第一节 高血糖症

高血糖症（hyperglycemia）指空腹时血糖水平高于6.9mmol/L（125mg/dL）。当血糖高于其肾阈值9.0mmol/L（160mg/dL）时，则出现糖尿。糖尿病（diabetes mellitus）是临床上最常见的高血糖症，由胰岛素绝对或相对不足，或胰岛素利用低下引起的，以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病，可引发多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织、器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态等。

案例5-1分析 患者空腹血糖升高，尿糖强阳性，出现多饮、多食、多尿、消瘦等典型的“三多一少”症状，高血糖症系由2型糖尿病所致。

一、病因与发病机制

（一）胰岛素分泌障碍

胰岛β细胞群的数量和其胰岛素分泌功能是调控稳定血糖水平的基本条件。任何引起胰岛β细胞结构和功能破坏的因素，均可导致胰岛素分泌障碍，使血液中胰岛素含量降低，从而引发高血糖症。目前，已发现自身免疫因素、遗传因素及环境因素与胰岛β细胞的损害有关。以下主要介绍前3个因素。

1．免疫因素 胰岛β细胞的进行性损害是胰岛素分泌不足的关键原因，其中90%的进行性损害是由细胞免疫介导的。

（1）细胞免疫异常：细胞免疫异常在胰岛自身免疫性损伤过程中尤为重要，可能的作用包括：①介导细胞毒性T淋巴细胞针对胰岛β细胞特殊抗原产生的破坏作用。②激活的T淋巴细胞使辅助性T淋巴细胞分泌针对相应抗原的各种抗体。③激活的T淋巴细胞、巨噬细胞释放多种细胞因子，在β细胞自身免疫损伤中起重要作用。白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）和干扰素（interferon, IFN）等细胞因子的协同作用，进一步恶化胰岛β细胞自身免疫性损伤，并放大破坏性的炎症反应。

（2）自身抗体形成：胰岛细胞自身抗体的产生与β细胞的损伤有关，其中起主要作用的抗体包括胰岛细胞抗体（islet cell antibody, ICA）、胰岛素自身抗体（autoantibody to insulin, IAA）、抗谷氨酸脱羧酶抗体（antibody to glutamic acid decarboxylase, GADA）、抗酪氨酸磷酸酶抗体（antibody to tyrosine phosphatases, IA-2）等。其可能机制为，多种因素导致抗原错误提呈至辅助性T细胞，产生针对β细胞的特异性抗体，大量胰岛β细胞出现自身免疫性损伤破坏。

（3）胰岛β细胞凋亡：除自身免疫性损害造成的胰岛β细胞坏死外，各种细胞因子如细胞因子IL-1β、INF-α、IFN-γ等可以通过诱导β细胞凋亡而损害胰岛β细胞。

2．遗传因素 在发生胰岛素分泌障碍时，遗传易感性可能起重要作用，某些相关的基因突变可促发或加重胰岛β细胞自身免疫性损伤。

（1）组织相容性抗原基因：位于6号染色体上的组织相容性抗原（histocompatibility antigen, HLA）基因对胰岛素分泌障碍具有促进作用。HLA-Ⅰ类分子由H LA-A、H LA-B和H LA-C基因编码，表达于绝大多数有核细胞；而H LA-Ⅱ类分子由H LA-D P、H LA-DQ和HLA-DR基因编码，主要表达于抗原递呈细胞，如巨噬细胞、树突细胞等。此二类分子的主要功能是向CD4+T和CD8+T细胞递呈已被处理为肽段的抗原。现已明确，H LA-DQβ链和HLA-DQα链等位基因对胰岛β细胞免疫损伤的易感性有决定性作用，其作用机制分别与57位和52位的氨基酸种类影响抗原表位与抗原的结合力有关。

（2）细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CT-LA-4）：该基因位于人类染色体2 q33，它编码T细胞表面的一个受体，参与控制T细胞增生和调节T细胞凋亡。该受体位于特异性T淋巴细胞表面，参与了多种T细胞介质的自身免疫紊乱。

（3）叉头蛋白3基因：叉头蛋白3基因表达异常，CD4+CD25+Treg细胞减少，不足以维持自身免疫耐受，经由T细胞介导可引起胰岛β细胞选择性破坏。临床上可见因叉头蛋白3基因突变导致的X染色体连锁的多发性内分泌腺疾病，带有该突变基因的新生儿在出生几天内就可发生1型糖尿病。

（4）胸腺胰岛素基因表达：位于8号染色体上的胰岛素启动区内的糖尿病易感基因，影响胸腺中胰岛素基因表达，从而影响胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择。

3．环境因素 与胰岛β细胞破坏有关的环境因素主要包括病毒、化学因素、饮食因素等，其中以病毒感染最为重要。已发现柯萨奇B4病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、肝炎病毒、风疹病毒等与胰岛β细胞损伤有关。其机制可能是：①病毒直接破坏胰岛β细胞，在病毒损伤胰岛β细胞后，自身免疫反应被激发，使胰岛β细胞进一步损伤。②病毒作用于免疫系统，诱发自身免疫反应。③分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受，或刺激调节性T细胞及效应性T细胞，引发胰岛β细胞的自身免疫反应。遗传因素可能广泛参与发病，使胰岛β细胞免疫系统易受病毒侵袭，或使免疫系统对病毒感染产生有害的应答反应。化学因素如四氧嘧啶、喷他脒，可通过对胰岛细胞的直接毒性作用，选择性使胰岛β细胞快速被破坏；或通过化学物质中的—SH基直接使胰岛β细胞产生自身免疫反应，导致胰岛β细胞进一步损伤。饮食因素主要针对携带HLA-DQ/DR易感基因的敏感个体。例如，牛奶蛋白与胰岛β细胞表面的某些抗原相似，可以通过分子模拟机制，即当抗原决定簇相似而又不完全相同时，诱发交叉免疫反应，出现胰岛β细胞的自身免疫性损害。

在遗传因素的控制和环境因素的影响下，机体胰岛β细胞发生的自身免疫性炎症反应和进行性损害是导致血液中胰岛素含量绝对降低的中心发病环节。

（二）胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance）是指胰岛素作用的靶组织和靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素生物作用的敏感性降低，引起高血糖症，而血液中胰岛素含量可正常或高于正常。胰岛素抵抗的发病与遗传缺陷高度相关，根据这种缺陷相对于胰岛素受体的位置，可分为受体前、受体和受体后三个水平。

1．受体前缺陷 受体前缺陷主要指胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用。

（1）胰岛素基因突变：胰岛素基因点突变可引起一级结构的改变；C肽裂解点的氨基酸不正常，可使胰岛素原转变成胰岛素不完全。变异胰岛素与受体的结合能力或生物活性降低，如Chicago胰岛素（Phe B25 Leu）、Los Angeles胰岛素（Phe B24 Ser）、Wakayma胰岛素（Val A3 Leu）、Providence胰岛素（His B10 Asp）以及Tokyo胰岛素原（Arg 65 His）。

（2）胰岛素抗体形成：内源性胰岛素抗体可能系胰岛β细胞破坏所产生，对胰岛素生物活性有抑制作用。外源性胰岛素抗体仅出现于接受胰岛素治疗的患者，与胰岛素制剂的纯度有关。

2．受体缺陷 受体缺陷是指细胞膜上的胰岛素受体功能下降，或者数量减少，胰岛素不能与其受体正常结合，使胰岛素不能发挥降低血糖的作用。受体缺陷通常是由胰岛素受体基因突变引起的胰岛素受体异常或胰岛素受体抗体形成所致。

3．受体后缺陷 胰岛素受体与胰岛素结合，可激活β亚单位上的酪氨酸蛋白激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，从而导致β亚单位活化，并与近膜区的胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS-1）结合，引起后者多个酪氨酸残基磷酸化，进而IRS-1能与细胞内某些靶蛋白结合，并使之激活，如激活多种蛋白激酶以及与糖、脂肪和蛋白质代谢有关的酶系，调节细胞的代谢与生长。胰岛素信号转导途径的异常在胰岛素抵抗发生中占主要地位（图5-1）。例如，2型糖尿病的致病因素是由受体后缺陷引起的，而与胰岛素受体基因突变无关。

胰岛素抵抗的发生机制是错综复杂的，涉及多因素的相互作用、相互影响（图5-2）。胰岛素信号转导障碍则是胰岛素抵抗和高血糖症的主要发生机制，也是当今研究的热点。

（三）胰高血糖素分泌失调

胰高血糖素（glucagon）是由胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸残基组成的直链多肽，与胰岛素的作用相拮抗，也是维持血糖稳态的关键性调节激素。血糖浓度是负反馈调节胰高血糖素分泌的主要因素。胰岛素可通过降低血糖而间接促进胰高血糖素分泌，也可通过旁分泌方式，直接作用于邻近α细胞，抑制其分泌；交感神经兴奋亦可促进胰高血糖素分泌。高胰高血糖素血症所致的肝葡萄糖生成（糖原分解和糖异生）过多是高血糖发病机制的重要环节。

1．胰高血糖素分泌的抑制机制受损 胰岛素是抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素的主要因素，胰岛素缺乏造成其通过IRS-1/PI3 K途径对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱。

2．胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性下降 长时间的高血糖可降低胰岛α细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖反馈抑制胰高血糖素分泌的能力下降或丧失。胰高血糖素对进食刺激的反应放大，其水平异常升高。高血糖可以使胰岛α细胞产生近似于对血糖无反应的状况，原因可能是预先下调了葡萄糖敏感位点。

3．胰高血糖素对胰岛β细胞的作用异常 胰高血糖素可以调节胰岛β细胞的cAMP生成，cAMP可进一步激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶及与糖异生有关的酶系，加速糖原分解、脂肪分解及糖异生，同时减少胰岛素分泌。胰高血糖素对胰岛β细胞的这一刺激作用可能是通过胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1, GLP-1）受体的双活化实现的。

4．胰岛α细胞的胰岛素抵抗 糖尿病时，高胰岛素血症与高胰高血糖素症可以同时存在，胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰岛α细胞存在胰岛素抵抗。胰岛α细胞胰岛素抵抗是由胰岛素受体后信号转导通路受损所致，可能与血中的游离脂肪酸增加，脂毒性作用导致细胞的氧化应激反应有关。

案例5-1分析 患者高血糖的发生与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗参与2型糖尿病及其并发症的发生、发展，导致胰岛素抵抗的发生机制错综复杂，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的基因突变、胰岛素抗体形成、胰岛素受体异常、胰岛素受体抗体形成，以及胰岛素信号转导障碍。原发性胰岛素抵抗大多数是由多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖（是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖）、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物（如糖皮质激素、某些微量元素）缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。在治疗时提高机体对胰岛素的敏感性，对于2型糖尿病的治疗，特别是对其并发症的预防有重要意义。

（四）其他因素

1．肝源性高血糖 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝脏疾病可引起糖耐量减退，血糖水平升高。其主要机制是：①继发性胰岛功能不全；②胰高血糖素灭活减弱，糖代谢的酶系统破坏、功能结构改变，糖吸收、利用发生障碍；③胰岛素抵抗；④肝病治疗中心使用过多的高糖饮食，大量皮质激素和利尿剂的应用等。

2．肾源性高血糖 尿毒症、肾小球硬化等肾功能严重障碍时，由于对胰岛素有不同程度的抗拒，所以肝糖原分解增强；同时，肾糖阈的改变，也可引起高血糖。

3．应激性高血糖 应激性高血糖主要与体内儿茶酚胺、皮质激素及胰高血糖素分泌增高有关，可见于外科手术、严重感染、大面积创伤、烧伤、大出血、休克等。

4．内分泌性高血糖 体内除直接参与血糖调控的胰高血糖素外，肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等均属胰岛素的拮抗性激素，这些激素水平升高，可明显提高机体的能量代谢水平。可见于肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征等疾病。

5．妊娠性高血糖 妊娠时胎盘可产生雌激素、黄体酮、催乳素和胎盘生长激素等多种拮抗胰岛素的激素，还能分泌胰岛素酶，加速胰岛素的分解。

6．药物性高血糖 重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）可明显升高血糖水平，甚至引起难以控制的高血糖症。使用抗精神病药物治疗的患者，胰岛素抵抗指数上升。免疫抑制剂他克莫司可抑制钙调磷酸酶的活性，驱动蛋白重链的去磷酸化，进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

此外，肥胖、高脂血症、某些肌病及遗传病、有机磷中毒等也可引起高血糖。

二、高血糖对机体的影响

（一）代谢紊乱

1．高渗性脱水和糖尿 ①高血糖引起细胞外液渗透压增高，水从细胞内转移至细胞外，可导致细胞内液减少，引起细胞脱水。脑细胞脱水可引起高渗性非酮症糖尿病昏迷。②血糖浓度高于肾糖阈，肾小球滤过的葡萄糖多于肾小管重吸收的葡萄糖，葡萄糖在肾小管液中的浓度升高，肾小管液的渗透压明显增高，阻止了肾小管对水的重吸收，丢失大量的细胞外液，从而出现渗透性利尿和脱水，临床表现为糖尿、多尿、口渴。

2．酮症酸中毒 高血糖症时，机体不能很好地利用血糖，各组织细胞处于糖和能量的饥饿状态，可引起脂肪分解加速，血中游离脂肪酸增加，酮体生成增加超过了酮体的利用，大量酮体堆积在体内形成酮症，发展为酮症酸中毒和高钾血症（图5-3）。

（二）多系统损害

长期持续的高血糖患者，血红蛋白发生糖基化，组织蛋白也发生非酶糖化，生成糖化终产物。糖化终产物刺激糖、脂及蛋白质，自由基生成增多，引起：①膜脂质过氧化增强。②细胞结构蛋白酶的巯基氧化形成二硫键。③染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂。最终导致血管内皮细胞损伤，细胞间基质增殖等，引起长期高血糖患者的眼、心、肾、神经等发生并发症。长期的高血糖会使蛋白质发生非酶促糖基化反应，糖化蛋白质与未糖化分子相互结合交联，使分子不断加大，进一步形成大分子的糖化产物。此反应多发生在半衰期较长的蛋白质中，如胶原蛋白、晶体蛋白、髓鞘蛋白和弹性硬蛋白等，引起血管基底膜增厚、晶体混浊变性和神经病变等病理变化，导致相应的组织结构变化，是多系统损害的病理基础（图5-4）。

1．高血糖对心血管系统的影响 高血糖对心血管系统的影响是多方面的：①急性高血糖可引起心肌细胞凋亡，进而损伤心功能。②高血糖可引起血管内皮细胞黏附性增加、新血管生成紊乱、血管通透性增加、炎症反应、血栓形成等，其损害程度与高血糖的峰值成正比。高血糖还通过诱导一氧化氮（NO）化学性失活而直接损伤血管内皮细胞。③高血糖可以增加血液黏滞度、钠尿肽水平。④高血糖引起血管基底膜增厚。微血管的典型改变是循环障碍和微血管基底膜增厚，病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以高血糖肾病和视网膜病变最为重要；而大血管病变可导致动脉粥样硬化的发生，主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。

2．高血糖对神经系统的影响 高血糖引起的神经病变包括外周神经病变和自主神经病变，其发生机制可能与高血糖所致的代谢紊乱或渗透压张力的改变有关。高血糖还是急性脑损伤的促发因素之一，在导致脑缺血的同时还可继发神经元的损伤，增加脑卒中的概率。高血糖导致脑缺血损伤的可能机制是：①缺血缺氧时，无氧代谢活动增强，高血糖使缺血已有的高乳酸浓度进一步升高，而乳酸水平的升高与神经元、星型胶质细胞及内皮细胞损伤密切相关。②高血糖可使细胞外谷氨酸盐在大脑皮层聚集，谷氨酸盐浓度的升高也可继发神经元的损害。③高血糖还可损伤脑血管内皮，减少脑血流量，破坏血脑屏障，使严重低灌注半影区快速复极化及神经组织中超氧化物水平升高。

3．高血糖对免疫系统的影响 高血糖对免疫系统的影响主要表现为使吞噬细胞的功能降低。其发生机制是：①高血糖减弱中性粒细胞和单核细胞的黏附、趋化、吞噬和杀菌等作用。②高血糖可升高血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸（nitrotyrosine, NT）水平。升高的超氧阴离子可与NO发生快速非酶促化学反应，生成过氧亚硝基阴离子（peroxynitriteanion, ONOO-），该反应使NO失活的同时，还增加了ONOO-的浓度。后者是一种强氧化剂，是一氧化氮细胞毒效应的主要中介物质。ONOO-还能衍生多种其他氧化剂，在体内过量产生时可导致氧化损伤，介导多种病理过程。血中升高的硝基酪氨酸则可诱导心肌细胞、内皮细胞的凋亡。

4．高血糖对血液系统的影响 高血糖可引起血液凝固性增高，导致血栓的形成。其发生机制是：①高血糖在增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1）活性的同时，还可以降低血纤维蛋白及组织纤维蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高与血浆纤维蛋白原的浓度及血浆纤维蛋白原的mRNA有关。②血糖水平增高，糖代谢紊乱。糖具有高黏度、不易水解的特性，又带有少量电荷基团，容易吸附于红细胞的表面，遮蔽其表面部分电荷，从而导致表面电荷减少，红细胞与血浆之间的电位降低，使全血黏度和血浆黏度增高。当血浆黏度增高时，血流量减少，不利于组织灌流，造成组织缺血，易形成血栓性疾病，这是临床上高血糖合并冠心病及其他慢性血管病变的重要病理基础之一。③高血糖时，糖化血红蛋白与氧的亲和力升高，导致组织缺氧，血流减慢，血黏度增高，促使血栓的形成。④在高血糖的状态下，血液高渗，血黏度升高，使血液在流动过程中耗能增加；同时糖酵解过程中的关键限速酶活性明显降低，糖酵解异常，红细胞供能减少。能耗增加而供能又减少，使血流速度更加缓慢，故易导致微循环功能障碍，形成血栓或引起栓塞。

5．高血糖对眼晶状体的影响 高血糖时，晶状体肿胀，出现空泡，某些透明蛋白变性、聚合、沉淀，导致白内障。其发生机制是：①过高的葡萄糖进入晶状体后，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶状体，致使晶状体内晶体渗透压升高，水进入晶状体的纤维中，引起纤维积水、液化而断裂。②代谢紊乱，致使晶状体中的ATP和还原型谷胱甘肽等化合物含量降低、晶状体蛋白糖基化等。

6．高血糖对其他器官、系统的影响 高血糖时，组织蛋白糖基化作用增加和血管病变，皮肤出现萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤。

案例5-1分析 短时间、一次性的高血糖对人体无严重损害。比如在应激状态下或情绪激动、精神高度紧张时，可出现短暂的高血糖。一次进食大量糖类，也可出现短暂高血糖，随后血糖水平逐渐恢复正常。然而长期的高血糖会使全身各个组织、器官发生病变，导致急慢性并发症的发生。微血管的典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，以高血糖肾病和视网膜病变最为重要。大血管病变可导致动脉粥样硬化的发生，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化等。高血糖引起的神经病变包括外周神经病变和自主神经病变。对免疫系统的影响主要表现为吞噬细胞的功能降低。高血糖也可引起血液凝固性增高，血栓形成，以及白内障的发生。

三、高血糖症防治的病理生理基础

（一）饮食治疗

合理的饮食有利于控制高血糖，减轻体重，改善代谢紊乱；同时可以减轻胰岛β细胞的负担，使胰岛组织得到适当恢复；并可减少降糖药物剂量。

（二）运动疗法

长期、合理地运动可降低机体儿茶酚胺的分泌，血浆胰岛素水平降低，上调胰岛素受体数，提高肌肉等组织对胰岛素的敏感性和葡萄糖利用能力。同时，可以增强外周组织的脂蛋白酶活性，提高肌肉利用脂肪酸的能力，改善脂质代谢紊乱，降低血脂水平，控制体重。

（三）药物治疗

1．降糖药物 口服药物包括增加胰岛素敏感性或刺激胰岛素分泌的药物，如磺脲类药物格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等，主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾离子通道。

2．胰岛素治疗 应用外源性胰岛素可快速有效地降低血糖浓度，控制高血糖症；或作为体内胰岛素绝对缺乏的终身替代治疗，有可能延缓自身免疫对β细胞的损害。

3．其他治疗 可进行胰腺移植、胰岛细胞移植、干细胞治疗等，以替代损伤的胰岛β细胞分泌胰岛素。