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第八节 创伤后应激障碍动物实验模型的不足与前景
一、创伤后应激障碍动物模型的特点和不足
心理应激是指机体通过认知、评价而感觉到应激原的威胁时引起心理生理功能改变的过程。心理应激与疾病的关系以及心理应激的发生机制是当前医学界研究的热点,国内外各学科各专业的科研人员对此从许多方面进行了探讨和总结,取得了一定的进展和成果。然而,由于心理应激的强度和特征取决于个体对环境或信息的评价以及由此而引起的情绪反应,因此在动物模型的设计和评价方面存在较大的难度。
利用实验动物模型对心理应激机制及其对人体免疫和神经内分泌、对学习记忆及对各类心身疾病发病的影响进行研究,已成为公认。在实验动物的选择上,目前在医学心理学研究中常被选用制作模型的动物主要有小鼠、大鼠、猴等,其中又以Wistar大鼠、SD(Sprague-Dawley)大鼠为主。这是因为大鼠行为表现多样,情绪反应灵敏,适应环境能力强,可人为唤起或控制其动、视、触、嗅等感觉,神经系统反应方面与人有一定相似,从而适宜作为行为学及行为异常的研究。
由于人类疾病创伤后应激障碍的病因和发病机制复杂而多样,缺乏有效的诊治对策,动物模型有很大的用武之地。但选择和应用动物模型必须要了解,模型动物中患有自发或人工诱发的创伤后应激障碍疾病,其疾病与人类对应的病种有某些相似之处,但两者永远不可能完全相同。因此,判明其相似之处和相异之处,并给予科学解释和验证,其结果有益于人类疾病的诊治。另外,创伤后应激障碍疾病模型是相对于动物健康生理模型而言的,研究者需要熟悉动物生理模型的研究结果,才可能对模型承载的创伤后应激障碍加以明确的界定,不至于模棱两可、似是而非,令人难以定论。
综上可见,创伤后应激障碍动物模型已建立多种,每一种模型均不能完全模拟临床创伤后应激障碍的症状、病理过程。在实验中采用何种模型,可根据研究目的选择适当方法制造创伤后应激障碍动物模型。实验动物模型的开发、建立和应用在一定程度上影响创伤后应激障碍成果的确立和水平的高低,我们相信,随着技术水平的发展,实验动物模型也更理想,更加达到量化标准。
国内外的对于大小鼠创伤后应激障碍模型的应用,充分说明创伤后应激障碍模型构建的必要性。能够模拟并且很好地反映创伤后应激障碍症状的动物模型,能够为创伤后应激障碍的诊治提供较为有利的研究工具。目前,动物模型仍没有一个明确的界定,为此,创伤后应激障碍动物模型构建的研究任务,仍然需要研究者在目前模型的基础上,开发更为理想的模型。
二、创伤后应激障碍动物模型的发展工作展望
创伤后应激障碍的临床表现多种多样,主要包括创伤经历再体验、情感麻木与回避行为、过度觉醒、易激惹等症状。由于临床症状在创伤后应激障碍的发病机制、诊断与治疗研究中有至关重要的作用,因此建立较好的反应创伤后应激障碍临床表现的动物模型具有重要意义。理想的创伤后应激障碍模型的要求是:①表象上的有效性:短期应激原刺激可诱导相应症状产生,具有剂量依赖性,可持续存在甚至随着时间而增强,同时具有对创伤线索的反应性增强,过度觉醒以及情感麻木和社会回避等表现的创伤后应激障碍的核心特征,可根据此特征判断动物的损伤或恢复情况。②可预测性:动物的核心症状可对普通药物的治疗产生反应。③实用性:所采用的应激原可在强度上进行系统调节,不会诱导产生适应性,同时可通过对动物进行反复的行为学检测以区分是长时间消退改变还是长时间适应改变。但由于采用不同刺激条件制备的创伤后应激障碍动物模型其核心特征的表现形式和程度不完全相同,所以目前没有一个创伤后应激障碍动物模型可以满足以上所有的要求。
至今各种创伤后应激障碍动物模型纷纷在创伤后应激障碍研究中发挥着重要的作用,但为了推动实验医学和比较医学的进步,以期待有效解决创伤后应激障碍所有的诊治问题,此项工作仍有很大发展空间,我们要继续的道路依旧漫长。根据现状,我们对于今后创伤后应激障碍动物模型研究工作进展包含种种期望。
1.人类各种原因导致的创伤后应激障碍疾病都有适合的创伤后应激障碍动物模型 目前我们距离这一目标还很远,有待于众多研究者加强协作、共同努力。为此,我们应当考虑如何展开组织、协调、合作、规划和规范化工作。尽管建立了创伤后应激障碍动物模型并不意味着能立即解决其诊治问题,但拥有了模型是迈出了解决问题的第一步。
2.加大对非伤害刺激性创伤后应激障碍动物模型研究开发工作的力度 目前伤害性刺激模型的数量远多于非伤害性刺激动物模型的数量,如电击、饥饿等。两者在应用上各有长处和短处,不应偏废一方。
3.创伤后应激障碍动物模型不应仅仅局限在实验室中常用的几种品系的大鼠和小鼠上,虽然它们在研发和应用创伤后应激障碍模型工作中,已经给人类提供了大量的材料。我们应当扩大视野,关注更多的动物种类和品系,也许能有新的发现,提供新知与新的诊治手段的可能性,也可能为发明新的创伤后应激障碍动物模型提供研制线索。面对工作难度的增大,更需要加强多方合作。
4.致力于研发中医药对创伤后应激障碍动物模型的诊治作用。目前关于创伤后应激障碍动物模型的中医药学方面的研究太少,或许能从此方面获得较大的突破。中医学源于中国,我们具有本土优势,应当在创伤后应激障碍动物模型方面的应用上投入更大精力。中医药的科学化、现代化并不等于全盘西化。如果我们艰苦求索,在这方面的的创新的可能性空间很大。中医药学中的整体观和创伤后应激障碍模型研制与应用中的突出的整体性不谋而合,有利于两者的进步。
5.创伤后应激障碍动物模型的研发工作应适应临床疾病诊治工作中的医学模式的转变,即从生物医学模式转向生物-心理-社会医学模式。解决这一问题需要创新,目的是在研发和应用创伤后应激障碍动物模型时,利用社会化的动物种群,考虑到动物患病及其诊治的心理和社会因素,才能全面切合人类疾病诊治过程的实际。
关于创伤后应激障碍的研究,在国内外都备受关注。研究者们从不同角度各个方面不断进行着探索,也得到了很多有实际指导意义的结果,对于其研究起到了一定的推动作用。但是,创伤后应激障碍发生发展的具体机制,尚不十分清楚。要明确其机制,还需要研究者在基础研究方面不断深入,充分把握现有的模型资源及研究技术,发觉更多更令人振奋的结果,为临床工作者提供更多、更细致的关于其发生、发展的机制,进而为这方面的临床诊治提供强有力的基础支持。动物行为学模型的建立能够为研究者提供良好的在体研究模型,这类模型应该能够模拟创伤后应激障碍的部分症状,令研究者充分把握创伤后应激障碍的表型,进而利用此类模型深入的研究疾病发生、发展的内在机制。目前,存在的创伤后应激障碍动物模型,在不同层面上各领风骚,如何才能将这些模型很好的结合起来为此类疾病的研究搭建更为广阔的研究平台,是各位研究者们面临的严峻问题。这就涉及神经内分泌及影像学、分子生物学等手段的充分应用,这些研究手段的应用,让研究者在深层次上理解其发生、发展的缘由,只有让这些研究手段成为研究者手中强有力的探索工具,才能让该领域的研究不断深入,从微观到宏观,又从宏观来把握微观,得到的研究结果环环相扣,真实可靠,才能给创伤后应激障碍患者的康复提供美好的前景。在未来,随着各种研究技术的不断进步发展,对于创伤后应激障碍的研究将会越来越深入,其发生、发展的机制将会在研究者的不懈努力中,逐渐呈现在各位面前,结合临床医生对于患者的把握,相信,创伤后应激障碍的基础研究,将会为其诊疗及防治提供强有力的数据保证,为患者重新回归社会搏来黎明前的曙光。
(郁 可 吴海静 王庆松)