间，仍然可以导致动脉血管壁胆固醇的沉积，从而导致动脉粥样硬化病灶的形成。由此可见，血管内皮细胞的损伤及功能障碍是动脉粥样硬化发生的早期关键事件和病变演进的重要推手。

血管内皮细胞的屏障作用对动脉粥样硬化的发生发展意义重大。当内皮细胞损伤或发生凋亡后，细胞间连接丢失，接触性抑制状态解除，内皮细胞屏障功能损伤，并进而产生如下后果：①内皮细胞内吞转运血浆LDL至内皮下间隙功能增强；②内皮损伤所致内皮下胶原的暴露，使血小板黏附于其上，聚集和释放各种生物活性物质如5-羟色胺、ADP、组胺等，进一步增加血管壁的通透性，使得血液中的LDL等大分子物质更多地进入内皮下间隙；③促进单核细胞、平滑肌细胞进入内皮下间隙形成泡沫细胞。例如，受损的内皮细胞功能发生紊乱，导致细胞因子如血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）以及炎症介质TNF-α、IL-1等的大量产生，这些物质都可以作用于内皮细胞表面相应的受体，激活NF-κB引起白细胞黏附分子如VCAM-1、ICAM-1、E-选择素以及化学趋化细胞因子如MCP-1等的表达增加。其中，ICAM-1参与白细胞-白细胞、白细胞-内皮细胞间的相互作用，诱发单核细胞、T淋巴细胞等的跨内皮迁移。VCAM-1与受体α ₄β ₁整合素结合可诱导内皮细胞内信号使其变形，介导单核细胞、淋巴细胞与内皮细胞和血管平滑肌细胞的黏附。E-选择素参与内皮细胞表面的早期白细胞聚集即白细胞滚动与捕获，还通过增强血小板与白细胞之间，或白细胞之间、血小板之间的相互作用，增强聚集反应。MCP-1促进循环血液中单核细胞向内皮下的聚集与黏附以及中膜平滑肌细胞向内皮下间隙的迁移。以上所有黏附分子总的作用就是吸引单核细胞和平滑肌细胞进入内皮下间隙发生表型转化，并经其表面的清道夫受体和Fc受体的介导，源源不断地摄取已进入内膜发生氧化的脂质如oxLDL，形成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化的发生。

内皮细胞受损或功能障碍时，NO、前列环素I ₂（prostaglandin I ₂，PGI ₂）及其他舒张因子减少或活性降低，而内皮素（endothelin，ET）、血栓素A ₂（thromboxane A ₂，TXA ₂）等收缩因子释放增加。正常生理状态下，内皮细胞源性NO具有调节血管张力、心肌收缩力，抑制血小板聚集及黏附，维持内皮细胞的完整性、通透性及调控血管细胞增生等多重功能，因此NO可有效抵抗动脉粥样硬化的发生发展。但是，当内皮细胞损伤或功能障碍时，由于有大量超氧阴离子的产生，使得NO被迅速降解，NO生物活性丧失；另外，由于单核细胞的黏附以及单核细胞的可溶性物质可以下调内皮源性一氧化氮合酶表达，导致有生物活性的NO释放减少，因此两方面因素共同导致NO所介导的血管舒张功能被抑制，平滑肌增生与血小板聚集以及单核细胞的黏附进一步增强。与NO功能相对应的另一重要内皮源性生物多肽物质内皮素，则可强烈收缩血管，促进平滑肌细胞增生及血小板聚集。内皮紊乱后内皮素释放增加，对循环中的单核细胞具有强烈的化学诱导和激活吞噬功能，这进一步损伤血管内皮并导致平滑肌细胞增生，加剧动脉粥样硬化进程。已有的研究显示，ET-1是体内已知的作用最强、持续时间最久的缩血管物质，其血浆水平与动脉粥样硬化病变呈正相关。冠状动脉内皮功能障碍及早期动脉粥样硬化患者的冠状动脉中均有免疫活性内皮素增高，提示内皮素系统可能在内皮功能障碍参与动脉粥样硬化发生发展过程中发挥了作用。血管内皮细胞损伤及功能紊乱发生后血液循环中NO的基础释放和活性均降低，而血浆内皮素浓度则明显升高。这种NO与ET之间平衡的破坏，是动脉内皮细胞受损的显著特征，其直接后果是更进一步加速了动脉粥样硬化进程。

除了NO/ET平衡的失调，血管内皮受损后TXA ₂与PGI ₂的平衡也被打破。TXA ₂具有强烈收缩血管和促进血小板聚集作用，PGI ₂则是强烈的血小板聚集抑制剂，也是一种强效血管扩张剂。动脉粥样硬化形成过程伴有血小板、内皮细胞结构与功能的改变以及血脂浓度升高，这一方面影响到血小板及内皮细胞膜磷脂与胆固醇比例的改变，另一方面脂质过氧化的参与使血小板分泌TXA ₂增多，黏附于内皮细胞，血小板聚集形成血栓。内皮功能的低下或损伤脱落，分泌PGI ₂相对或绝对减少，客观上为血小板聚集提供了条件，致使血小板聚集进一步加重。TXA ₂/PGI ₂ 失衡进而导致血管紧张度失调、血小板聚集、炎症因子释放等一系列病理生理变化。

内皮细胞损伤后会导致多种细胞因子、炎症介质例如IL-1、IL-6、IL-8、PDGF、bFGF、TNF-α、M-CSF、MIF等分泌紊乱。这些细胞因子、炎症介质彼此诱导、相互调节，在白细胞黏附浸润、平滑肌细胞增殖分化、细胞外基质沉积与降解、斑块破裂、血栓形成等方面发挥着重要的促进作用，并与内皮细胞的其他活性物质联系起来构成复杂的网络系统，共同影响着动脉粥样硬化的进程。目前在动脉粥样硬化细胞因子研究中，M-CSF、MIF和PDGF所受关注较多，简述如下。

当单核细胞迁移到血管内皮下间隙后，需要经巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）诱导而分化为巨噬细胞。人体内的M-CSF主要由内皮细胞、活化的淋巴细胞、活化的单核细胞、纤维细胞、平滑肌细胞等产生，然后以自分泌或旁分泌的形式释放，被邻近或自身的M-CSF受体识别并激活受体酶发挥作用。M-CSF对动脉粥样硬化的作用主要包括以下两点：一方面，M-CSF能促进单核-巨噬细胞摄入胆固醇，形成动脉粥样硬化的脂质核心；另一方面，M-CSF能激活巨噬细胞，使后者释放大量细胞因子，刺激血管平滑肌细胞的增殖。由此可见，M-CSF介导的反应是动脉粥样硬化发生程中一个重要的环节。

巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是体内一种多功能细胞因子，能够抑制巨噬细胞在体内移动，并通过对炎症因子的调控而影响动脉粥样硬化的演变。在正常情况下，血管内皮细胞能够分泌少量的MIF，而当动脉内皮受到损伤时，可以观察到MIF在受损伤的内皮细胞内大量表达。MIF可以与相关的炎症因子共同参与动脉粥样硬化的形成过程，对斑块的形成起促进作用，且大量的MIF可以在动脉粥样硬化的后期削弱斑块的纤维帽，从而促进斑块的破裂。

内皮细胞损伤后还可释放血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）。PDGF由两条肽链通过大量二硫键连接的二聚体，即PDGF-A和PDGF-B。损伤的内皮细胞主要表达PDGF-B，促进平滑肌细胞的迁移与增殖。作为一种强力促有丝分裂因子，PDGF还促进成纤维细胞的增殖，刺激微粒体产生弹性硬蛋白、胶原和黏多糖体，最后导致斑块的纤维组织发展。此外，PDGF亦可趋化巨噬细胞和中性粒细胞，加速花生四烯酸代谢，并可通过增加LDL受体使LDL与细胞结合增加进而提高胆固醇合成增加细胞摄粒作用。最近发现PDGF是一种强有力的血管活性物质，作用甚至较血管紧张素Ⅱ还要强，当PDGF 由内皮细胞受刺激后激活而释放时发生强烈的缩血管活性。

损伤的内皮细胞具有促凝活性，主要表现为组织因子表达增强，血栓调节素表达减弱和凝血酶活性增加。组织因子在细胞表面表达后可以促使Ⅶa因子介导的Ⅸ、Ⅹ激活。细胞膜血栓调节素的表达下降一方面抑制蛋白C的激活，另一方面还表现在抑制凝血酶的作用减弱。凝血酶具有诸多促凝活性，如使纤维蛋白原沉淀，Ⅴ和Ⅶ因子激活，蛋白S灭活，促进内皮PAI-1及血小板激活因子的表达。此外，内皮细胞损伤后可分泌vW因子。vW因子与血小板激活因子共同促进血小板的黏附与聚集。除了促凝促血小板聚集外，内皮细胞功能紊乱还可导致PAI-1/t-PA的比值明显升高，从而抑制了纤溶系统的作用。综合这三方面的因素，当内皮细胞损伤，内皮下胶原暴露后，血液的凝血纤溶状态就会发生变化，血栓形成的易感性增加。

血管内皮细胞是位于血液与内皮下组织间的一层半透膜屏障，具有感知和分泌功能，可以通过产生效应分子来调节血栓形成、炎症反应、血管张力和血管重建。衰老的内皮细胞大而扁平、胞质空泡化，对脂蛋白和其他血浆成分的通透性增加，NO分泌减少，细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）分泌增加，核转录因子（NF-κB表达增加，细胞处于促炎和促凋亡状态。

引起内皮细胞衰老的原因主要可以分为两类，细胞复制性衰老（replicative senescence）和应激诱发的细胞早衰（stress-induced premature senescence）。

细胞复制性衰老以细胞端粒缩短为特征，是细胞老龄化的重要标志。端粒是位于真核生物染色体末端的DNA蛋白质复合物，保护染色体末端，使其免受降解和末端融合。在DNA复制的过程中，因为DNA聚合酶不能复制染色体的最末端以致端粒不能被完全复制。当端粒缩短至临界状态时，细胞不能继续分裂，生长停滞，此过程即细胞的复制性衰老。引起细胞复制性衰老的原因有很多，除了在细胞分裂过程中引起的端粒缩短外，遗传因素、DNA损伤、氧化应激等加速端粒缩短的因素均可导致细胞复制性衰老。

在内膜组织中，内皮细胞的更替率极低，体内是否会出现衰老的内皮细胞便引起了广泛的争议。动物实验发现，血管分支或分支点易受血流动力学剪切和拉伸变化的影响，产生内皮细胞的慢性损伤。这些部位的内皮细胞为了维持其自身形态和功能的完整性而提高细胞更替率，易出现衰老内皮细胞的聚集。研究表明，内皮细胞的端粒长度随着年龄的增长而缩短，在易发粥样硬化部位缩短程度更加明显。

环境中的细胞分裂素、炎症分子、血管紧张素Ⅱ、氧化剂和抗氧化剂、NO、高糖、高级糖化产物、线粒体功能障碍等均可以通过改变细胞外氧化应激产物的浓度来调节端粒的长度。8-羟基脱氧鸟苷（8-oxodG）是DNA遭受氧化应激损伤后产生的一种敏感的生物标记物，其水平能够反映DNA遭受氧化应激损伤的程度。研究发现，暴露于同样的氧化应激条件下，端粒部位的8-oxodG水平高于其他部位。同时，由于端粒对氧化应激损害的修复能力弱于染色体其他部位，所以细胞外活性氧的水平对端粒的长度有十分严重的影响。

出生时个体间端粒的长度差异很大，这种差异与性别无关，与遗传及胚胎时的环境相关。实验证明，动脉粥样硬化患者后代端粒的长度短于健康人的后代，这也部分解释了动脉粥样硬化具有遗传易感性。绝经前女性的端粒长于同龄男性，人类和动物实验均证实女性体细胞内端粒酶活性更高，端粒损耗率更低。

由外源性或内源性应激原引起的细胞早衰即为应激诱发的细胞早衰，细胞通常在几小时到几天内即表现出衰老表型。应激诱发的细胞早衰与复制性衰老最明显的区别在于，复制性衰老与端粒缩短和端粒酶的活性降低相关，而应激诱发的早衰与这些事件无必然联系，但可能对端粒和端粒酶产生不利影响。

氧化应激除了通过端粒依赖途径引起内皮细胞衰老外，还可以通过端粒非依赖途径。陷窝蛋白-1可作为体内脂质过氧化水平以及应激诱发的细胞早衰的标志。研究发现，从粥样硬化病变部位分离的内皮细胞内陷窝蛋白-1水平明显高于正常部位的内皮细胞，证明病变部位的内皮细胞发生了氧化应激诱发的细胞早衰。

对动脉粥样硬化患者的研究发现，吸烟组与非吸烟组相比，粥样硬化病变部位的内皮细胞表达更高水平的陷窝蛋白-1和p53基因，而ATM基因的表达却低于非吸烟组，说明吸烟组病变部位内皮细胞的端粒处于较稳定的状态，细胞衰老主要由应激所诱发。

高糖环境下培养的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）3天内即出现了端粒酶活性的降低，4周后端粒明显缩短，并伴随着p53基因表达的增加以及衰老标志蛋白-30（SMP30）表达的降低，证明细胞同时发生了复制性衰老以及应激诱发的细胞早衰。高糖环境与糖尿病患者体内葡萄糖水平相近，说明糖尿病患者粥样硬化病变处的内皮细胞衰老同时存在复制性衰老和应激诱发的细胞早衰。

循环中骨髓来源的EPCs有助于血管的修复和重建，加速内皮组织的再生，从而阻止粥样硬化的发生、发展。循环中的EPCs水平反映了血管的修复能力，可以预测心血管事件的发生率。但EPCs的修复能力目前亦存在争议，小鼠动脉损伤实验证明，循环中的EPCs并不参与损伤动脉内皮组织的修复，而主要依赖损伤部位周围正常内皮细胞迁移修复。故EPCs的损伤修复功能还需进一步证实。

绝经前女性心血管事件的发病率明显低于男性，而绝经后女性心血管事件的发生率明显升高，说明雌激素对心血管有潜在的保护作用。实验表明，在体外培养的HUVECs中加入生理剂量的雌二醇，能显著减少其衰老率，而同时给予NO拮抗剂则该效应减弱。这说明雌激素能够增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）依赖的NO合成来拮抗内皮细胞的衰老，从而改善内皮细胞的功能。雌激素还能通过增加端粒酶活性来增加端粒长度延缓内皮细胞的衰老。

地中海饮食是以蔬菜、水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格。对年长者的研究发现，长期地中海饮食可以提高内皮细胞抵抗氧化应激的能力，延缓内皮细胞衰老。地中海饮食可以减少细胞外活性氧化产物的堆积，从而减少细胞的氧化应激损伤。限制卡路里摄入可以增加NO合成，改善内皮细胞的功能，同时还可以增加沉默信息调节因子（silent information regulator 1，SIRT1）的表达来延缓内皮细胞的衰老。

内皮细胞衰老的机制包括复制性衰老和应激诱发的细胞早衰，衰老的内皮细胞出现功能障碍，促进了动脉粥样硬化的发生、发展。一些因素可以阻止或延缓内皮细胞的衰老，在一定程度上阻碍粥样硬化病变的进展。目前，大多数研究结果来自于体外试验，尚需体内试验的进一步证实。

细胞凋亡又被称为细胞程序化死亡，是指机体细胞在正常生理或病理状态下发生的一种主动、高度有序、基因控制、一系列酶参与的程序化死亡过程，以细胞皱缩、细胞膜起泡和染色质凝聚为特征。与其他类型细胞相似，ECs 有两种基本信号途径调节凋亡过程：一是死亡受体途径，又称外源性凋亡途径，指被胞外信号所诱导的细胞凋亡途径。特异性死亡受体与相应的细胞表面受体结合，活化下游信号途径，通过死亡区域的相互作用聚集衔接分子，诱发天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶8（cysteine-containing aspartate-specific proteases，caspase8）前体活化，导致下游效应者caspase3 激活，切割细胞内底物使DNA 降解，最常见的这类信号途径的介质是Fas/FasL 系统。二是线粒体途径，又称内源性凋亡途径，线粒体膜完整性丧失，线粒体细胞色素C（cytochrome C，cytC）和其他促凋亡分子释放到细胞质中，cytC与凋亡蛋白酶活化因子-1、ATP/dATP 形成凋亡体，活化caspase 9 前体，激活效应器caspase，导致DNA裂解。

AS病理过程中的各种环境和内在因素如机械应力、氧化应激、辐射、活性氧（ROS）或氮介质、脂质和感染因子、炎性细胞因子、免疫因素和生长因子等，都可介导ECs 凋亡，并促进AS 病变发展。

AngⅡ是肾素-血管紧张素系统的一种重要血管活性肽，收缩血管，降低一氧化氮（NO）生物利用度，增加氧化应激和ROS 产生，是ECs 损伤和凋亡的重要介质；上调细胞黏附分子、炎性细胞因子和趋化因子表达，增加血管平滑肌细胞增殖、迁移，调节生长因子和细胞外基质产生，促进新生内膜形成和加速AS 病理进程；Ang Ⅱ还可促进斑块破裂和高凝血栓状态形成，增加AS 的急性并发症。AngⅡ诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）凋亡，NO 供体或同时给予AngⅡ 1 型和2 型受体阻滞剂预处理后可抑制此作用。实验证实AngⅡ可活化ECs 内源性凋亡信号途径，降低Bcl-xL mRNA 半衰期，减少抗凋亡蛋白Bcl-xL 表达。Rossig等实验发现AngⅡ通过上调MAP 激酶磷酸酶-3（MKP-3）mRNA 水平，介导ERK1 /2 脱磷酸化，降低抗凋亡蛋白Bcl-2 水平，促进ECs 凋亡。AngⅡ或者选择性2 型AngⅡ受体刺激ECs后，激活caspase3，执行细胞凋亡过程。AngⅡ可诱导体外培养的ECs 老化，降低细胞增殖，并且在衰老细胞中凋亡改变增加，提示细胞凋亡参与了AngⅡ诱导ECs 衰老的生理病理过程。血管紧张素转化酶抑制剂抑制AngⅡ产生，增加缓激肽改善NO 生物利用度，调节氧化还原调节酶的活性；降低细胞内促凋亡信号途径p38 MAPK；减弱促凋亡蛋白Bax 或Bcl-XS 活性，减少ECs 凋亡。

oxLDL与AS的发生发展密切相关，ECs、平滑肌细胞和巨噬细胞通过植物血凝素样oxLDL受体-1（LOX-1）、清道夫受体［SR-AⅠ和（或）SR-AⅡ］摄取oxLDL，促进泡沫细胞的形成；oxLDL 可抑制AS 病变处凋亡细胞残体的清除，增加斑块的发展和不稳定性。oxLDL 能够诱导ECs 凋亡，其机制可能为oxLDL 内的中性脂质部分作用，以超氧化物依赖形式激活细胞膜鞘磷脂酶，增加神经酰胺产生和活化caspase1和caspase3。

正常情况下，血管ECs 可对抗Fas 介导的细胞凋亡，但oxLDL 可促进粥样硬化病变，在诱导HUVECs 凋亡的实验中观察到oxLDL 可增加细胞对Fas 介导的凋亡途径的敏感性。LOX-1 是oxLDL 的主要受体，介导oxLDL 诱导的HUVECs 凋亡，并且ROS 产生NADPH 氧化酶可能在oxLDL 诱导的ECs凋亡中有重要作用。oxLDL 处理ECs 后导致p42 /44 MAPK和NF-κB 活化，继之多种凋亡基因表达，激活caspase9 和caspase3 凋亡信号通路，降低抗凋亡蛋白如抑制凋亡蛋白-1 和Bcl-2 水平，用反义引物阻止LOX-1 作用和caspase9 抑制剂可阻碍oxLDL 诱导的ECs 凋亡。L5是LDL中一种负电荷成分，在血脂紊乱的血清中含量丰富。在牛主动脉ECs 培养实验中，L5可上调LOX-1 表达，损伤Akt 介导的生长和存活信号途径，抑制Bcl-2 和Bcl-xL 表达以及内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）磷酸化作用，但增加Bax、Bad和TNF-α 水平，诱导细胞凋亡。用LOX-1 特异性小干扰RNA 转染牛主动脉ECs 使基础LOX-1 产生至最低水平，可抑制L5 诱导的LOX-1 上调及细胞凋亡。

ROS 在血管生理和病理中有重要作用，主要包括NO、 、过氧化氢（H ₂O ₂）、过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO ^-）。低剂量的ROS 在ECs 中可作为一种信号分子，上调氧化还原调节子硫氧还蛋白，有抗细胞凋亡作用，而高浓度的ROS可促进ECs 功能障碍，甚至细胞凋亡。NO、 相互反应生成ONOO ^-，可调节脂质过氧化和蛋白质硝化作用。脂质过氧化可能导致细胞渗透性改变，心磷脂过氧化，cytC从线粒体膜上释放到细胞质中，激活caspase9 和caspase 级联反应导致细胞凋亡。S-亚硝基谷胱甘肽通过ROS-线粒体途径诱导ECs 凋亡。有实验提示H ₂O ₂通过活化JAK2诱导ECs凋亡，TNF 可刺激HUVECs 产生大量的ROS，小GTP 酶Rac1 在TNF 诱导ECs 产生ROS 中有重要调节作用，并且Rac1依赖产生的ROS 可对抗TNF 诱导ECs 死亡，而线粒体源ROS促进TNF 诱导ECs 凋亡。NO是NOS氧化L-精氨酸产生的一种疏水和高度扩散的自由基。根据浓度和细胞类型的不同，NO 对细胞凋亡的作用有差别。NO 可诱导血管平滑肌细胞（VSMCs）凋亡，在正常动脉壁，eNOS 产生生理水平的NO，阻止caspase3 活化或降低线粒体内膜渗透性而减少cytC 释放，抑制ECs凋亡；巨噬细胞中iNOS 产生大量的NO，可诱导氮介质反应，促进氧化损伤和cytC释放，上调p53 表达和活化Bcl-2 依赖途径。用高浓度的NO 培养ECs，可降低Bcl-2 水平和增加促凋亡蛋白Bax 表达，促进细胞凋亡。NO 可增加Bcl-2、硫氧还蛋白、热休克蛋白-70、热休克蛋白-32表达，抑制线粒体cytC 和凋亡诱导因子的释放。NO 活化cGMP 和cGMP 依赖的蛋白激酶可增加一种主要的细胞内抗凋亡蛋白。在正常血管壁，ECs 通过两种NO 依赖机制保护自身免受凋亡：由ECs 的eNOS 产生的低水平的NO 通过cGMP依赖和cGMP 独立途径对抗细胞凋亡；另外一种机制可能是eNOS 对caspases 的S-亚硝基化作用，可抑制TNF-α诱导的凋亡细胞死亡。NO 对同型半胱氨酸S-硝基化作用下调p53依赖的Noxa 表达，抑制同型半胱氨酸诱导的ECs 凋亡。生理学上，剪切应力诱导的抗凋亡信号途径涉及Akt /PKB、NO释放和抑制caspase3 活化。给予NO 供体L-精氨酸处理ECs 后，可抑制caspase3、8 活化，阻碍细胞凋亡，其中部分也因L-精氨酸有抗氧化作用。

AS 是一种慢性炎症性疾病，炎性细胞因子参与其所有病理阶段。CD40 /CD40L 可刺激HUVECs增加基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-9 分泌，激动JNK 和p38 活化，诱导细胞凋亡。TNF-α 培养的ECs 可增加胞内H ₂O ₂和过氧化物产生，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，脂质过氧化产生丙二醛，诱导ECs 凋亡，而蛋白激酶C-β2（PKCβ2）抑制剂CGP53353 可延缓这些改变，提示PKCβ2活化参与TNF-α诱导的ECs 凋亡作用。γ干扰素（IFN-γ）以呈剂量和酪氨酸蛋白激酶依赖方式诱导ECs 凋亡，并且TNF-α 可增加IFN-γ 诱导的ECs 凋亡作用。白细胞介素-4（IL-4）和IL-13 可激活信号传导蛋白和转录激活物6，减弱ECs 活性，促进细胞凋亡。

ECs 的生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、血管生存素-1 和碱性成纤维细胞生长因子-2（bFGF-2）。VEGF 是ECs 活性和功能的重要调节子，慢性VEGF 疗法可抑制TNF 诱导的ECs 凋亡。在牛主动脉ECs 培养实验中，VEGF 增加细胞凋亡X 连锁抑制剂表达，促进eNOS的释放和NO 产生，抑制TNF 诱导的细胞凋亡。脂多糖可诱导ECs 凋亡，提高caspase3、1 活性，增加促凋亡蛋白Bax 和p53 表达，而VEGF 预处理的ECs 可抑制这些作用。VEGF通过诱导ECs 的抗凋亡蛋白Bcl-2 和A1 表达阻止细胞凋亡，整联蛋白与VEGF 连接促进ECs 生存；血管生存素-1 与ECs 特异的酪氨酸激酶受体Tie-2连接，通过PI3K-Akt 信号途径表现出抗凋亡效应；bFGF-2 可通过Bcl-2 依赖和独立途径抑制血清因素诱导的ECs 凋亡。ECs 凋亡对AS 病变发生发展的作用大量实验研究证实ECs存在于易病变的区域，且该部位AS 病理改变优先发展，以ECs 更新率增加为特征，提示ECs更新和凋亡与粥样硬化斑块发展有重要联系。凋亡加速使ECs 更新增加，从而改变ECs 功能，导致血管舒张功能调节失常、平滑肌细胞增殖和迁移、血液凝固，诱发AS 发生发展。

在猴类的一项研究中发现ECs 凋亡与内皮舒张功能损伤相关。心肌梗死患者循环凋亡细胞残体微粒增加，可选择性损伤内皮NO 转导通路，导致血管舒缩功能障碍。小鼠体内注射代谢综合征患者的凋亡微粒可损伤内皮依赖的舒张功能和降低eNOS 表达。凋亡细胞残体、微粒可直接诱导ECs 损伤，并且也有数据提示在ACS 患者中循环的ECs 凋亡微粒增加，激活ECs，诱导细胞凋亡。维护ECs 的完整性是防止AS 发生发展和其他血管疾病的关键所在。内皮祖细胞（EPCs）是真核细胞的骨髓源细胞群，参与血管修复和稳态平衡。对于细胞因子刺激和缺血反应，EPCs 从骨髓中动员，定位到缺血组织，作为修复细胞，维护血管的完整性。ACS 患者EPCs 数量减少，功能减弱。受损的内皮单层细胞由损伤的EPCs 再生可能导致ECs 功能障碍，增加炎性改变，促进粥样硬化病变形成，再者EPCs 也趋于凋亡，减少内源性再生能力。

细胞凋亡的相对数量与粥样斑块的发展密切相关，在进展期病变中普遍较高。血管细胞凋亡可促进斑块破裂、闭塞性血栓和栓子形成，以及增加ACS 发生率。细胞凋亡对这些事件的作用可能包括削弱纤维帽、扩大斑块的坏死中心，最重要的是加速粥样斑块中的血栓形成。在粥样斑块中可检测到ECs凋亡，这可能是稳定粥样斑块向侵蚀斑块、血栓形成转变的一个重要步骤。ECs 凋亡可增加血管渗透性、VSMCs 增殖和促进血液凝固性。有研究显示C反应蛋白可显著抑制ECs增殖，诱导ECs 凋亡和促炎性介质产生，增加粥样斑块的不稳定性，促进斑块破裂。Xu 等对球囊损伤的AS 家兔动物模型研究提示，细胞凋亡分数与血栓指数呈线性相关，ECs 凋亡可能是血栓形成的独立危险因素，血栓性侵蚀斑块的形成过程中ECs 凋亡增加，可能诱导ECs剥脱和血栓形成。病理学研究显示相比于破裂和稳定斑块，在侵蚀斑块与血栓形成的界面有大量的MMP聚集。血管腔ECs 凋亡是斑块侵蚀和血栓形成的机制之一，对斑块切片纵面分析提示ECs 凋亡占斑块的60%。正常血管壁ECs 具有一定抗凝特征，可释放血小板聚集抑制剂前列环素，当暴露于炎性和致AS 因素环境中可诱导血液凝固性活性增加。在细胞凋亡过程中，EC 表面暴露磷脂酰丝氨酸，组织因子（TF）活性增加，血小板活化，促进血栓形成。凝血连锁反应的启动子TF 可能为ECs 凋亡和血栓形成提供了重要联系。同时ECs 凋亡的残体微粒，可作为局部或系统性促凝底物，增加血栓形成风险。

ECs 凋亡是AS 形成的独立危险因素。AS 发病过程中的危险因素可诱导ECs凋亡，而ECs 又可促进AS 病变发生发展，形成恶性循环，增加心血管事件的发生。深入研究ECs 凋亡与AS 病理过程的关系及其具体分子机制，将有助于理解和完善AS 的发病机制；将细胞凋亡作为治疗靶点，干预凋亡信号途径，为研发新药物和基因治疗提供理论基础。

内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）又称成血管细胞或血管内皮干细胞，是一种具有高增殖潜能的前体细胞，在一定条件下可诱导分化为成熟的血管内皮细胞。研究发现，EPCs在生理及病理生理条件下的血管重建过程中发挥重要作用。缺血或血管损伤可动员骨髓中EPCs向外周循环迁移、归巢至缺血或血管损伤部位，并分化为成熟的内皮细胞，促进新生血管的形成，从而缓解组织缺血或修复血管损伤。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系统中最常见的疾病。EPCs的数量减少及功能受损与AS的发生、发展密切相关，并可作为心血管疾病的独立危险因子。有研究报道将EPCs过继性转移至动物模型中并用干细胞动员剂ADM3100治疗，能促进血管修复，逆转AS斑块。多种药物可以通过调节EPCs功能或数量进而抑制AS的发展。本节就EPCs的生物学特性及其在AS中的作用作一综述，并探讨EPCs作为AS治疗手段的可能性及存在的问题。

现普遍认为，EPCs与造血干细胞共同起源于胚胎期胚外中胚层的血岛，两者都来源于前体细胞成血管细胞。正常情况下，EPCs的数量极少，骨髓中所占比例最大，外周血中为2～3个/ml，脐血中的数量约为外周血的3.5倍。目前关于EPCs特征性的表面标志尚无确切定论。研究认为骨髓中存在两种类型EPCs：早期EPCs和晚期EPCs。早期EPCs主要存在于骨髓，表达CD133（AC133）、CD34和血管内皮生长因子受体-2（vein endothelial growth factors receptor-2，VEGFR-2/KDR/Flk1）3种祖细胞分子标志。CD34是EPCs、成熟血管内皮细胞和造血干细胞的共同标志。VEGFR-2是血管系统形成最早出现的标志，用VEGFR-2可以把EPCs与造血干细胞区分开，但不能区分EPCs和成熟血管内皮细胞。CD133是造血干细胞的标志，它选择性地表达于20%～60%CD34 ⁺的早期造血干细胞，在造血干细胞分化过程中迅速下调，不表达于CD34 ^-细胞和成熟血管内皮细胞，CD34 ⁺与VEGFR-2 ⁺的EPCs都表达CD133，因此，CD133的丢失可能反映了循环EPCs向成熟内皮样细胞的转化，但EPCs丢失CD133的确切时间尚不清楚。

EPCs在AS血管内皮损伤和修复过程中发挥极其重要的作用，几乎所有AS的危险因素均伴有EPCs的数量减少和迁移能力下降，EPCs可能成为AS的重要预测因子。

高脂血症是AS的主要危险因素。最近一项研究结果显示高脂血症通过增加氧化应激水平，极大地降低EPCs迁移活性和黏附能力。另有文献表明，在体外用不同浓度的胆固醇分别孵育载脂蛋白E基因敲除小鼠和野生型小鼠骨髓分离的EPCs，发现胆固醇对EPCs的迁移、黏附、增殖呈双向作用（低浓度促进，高浓度抑制）。其具体抑制可能为胆固醇剂量依赖性地抑制Notch1表达，Notch1表达的抑制程度不同，对EPCs的功能所起的作用也不同。低浓度胆固醇可导致Notch1表达轻度下调进而使EPC的凋亡率下降，而高浓度胆固醇可导致Notch1表达过度抑制从而使凋亡率增加。这种双向作用为胆固醇对EPCs功能调节机制提供了新见解。当然，该机制需要进一步在不同的高脂血症动物模型中进行验证，同时需要进一步在临床中验证其相关性。与低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）不同，研究发现高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）可抑制EPCs凋亡，增加eNOS表达，促进EPCs介导的内皮修复，此种作用与磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphoinositide-3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/Akt）/cyclin D1通路有关。最近的一项研究显示，低浓度HDL能通过激PI3K/Akt/NO途径促进EPC管状结构形成；而高浓度HDL则通过激活Rho相关激酶（ROCK）和抑制I3K/Akt加速EPC衰老，抑制管状结构形成。

高血糖也是AS的高危因素，3/4的糖尿病患者都存在不同程度的AS。临床研究发现，EPCs数量与2型糖尿病患者外周血管病变的程度显著相关，并发外周血管AS的患者其EPCs的功能也显著下降；研究者提出，EPCs计数可以作为2型糖尿病发生AS可靠的生物标志物。已有研究报道高糖通过下调 SIRT1表达，从而增强acetyl-FoxO1表达水平，导致EPCs数量减少。晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是导致糖尿病血管并发症的重要因素，体外试验和临床实验都证明了AGEs能降低EPCs的迁移、黏附和分泌功能。

非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）为内源性NOS抑制物。多项临床和动物实验表明，ADMA可作为心血管事件的独立预测因子。一项研究纳入了80例稳定型心绞痛患者，并根据冠状动脉受累的数量将患者严重程度进行分级，结果发现患者的血浆ADMA水平在冠状动脉AS患者中显著增加并与患者冠状动脉受累的严重程度呈正相关，与循环中EPCs数量呈负相关。ADMA呈量效和时效性地减少EPCs的数目，并抑制其增殖和分化功能。

AS是一种炎症反应的理论自1999年以来备受重视。Denburg等认为，炎症反应时释放的炎症递质间质细胞衍生因子（stromal cell derived factor-1，SDF-1）、VEGF、成纤维细胞生长因子-2以及多种未知因素可以动员骨髓中EPCs进入外周循环，并迁移到达受损部位，修复血管内皮，形成新生血管，恢复局部血流，促进组织结构和功能的修复。肿瘤坏死因子α（TNF-α）也可剂量依赖性地引起EPCs凋亡，其机制与激活丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase，ERK）/丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径进而使caspase3活性升高有关。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在EPCs的动员中起关键作用。另外，盐敏感性高血压模型中，内皮素-1（ET-1）激活ET（A）/NADPH氧化酶途径导致的氧化应激最终引起EPCs数量减少和功能障碍。

他汀类药物是一种有广泛心血管保护作用的强效药物，除降血脂外，还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血栓、降低血液黏度、减少凝血酶生成、抑制血管平滑肌增殖和迁移等作用。体内外研究表明他汀类药物能通过激活PI3K/Akt途径调节EPCs的动员、增殖、迁移、黏附、分化、衰老和凋亡。阿托伐他汀不但能增加EPCs的数量，而且能减缓EPCs衰老，从而增加血管新生和改善预后，这种作用在离体实验及在体脑外伤小鼠模型均得到证实。辛伐他汀可浓度依赖性抑制TNF-α所诱导的EPCs分泌E-选择素，这种作用与辛伐他汀促进eNOS活性有关。辛伐他汀还能增加糖尿病视网膜病变大鼠的循环EPCs和NO水平。然而，不同剂量他汀类药物治疗可能对EPCs产生不同的作用。体外试验表明低剂量氟伐他汀增加EPCs的增殖和迁移，抑制凋亡，而高剂量则呈相反作用。一项临床研究结果显示，虽然给予心肌梗死患者80mg阿托伐他汀的强化治疗比20mg的标准治疗能升高EPCs计数，但高剂量服用他汀类药物导致一些毒副作用的增加也必须予以重视，例如转氨酶升高，甚至更严重的横纹肌溶解等。此外，长期他汀类药物治疗对EPCs的功能和数量的影响尚存在争议。一项纳入209例冠状动脉成形术后患者的研究中，144例接受了长于8周他汀类药物治疗，通过多因素分析发现，长期服用他汀类药物（40mg/kg）的患者外周血EPCs数量显著减少，且EPCs功能也显著下降。通过前瞻性随访分析发现，在服用他汀类药物3个月后，引起患者EPCs数量的显著减少，其具体机制尚不清楚。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）在AS所致的血管重构中起重要作用。Ang Ⅱ可以通过多种机制促进EPCs衰老，如激活NADPH氧化酶上调衰老相关基因klotho的表达等。此外，AngⅡ可减少小鼠EPCs的数量及抑制EPCs的迁移、黏附和增殖，此种作用与AngⅡ促氧化，激活caspase3促进EPCs的凋亡有关。已有大量循证医学证据表明，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可以改善心血管重构进而改善患者预后。研究发现ARB类药物——替米沙坦能增加EPCs数量，并且能改善血压正常的冠状动脉AS患者的血管内皮功能，此种作用并不依赖于其降压作用。在自发性脑卒中高血压大鼠，氯沙坦、缬沙坦和坎地沙坦均能通过抗氧化作用而改善EPCs的迁移及血管生成能力。临床研究也证实，ACEI类药物能增加新发高血压患者循环中EPCs数量。

研究发现，二氢吡啶类钙拮抗药硝苯地平可通过上调锰超氧化物歧化酶（MnSOD）表达而改善EPCs的迁移和黏附能力。作者推测二氢吡啶类钙拮抗药能通过改善EPCs的功能而减少心血管事件的发生。硝苯地平可加速饮食诱导的肥胖小鼠的血管修复，此种作用与硝苯地平抑制氧化应激状态和增加EPCs数量有关。

噻唑烷二酮类药物罗格列酮除具有激动过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）产生降糖作用外，还具有抗氧化应激损伤作用。研究证实，罗格列酮能显著改善H2O2、AGEs及TNF-α等引起的EPCs数量下降以及功能受损。其机制可能通过ERK/MAPK及NF-κB信号通路介导，也可能与其抑制Akt磷酸化进而增加eNOS活性使NO生成增加有关。有研究表明，吡格列酮能提高早期和晚期EPCs的生存能力和形成管状样结构的能力，此作用可能是通过激活PPAR-γ进而减少EPCs黏附分子和TNF-α表达实现的。

一些中药，如银杏叶提取物、葛根素、丹参素能显著促进外周血EPCs扩增，改善EPCs的黏附、迁移、增殖和体外血管生成能力。研究显示，丹参素能改善氧化低密度脂蛋白（oxLDL）所致的EPCs增殖和黏附能力受损，这种作用与丹参素抑制EPCs释放白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α有关。另外，不仅内源性雌激素能提高EPCs水平和功能，植物雌激素——大豆异黄酮也能增加循环中的EPCs，从而提高内皮修复功能。

阿司匹林广泛应用于心血管疾病的初级和二级预防。2008年，一项体内研究证实低剂量阿司匹林促进EPCs迁移和黏附，并延迟其衰老。2010年，有研究结果表明阿司匹林对循环中EPCs的作用可能更加依赖于暴露的时间而非剂量。此外，β受体阻滞剂塞利洛尔能增加自发性高血压大鼠循环中的EPCs数量，刺激EPCs集落形成和迁移，减缓衰老，提示β受体阻滞剂也能提高EPCs的数量和功能。

EPCs与AS的发生和发展密切相关，多种AS的危险因素如高血脂、高血糖、高血压等能降低循环中EPCs数量并抑制EPCs的功能，从而抑制受损内皮细胞的修复，加速AS进程。因此循环中EPCs除了可作为AS病程的可靠标志物，还可作为治疗靶点。目前已有多种药物可以通过影响EPCs功能进而抑制AS的发展。然而，针对EPCs研究的方法比较复杂且尚缺乏统一标准，有待解决的问题还很多，如EPCs的定义和表型没有完全明确；分离纯化EPCs还有一定难度；EPCs数量有限，需要有较好的体外扩增的方法。要将EPCs作为AS的治疗手段用于临床，还要加强有关的基础研究及运用大规模、多中心临床试验以证实EPCs在AS治疗中的有效性。

此外，血管内皮细胞作为体内最大的代谢器官，在调节血液循环功能及稳定内环境方面有重要作用，尤其在维持正常的血管壁通透性、血管舒缩功能、血液凝血纤溶活性等方面意义深远。内皮细胞的结构功能与正常代谢一旦发生异常就有可能迅速促发血管壁的损伤，引发脂质沉积及泡沫细胞形成，并最终导致动脉粥样硬化的发生发展。因此，针对内皮细胞的研究可以进一步完善动脉粥样硬化形成学说，对内皮源性生物活性物质的深入探索也必将带动心血管系统药物的创新，在动脉粥样硬化性疾病防治方面出现更大的突破。