创伤后应激障碍为创伤后应激障碍，常见于遇到重大伤害后对受害者造成的精神上的损伤，这些损伤表现在：①患者必须长期或短期暴露于某种具有特别威胁性或灾难性的事件中，并深感痛苦；②必须有应激原再现症状，或者当暴露于与应激原类似场景时，再度体验到痛苦；③患者暴露于类似场景时，表现出明确和主动的回避症状；④必须至少具备以下一种特征：不能回忆起暴露应激原时期的部分或者全部事件；心理敏感性和警觉性明显增高（入睡困难或睡眠不深，易醒；情绪不稳，容易激怒；注意力难以集中；过度警觉等）。这些症状经久难于。原因主要在于创伤事故发生时，HPA发生变化，GC增多。海马和额前皮质抑制HPA调节，杏仁核和脑干中的单胺类神经元刺激其作用，GC对HPA轴进行负反馈效应。可用动物模型进行模拟。但因为成因复杂，通常动物模型仅能模拟某种机制。

最近几十年国际研究的重点集中在创伤后应激障碍产生的病理学机制上，目前取得了一些发现。这些发现主要集中在三个方面，一是神经内分泌学的研究，二是创伤后应激障碍神经影像学的特征，三是脑电生理学的研究。

当生物面临精神创伤性事件时，神经内分泌的改变先于机体所有器官变化之前，这也是中枢神经系统（CNS）功能可塑性变化的基础之一。应激状态下的这种变化是一种“异稳态负荷”或也称为“异稳态平衡”，在代偿期可以利于机体应对应激，而失代偿期将损伤机体功能。

神经内分泌的变化在应激状态下显得错综复杂，目前研究显示有GABA能抑制系统、多巴胺系统、神经甾体系统、兴奋性氨基酸系统、胆碱能系统及垂体后叶素、内啡肽等其他神经递质的参与。但主要起作用的还是HPA轴和肾素-血管紧张素系统。典型的应激系统产生的神经内分泌变化即首先，数秒内肾上腺髓质和自主神经系统分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素增加；随后小神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和垂体后叶素，增加神经垂体缩宫素的分泌；5~10秒后，促肾上腺皮质激素（adrenocor ticotropic hormone，ACTH）开始分泌，垂体促性腺激素分泌减少，肾上腺素、胰腺高血糖素、催乳素、生长素分泌增加；数分钟后，血浆中糖皮质激素水平升高，在30~60分钟内达到顶峰，性腺激素分泌收到抑制。根据不同的应激原和特定的时间，此后还有许多神经递质和神经肽参与调节。这种应激反应如果保持长时间强烈，将导致机体失代偿而产生疾病。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是机体感知体内稳态失去平衡时的反应部位，其功能结果是一个经典的神经内分泌环，它对应激反应调控有着极其重要的作用。当应激信号沿中枢神经达到下丘脑室旁核时，将引起小细胞性神经元合成一种由41个氨基酸组成的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。应激原的刺激作用使得这些促分泌素通过门脉血液释放到腺垂体，导致腺垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH激活肾上腺皮质细胞合成释放糖皮质激素（GC）。灵长类的GC主要为皮质醇，而啮齿类的为皮质酮。GC的分泌利于机体分配能量和保持内环境稳定，如图8-1。

HPA轴的关系HPA轴的长期激活状态将导致皮质内固醇升高，进而导致情绪与认知过程的异常表现。一方面表现为功能的受损与削弱，另一方面表现为某些功能成分的增强，例如可使某些学习和记忆受损，也可使那些与应激有关的“痛苦”记忆增强。这种学习和记忆对个体生存是必需的，但长期存在将导致疾病，如创伤后应激障碍患者的闯入性记忆。

当个体处于应激状态时，皮质内固醇可以通过CRH等其他神经递质发挥作用，也可直接参与或通过对认知造成影响进而间接参与异常情绪的发生。当长期强烈反复的应激发生时，皮质内固醇的高水平表达会打破海马区GR和MR二者间的功能平衡，MR的功能受损或受到抑制，而GR的功能获得增强，于是导致海马损伤的病理过程，表现为海马树突萎缩、神经元再生抑制或根本性丧失，从而使得海马体积缩小，出现应激导致的临床认知缺陷。

有研究显示，急性应激后如皮质内固醇反应增高者易产生抑郁症，而皮质内固醇反应相对低下者则创伤后应激障碍发生的几率较高。例如，有多个报道，在患有创伤后应激障碍的退伍军人中可的松水平低，即使他们同时患有抑郁症；患有创伤后应激障碍的越战退伍军人的淋巴细胞中糖皮质激素受体增多，和创伤后应激障碍的严重程度呈正相关；被强奸个体中，有既往被性虐待经历的更容易出现创伤后应激障碍，其糖皮质激素水平低于正常值。创伤后应激障碍患者的可的松水平低，而且低水平将长期保持，但是脑脊液中CRH的浓度却很高，说明创伤后应激障碍患者HPA轴负反馈机制的敏感性增高。动物实验表面，在低皮质醇水平基础上，交感神经活动可促进学习能力，如这一过程发生在创伤后应激障碍患者身上，则患者对创伤事件的记忆得以加强巩固，而且伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动（思维、感知、对危险相关的感觉、处理威胁的能力等），使得恢复延缓而反应增强，通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍加重。

促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）主要调节促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，也是调节应激时HPA轴等变化的关键物质。CRH主要表达在脑皮质、下丘脑腹侧核、海马、杏仁核等脑区，它在下丘脑的释放可刺激去甲肾上腺素、甾体激素等神经激素的释放。另外CRH在皮层、杏仁核、海马的区域可作为神经递质参与应激反应的多系统调节。研究显示CRH1受体与类焦虑行为有关，阻断或敲除CRH1受体都可使实验动物产生抗焦虑反应。创伤后应激障碍患者脑脊液中的CRH高于正常值，因此CRH与创伤后应激障碍患者的焦虑症状密切相关。

肾上腺素属于儿茶酚胺类物质，主要分布在大脑的蓝斑。发生应激反应时，最早产生兴奋的交感肾上腺髓质系统导致肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌增加，促进心血管系统发生反应，这是机体应对应激的保护性机制。但这个反应如果持续时间过长，就将产生难以逆转的病理性症状。例如对越战后患有创伤后应激障碍的士兵研究表明，患者交感神经系统处于慢性亢奋状态，尿液中肾上腺素和去甲肾上腺素升高，血小板中肾上腺素受体降低。动物实验表明，肾上腺素是中枢神经系统强化痛苦记忆的主要神经递质，可能也是导致创伤后应激障碍症状的重要机制。应用肾上腺素受体阻滞剂激活肾上腺素神经元的研究显示，创伤后应激障碍患者中7成出现惊恐发作，4成出现闪回症状，创伤后应激障碍症状明显诱发。令人感兴趣的是，研究显示过往创伤性事件可使得当前应激状态下的肾上腺素反应更加敏感。众多研究结果显示，由于下丘脑肾上腺素受促肾上腺皮质激素（CRH）神经元与蓝斑的肾上腺素神经元有联系，因此肾上腺素受到CRH的调控。最新研究发现，鸦片肽可作为CRH的拮抗剂平衡调整CRH对肾上腺素的兴奋作用，降低应激产生的肾上腺素活性。

事件相关电位（ERPs）是受试者对受到的特定刺激进行认知加工时，从头皮上记录到的电位活动，借以展现大脑神经细胞活动的认知过程，属于长潜伏期诱发电位。目前的研究主要集中在P300波方面，可根据潜伏期与起源不同分为P3a和P3b。P300与颞叶、顶叶、海马和前额部等脑区的皮质功能相关。创伤后应激障碍的研究中显示，面对非创伤性干扰刺激时，创伤后应激障碍患者的P3b波幅缩短，潜伏期延长，反映出对非威胁因素的信息加工资源分配减少；面对创伤相关新异刺激时，创伤后应激障碍患者的P3b波幅增长，其增加程度与任务难度成正比，反映出创伤后应激障碍患者对应的反应增大，与创伤有关刺激下认知加工过程增强。波幅反映刺激评估和注意指向更新记忆和刺激发生场景，其增高表现为面对创伤线索的警觉性增强、焦虑增加。创伤后应激障碍患者与同样有创伤暴露的非创伤后应激障碍患者比较，可发现前者的P3a波幅增高，证明创伤后应激障碍患者侧重于偏向注意创伤相关刺激。总之，全部P300结果表明了与创伤后应激障碍情景依赖性的信息加工分离，在创伤相关刺激或者线索情境下，对中性刺激的信息加工增强，反映了神经解剖功能和情绪刺激编码的关系。此外P200、P50与创伤后应激障碍的关系也有部分文献探索，结论有待进一步确认。

研究者们通过PET、fMRI和SPECT等方法探索创伤后应激障碍患者脑功能与脑结构的关系，发现患者的海马与海马旁回、杏仁核和包括前扣带回、前额叶眶回内侧、前额中部皮层等脑区的内侧前额叶区域（mPFC）存在异常，因此认为创伤后应激障碍可能依赖前额叶-杏仁核-海马环路。前额叶区域控制着杏仁核对恐惧刺激的反应程度，当前额叶功能减弱时，调控能力下降，杏仁核对恐惧性反应过度强化。另一方面，海马区域的损伤以及它与前额叶、杏仁核之间联系的失调有可能参与了创伤后应激障碍患者陈述性记忆受损的过程。目前，我们仍然在探索这些变化是疾病发生的脑病理基础还是精神创伤的结果，如何发生的，与其他脑区是否有着联系等。

海马结构位于颞叶内侧面的基底部，是边缘系统的重要组成部分，包括海马本部、齿状回与下脚复合体。海马因外形类似海马而得名，生物学上属于古皮质。海马本部表面附有一层室管膜，膜的深面是一层称为室床的白质，其纤维向后内方聚集，形成纵行的海马伞，与穹隆脚连接。齿状回是一条狭长的皮质带，内侧面以外区域均被海马包围，属于海马结构中最简单的皮质区，但它在海马区间传递内嗅皮层的信息过程中起着关键的作用。下脚复合体主要指位于海马旁回皮质和海马之间的过渡区域。根据细胞学特征和皮层区发育差异等，横断面上可将海马本部分为CA1，CA2，CA3和CA4四个区域，其中CA1还有小锥体细胞，CA2含有少量轴突，CA3有发源于齿状回颗粒细胞的轴突（也称为苔状纤维），而CA4位于齿状回门内，有大锥体细胞。目前研究认为颞叶-海马回-海马-穹隆-下丘脑乳球-丘脑前核-扣带回-海马结组成了海马环路，它与记忆有着密不可分的联系。

在信息传递过程中，海马接受联合皮层、嗅皮质、屏状核、杏仁核、隔核、丘脑和小丘脑的传入纤维，又通过传出纤维投射至联合皮层、乳头体、丘脑前核、外侧隔核和下丘脑等处，这些广泛的纤维联系揭示海马将各种传入的感觉整合成有条理、连贯的信息返回皮层，形成相应的情景记忆。许多影像学研究显示，创伤后应激障碍患者的海马体积缩小，研究结果指出海马的萎缩很可能是由于皮质醇水平的增高导致的，皮质醇目前已知对海马有毒性作用，这很可能意味着创伤后应激障碍发生的易感性。而在此之前，海马中发生了部分分子水平的改变，如应激大鼠海马突触囊泡蛋白成分的变化，海马N-乙酰天冬氨酸的明显减少等，指出有海马功能的紊乱。

杏仁核外形类似于杏仁，位于颞叶端部、内侧颞皮质之下。实际上杏仁核是一个核团复合体，由13个核团组成。组成杏仁核的细胞群有不同的来源，具备不同的功能。杏仁中央核（CEA）和杏仁内侧核（MEA）由纹状体衍化而来，为自主神经运动区；杏仁皮质核（COA）和外侧嗅束核（NLOT）来源于嗅皮质，属于嗅系统；外侧核（LA）、内侧基底核（BMA）和后核（DA）组成的基底复合体由带状核分化而成，属于额颞皮质系统。它接受来自海马、扣带回和新皮层的信息输入，特别是所有感觉系统的信息都将传导至杏仁核，即杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁核中的投射模式各有不同。杏仁核各部分之间的相互联系主要来自于各感觉系统的信息在此进行对应整合。同时杏仁核可投射到包含下丘脑所在的脑区，调控多种生理反应。目前，少部分研究者认为杏仁外侧核和杏仁中央核的神经可塑性对条件恐惧的习得均起作用。而绝大多数研究者认为条件恐惧的联想学习主要发生于外侧核，中央核仅仅在恐惧的记忆和唤起中起作用，并调节习得恐惧的表达。

杏仁基底外侧复核：感觉信息输入和处理区。基底外侧复核有着来自新皮质和皮质下感觉区的丰富传入神经支配，并接受来自丘脑和皮质感觉传入的的支配。在该复合区内，外侧核接受感觉区信息，而海马和前额叶皮质的传入神经则分布于所有基底外侧复合区。表达条件刺激的听觉信息通过两个神经通路到达杏仁外侧核，这两个通路均对恐惧习得而言是必要的。一条通路，直接丘脑-杏仁核通路，起源于内侧膝状体和丘脑后侧板内核。第二条通路，间接皮质-杏仁核通路，由听丘脑发至听觉皮质（TE3区），再进一步将处理过的听觉信息从皮质传到杏仁外侧核投射。

杏仁核也是高度地与嗅觉信息整合的，嗅觉信息通过以下通路可传入杏仁核，即杏仁内侧核接受大量来自主要嗅区和附属嗅区的传入，而外侧、基底和中央核则没有直接的嗅觉传入：然而附属基底核接受来自嗅区的大量传入纤维，并且有着通往杏仁外侧核的直接投射。提示杏仁核的基底外侧复合区恐惧环路可参与嗅觉介导的恐惧行为的表达，尤其是嗅觉恐惧条件反射。

基底外侧复核在恐惧中主要的作用被认为是在情感和警觉方面对感觉传入进行评估，然后再影响杏仁核的其他区域和其他的脑区从而整合对恐惧刺激的反应。有研究发现在受到疼痛刺激或有听觉输入时杏仁核外侧区神经元的激发在条件恐惧中受到了调制，提示有可能条件刺激和非条件刺激信息之间发生了整合。这些研究提示杏仁核外侧核条件和非条件信息的汇聚，通过对皮层的输入，可能在情绪行为的学习和表达中起调控作用。根据目前的模式，条件刺激和非条件刺激的输入的集中增加了突触将关于条件刺激的信息传递给杏仁外侧核的效能，从而引起接着的单独条件刺激就可以引发杏仁外侧核更大的反应。

通过基底外侧复核的信息流首先是从外侧区到内侧区：但是这一过程中有着丰富的杏仁核内联系和回路。外侧核有着通往基底和附属基底核的投射，也有着直接对杏仁中央核的传出神经。经杏仁外侧核处理过的信息进一步传递到杏仁核另一个不同的分核，中央核-杏仁核的输出单位。

杏仁中央核：习得的恐惧行为的表达。杏仁中央核接受来自基底外侧复核的神经输入，又有着对中脑和脑干的大量的投射，从而通过这些而整合恐惧时的行为、自主神经反应，或通过直接通往下丘脑的通路来调节内分泌反应。另外，额皮质对中央核的传入支配则调节对已经习得的行为的表达。中央核也接受来自脑干内包括孤束核和臂旁核在内的内脏信息的传入，并对这些脑干区域有着双向的投射。因此，中央核除了在整合恐惧行为中的中心作用外，来自自主神经和内脏的信息同样可以在中央核水平影响杏仁核的活性。

杏仁核另外一个对恐惧重要的传出通路是由基底核通往伏核（accumbens）的直接通路，该通路由Nauta和Domesick于1984年发现，该通路可联系在有组织和有效的行为过程中的动机和运动控制的组织过程，因此，杏仁中央核通过其通往低级脑区的投射来组织有效的对恐惧的行为、自主神经和内分泌反应，而来自杏仁基底核的传出纤维则参与对恐惧的有效的逃避反应，这一反应则可能是通过弓状核、横纹和丘脑。另外，最近研究显示杏仁中央核可通过直接通往下丘脑的通路来调节内分泌反应。

杏仁核是生物恐惧形成和相关表达的关键中枢。毁损实验研究表示，杏仁核毁损后可阻断大鼠对天敌和新奇事物的恐惧。通过选择性神经毒技术摧毁杏仁外侧核后，大鼠条件性呆立行为的相关长期记忆消退，但不会改变条件呆立行为的习性，也不会影响天敌引来的非条件呆立行为。以上实验证明杏仁外侧核主要控制恐惧的长期记忆。如果进行更大范围的毁损，如破坏基底核和外侧核，则可阻断条件呆立行为的学习和记忆，但不影响天敌引发的呆立行为，因此外侧基底核对足底电击导致的条件呆立行为的学习和记忆十分重要。

对杏仁核的研究多数显示应激状态下杏仁核的活动增加。正电子发射断层扫描脑血流研究展示创伤后应激障碍患者在执行与创伤有关的认知作业时，杏仁核活动明显增加。Rauch在脸谱实验中发现，随着测试脸谱（快乐脸谱和恐惧脸谱）的不同，功能性磁共振结果显示出创伤后应激障碍研究组杏仁核的活动相对于对照组而言明显增强，同时发现杏仁核的血氧依赖水平和创伤后应激障碍的严重程度密切相关。以上结果显示出杏仁核参与了非陈述性记忆的加工与调节，并指出创伤后应激障碍患者的非陈述性记忆失调可能与杏仁核有关。

前额叶皮质是最高级别的联合皮层。在生物从低等向高等进化的过程中，前额叶皮质也从不发达到比较发达，最后达到高度发达；在个体发育中，前额叶皮质是中枢神经系统成熟最迟的结构。通过解剖学研究，发现前额叶皮质具有非常显著的结构特征，例如具有显著发达的颗粒第四层；接受丘脑背内侧核的直接投射；具有广泛的皮质间及皮层下输入和输出投射联系。这种复杂的纤维联系模式决定了前额叶皮质功能上的复杂性，它在许多脑部的高级功能中发挥关键作用，比如注意力控制、学习记忆、行为抑制、行为的计划和策略、思维和推理等。

前额叶皮质的一个关键功能是联合学习，前额叶皮质的神经元的活动表明了通过学习获得的联合关系。动物模型和人类的实验研究提示，前额叶与工作记忆之间存在紧密的联系。脑功能成像研究显示左侧前额叶激活与事件记忆的编码过程有关，而右侧前额叶激活与记忆的提取有关。此外，前额叶皮质在情景记忆中也有着重要的作用。研究显示，当创伤后应激障碍患者面临创伤暴露物时，前额叶中央区的活动减少，这导致创伤后应激障碍患者不能抑制闯入性记忆的产生。前额叶皮质受到损伤的患者，其表现为不能根据外界环境的变化及时并协调的调整自己的情绪波动。另外有研究显示，前额叶皮质对记忆功能的调节主要是通过抑制杏仁核过强的活动来对非陈述性记忆施加影响，通过调节海马的功能来影响陈述性记忆。