HCV感染人体后，通过对固有免疫和适应性免疫反应的逃逸这两个主要途径，持续存在于机体内，从而对免疫系统进行反复攻击，导致了病毒感染的慢性化和免疫细胞的一系列病变，进而导致自身免疫的产生。

关于丙型肝炎病毒感染引发的自身免疫的机制主要有两个理论。

分子模拟：病毒蛋白和某些自身蛋白之间的序列相似性，导致了交叉免疫反应，破坏了免疫耐受和免疫反应的平衡，从而使得机体的免疫系统持续不断地攻击自身细胞或组织，产生了自身抗体。

旁路激活理论：病毒感染一个特定的组织会引发局部炎症，最后激活自身反应T细胞，从而辅助B细胞增殖分化，并产生自身抗体。而正常情况下，自身反应T细胞为外周调节机制所抑制。

由HCV导致的自身免疫介导的病症包括自身免疫系统的紊乱并产生自身抗体，混合型冷球蛋白血症和B细胞淋巴瘤等。

随着生命科学研究技术的不断发展，逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）技术在HCV感染研究中的应用，证实了HCV可以感染肝细胞和淋巴细胞，它不仅可以在肝细胞中进行复制，也可以在淋巴细胞中进行复制。

不断发展的细胞模型使得病毒感染过程的研究得以深入，HCV侵入淋巴细胞可能与多种细胞表面受体有关（见第二章）。树突状细胞特异性附着受体DC-SIGN、巨噬细胞受体SR-BI、LDL受体家族和CD81等细胞表面受体都可能与HCV侵入淋巴细胞相关。侵入过程主要涉及HCV的两个包膜糖蛋白，E1 和E2，通过信号肽蛋白酶分裂，从HCV多聚蛋白上分离出来，通过与细胞表面相关受体结合，来介导细胞的吸附和进入。

树突状细胞上存在着一个特异性的粘附受体DC-SIGN，近来研究表明，DC-SIGN是与HCV高度紧密结合的受体，HCV E2与DC-SIGN的结合直接关系到DC对T细胞的抗原呈递后的危害性。有研究表明，CD81四分子交联体和巨噬细胞受体SR-BI两种细胞分子都能够与HCV E2作用，并对HCV侵入淋巴细胞起到很重要的作用。研究发现当只转染HCV E1-E2 cDNA而不转染人类CD81 cDNA进入哺乳动物细胞中，HCV包膜蛋白几乎只能保留在内质网上，但是当同时转染CD81 cDNA时，病毒包膜蛋白可以通过高尔基复合体。

另有研究表明，HCV相关的脂蛋白可以促进外来HCV病毒吸附于细胞表面的葡萄胺聚糖（GAGs）和低密度脂蛋白（LDL）受体上，而后，病毒颗粒通过E2蛋白整合到人的B细胞的直接受体及CD81上，再通过水闸蛋白-1最终引发了网格蛋白介导的内吞作用。通过合适的pH值和受体介导，病毒包膜和内体膜相互融合从而使病毒细胞入侵宿主细胞的胞质中。这个模型在肝细胞中已得到证实，而B细胞表面同样存在GAGs，LDL受体和CD81，而SR-BI并不存在，最新研究表明HCV确实可以侵入B淋巴细胞。

HCV通过对B淋巴细胞和T淋巴细胞入侵和干扰，导致了全身性的免疫系统的调节异常。E1 和E2可以结合包括CD81在内的特定的细胞表面分子，来介导细胞的吸附和进入。CD81在细胞中广泛表达，是通过与其他分子的相互作用在免疫反应中起着多重与重要作用的蛋白分子。E1和E2与CD81的结合会在肝细胞和其他细胞中可产生细胞内信号流。在B细胞表面的CD81分子与E2蛋白结合，触发了JNK通路，导致了初始B淋巴细胞的增殖。HCV感染B淋巴细胞被视为是引起冷球蛋白血症和B细胞淋巴瘤的一个必经阶段，是引发自身免疫相关的过程。HCV对B淋巴细胞的直接感染会引发自身免疫反应，从而进一步导致并发症，如冷球蛋白血症的发生。且临床研究表明，HCV病毒在肝外细胞中的大量复制与HCV慢性感染患者的冷球蛋白血症的发生亦是相关的。

同样的，在T细胞中，与HCV E2蛋白交联的CD81使得IL-2更容易释放，促进了IL-4和IFN-γ的分泌，从而为T细胞提供了很强的共刺激信号，导致了T细胞分化过程中Th2细胞的增殖。

入侵淋巴细胞后，HCV通过各种逃逸机制来躲避机体的免疫反应，从而获得其在宿主中的持续性生存，进而引发机体的慢性感染。而这些机制对机体的调控都为机体产生自身免疫反应埋下伏笔。

树突状细胞（dendritic cells，DCs）对T细胞抗病毒免疫反应的引发和维持都起到极为重要的作用。而感染HCV患者的DCs数量和功能有一定程度的下降，包括外周血中DC数量的下降，抗原呈递能力和激活CD4 ⁺T细胞的能力下降，这使得T细胞对HCV特异性免疫反应的引发和维持接近失效。

自然杀伤性细胞（natural killer，NK）是固有免疫反应对抗病毒入侵的一部分，NK细胞通过分泌炎症细胞因子，譬如IFN-γ，来执行其强有效的细胞毒作用。HCV通过E2蛋白与人体NK细胞表面的CD81受体紧密交联，阻断了细胞因子的产生，却提高了细胞表面的标志蛋白表达的活性，促进了细胞毒颗粒的释放和细胞的持续增殖。值得注意的是，NK细胞产生的IFN-γ数量不足，不能有效清除HCV病毒，反而引起IL-12和IL-15的分泌增多，使得CD4 ⁺T细胞的分化由Th1转向Th2。这个机制对病毒在宿主细胞中稳固存在并转为慢性感染起到关键性的作用：一方面，削弱了Th1细胞介导的细胞免疫反应；另一方面，Th2细胞协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，在病毒的持续刺激和分子模拟机制作用下，产生自身抗体。

无论是在HCV感染机体的急性还是慢性阶段，T细胞参与HCV的清除都是很重要的一个环节。在一些HCV慢性感染的患者体内，针对HCV的特异性CD4 ⁺T细胞的反应极其微弱或者根本不存在。此外，HCV患者的外周T细胞的凋亡增加，而激活淋巴细胞所需的NF-κB数量、T细胞的增殖和多种细胞因子的表达都较正常个体有明显下降。一项对康复的大猩猩接种HCV的研究证明了，CD4 ⁺T细胞对于CD8 ⁺T细胞有效抵抗HCV在宿主中持续生存是不可或缺的。而HCV慢性感染的患者体内CD8 ⁺T细胞的增殖能力和分泌针对HCV的INF-γ因子的能力低弱导致了HCV的持续感染。对不同表型的CD8 ⁺T细胞的研究证明了HCV特异性的CD8 ⁺T细胞未成熟将使T细胞阻止HCV的能力丧失殆尽。

另外，在慢性感染HCV的患者的外周血中CD4 ⁺CD25 ⁺调节性T细胞的数量有明显增加。这些细胞可以抑制CD8 ⁺T细胞对不同病毒抗原的反应，进而抑制了T细胞通过同其他细胞接触所引发的针对HCV的特异性反应。

B细胞和T细胞表位的突变的钝化和HCV衣壳的高变异性，使得HCV可以逃脱T细胞受体（T-cells receptor，TCR）的识别和体液免疫反应下抗体的攻击，进而可以持续攻击B淋巴细胞和T淋巴细胞，导致淋巴细胞的不断增殖，产生自身抗体。

HCV感染机体后诱发自身免疫病症，主要是通过直接入侵初始B淋巴细胞，促进B细胞的激活、不断增殖和分化成浆细胞，从而产生自身抗体，并诱发免疫系统紊乱、混合性冷球蛋白血症和B细胞淋巴瘤等相关疾病。

图5-1显示，HCV通过三个路径刺激初始B淋巴细胞。首先，存在于B细胞表面的免疫球蛋白，作为B细胞受体（BCR，B cell receptor），可以识别HCV颗粒表面的衣壳蛋白。其次是CD81蛋白，它是一种26kD的膜相关蛋白，具有4个跨膜单位和2个胞外环。在B细胞中，B细胞表面是膜结构重组和信号复合物应答B细胞共刺激时稳定化的地方，CD81同样在膜上表达，作为信号转导复合体的一个蛋白因子，CD81的第二个胞外环可以在体内与HCV的E1蛋白和E2糖蛋白作用，这种结合会产生细胞内信号流。另外，此信号转导复合体还包括CD19和CD21，CD19是一个信号分子，与一个补充受体CD21相连接。在CD19-CD21复合物中，CD21作为一个结合亚单位，起到与CD19信号转导功能相关的识别包膜抗原的作用，连接着固有免疫和适应性免疫反应。作为B细胞表面的共受体（co-receptor），CD19-CD21复合物与抗原的交联使得B细胞受到充分地刺激。CD19-CD21复合物共交联到B细胞受体上有助于抗原受体结合B细胞后引起细胞内的激活，而HCV单独地与B细胞膜上的免疫球蛋白结合，则不能有效刺激B细胞。HCV病毒颗粒结合这个包含CD81的复合体，促进了B细胞的激活，从而引发B淋巴细胞增殖，并提供了一个有利条件来促进原始B细胞中心的存活，进而分化成记忆细胞状态。还有研究证明，慢性感染HCV的患者，伴有淋巴细胞增殖疾病，其体内外围B细胞被检出CD81低表达和CD19的高效表达，导致这种差异的原因可能涉及两个受体自身的结构即活性相关性的差异。

关于其他病毒感染的报道中提出，C3蛋白水解后的一个片段，如C3d，能够结合和调节病毒颗粒，使它们被表面表达了补体受体的细胞所清除。表面结合了C3d的抗原与特异的B细胞受体结合后，这个信号会因C3d-CD21的整合而大大地增强。这种信号增强可能会克服使无变应性B细胞不反应的禁止机制。

综上，HCV可以通过三条不同的路径刺激B细胞：B细胞受体识别病毒抗原；CD81结合E1和E2蛋白，产生细胞内信号流；B细胞受体和CD19-CD21复合物共交联促进B细胞激活，CD19-CD21复合物与经C3d调节后的病毒颗粒相结合。所有这些反应都有同一个目的，就是使B细胞更容易被激活。

共刺激复合物作用引发的B细胞的多克隆增殖和非抗原特异性免疫反应，最终可能会导致与HCV感染相关的肝外表现，如非器官特异性自身抗体和冷球蛋白的产生。此外，最近的研究发现了一个属于肿瘤坏死因子超家族的细胞因子——B淋巴细胞激活因子。它是由固有免疫细胞产生的，如单核细胞（monocyte）、巨噬细胞（macrophage）和树突状细胞。这个因子导致了B细胞上的CD21分子表达量增加，并选择性地扩增了晚期分化的浆细胞，引发包括自身抗体在内的免疫球蛋白的不断产生。在一些自身免疫患者中可以发现，血清中的BAFF水平的上升，包括自身免疫性肝炎和慢性HCV感染者。值得注意的是，在临床和实验室研究中，HCV阳性人群中凡是表现出自身免疫现象的患者都伴随着高滴度的HCV。

由于HCV感染人体后，通过免疫逃逸在机体中持续存在，机体对病毒的识别和攻击能力很弱，而在慢性HCV感染者体内，B细胞能持续增殖分化，并能在体内检出大量自身抗体，这就涉及到另一个重要的理论即分子模拟。这种理论指出HCV在感染机体之后，通过分子模拟机制可打破人体免疫耐受，造成免疫功能紊乱，使得机体识别“自己”和“非己”的能力丧失，不仅对病原体，也对自身抗原进行不断攻击，从而引发自身抗体的产生和肝细胞或其他细胞的损伤。

分子模拟，是指病毒蛋白和自身蛋白的序列的相似性或构象的同源性，这种相似导致了机体的交叉免疫反应。这种机制会成为感染性病毒的一种防御机制，即通过模拟宿主的序列从而逃脱宿主针对入侵物的免疫反应。而在此之后有报道对分子模拟的影响作出了相反的解释：免疫反应起初是针对外源的抗原和序列上同源的宿主抗原的交叉反应，这可能导致自身反应和自身免疫疾病。但结构或序列上的同源性并不仅仅限于单一的一对外源性和内源性抗原，还包括了很多病原体和自身分子之间的同源性。经过学界的一番争论，有学者提出了更复杂的理论，认为外源和内源性分子表面抗原决定簇的游离致使免疫反应从起初针对的一种抗原决定簇转移到相同分子上与前者不相关的另一个表位上，或者转移到一个不同的、临近的分子上。免疫反应的扩展使其最终指向了自身表位，甚至不同于最初发生炎症的细胞的表位，也就在体内出现了自身抗体。这种反应过程一旦被建立起来，那些最初的源于病毒、细菌或寄生虫的抗原，将不再成为自身免疫反应的靶标。

HCV的多聚蛋白和自身抗原之间的分子模拟现象，为伴随HCV慢性感染所表征出的自身免疫现象作出了合理解释。检测显示高达70%的HCV阳性被测试者中会出现非器官特异性自身抗体（NOSAs，non organ specific autoantibodies）：抗平滑肌抗体（SMA，smooth muscle antibody）阳性率可达60%，抗核抗体（ANA，anti-nuclear antibody）阳性率达8%～10%，阳性率最小的是抗肝肾微粒体抗体Ⅰ型（LKM1，anti-liver kidney microsomal antibody type I），仅为1%～5%。有证据表明，抗甲状腺抗体的检出率相对于HCV阴性者来说要大得多，尤其是在IFN抗病毒治疗之后。

HCV患者体内检出的抗体与曾报道的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的典型的抗体有所不同。AIH患者体内检出的SMA包括了肌动蛋白型（actin pattern）、斑点动脉血管型（staining arterial vessels）、肾小球和肾小管型，而在HCV感染者体内检出的SMA仅限于斑点动脉血管型。HCV感染者体内与AIH有同源性的典型的抗体ANA，一般是呈斑点类型。而抗LKM1和自身免疫性肝炎Ⅱ型的LKM1没有太大区别。

抗LKM1是Ⅱ型AIH的血清学标志物。而抗LKM1在HCV感染的患者中的检出率达到6%，虽然检出率相对较低，但它可以成为HCV感染后最佳的标志性非器官特异性抗体。研究表明，AIH和丙型肝炎患者中检出的抗LKM1抗体的表型是相同的。两种疾病的自身抗体抗LKM1都标靶细胞色素P450 2D6 （CYP2D6），一种50kD的属于异生物素代谢物的微粒体蛋白。而在正常的肝细胞质膜外表面都有CYP2D6表达。有研究表明，HCV的多聚蛋白和CYP2D6之间存在分子模拟作用，在特定的病毒非结构蛋白5B （NS5B）2272～2280aa区，包膜蛋白1（E1）313～321aa区和CYP2D6 255～271aa区之间存在一定的同源性，被视为是在HCV感染中抗LKM Ⅰ存在的基础。进一步研究显示，CYP2D6分子的一部分包括了可以被HCV患者血清识别的线性和构象表位。而CYP2D6 255～271aa区并不是CYP2D6唯一的自身免疫表位，CYP2D6 193～212aa区和313～332aa区具有和HCV多聚蛋白同源的线性表位，321～379aa区构象表位也可被HCV患者的血清识别。分子模拟现象可以引发抗LKM Ⅰ的出现和持续存在，导致自身抗体和自身反应性T细胞攻击自身抗原，从而成为造成肝损伤或进一步损伤的一个因素之一。而其他的非器官特异性抗体，包括抗平滑肌抗体和抗核抗体也在HCV患者体内被检出。平滑肌和核蛋白的短的线性序列和HCV蛋白有同源性，HCV患者血清可识别这两种蛋白，并发现血清中的抗体能够与这两种蛋白发生交叉反应。

甲状腺疾病是HCV的感染与自身免疫相关的肝外并发症，抗甲状腺抗体的产生和在HCV感染下的甲状腺疾病的引发机制有部分被揭开。有一个研究显示，HCV患者体内抗甲状腺和抗LKM Ⅰ抗体之间有密切的相关性。在甲状腺过氧化物酶（甲状腺自身免疫病中一个关键的自身抗原）、细胞色素P450 2D6（Ⅱ型AIH的自身抗原）和HCV多聚蛋白之间发现3个不同的氨基酸同源位点。

旁路激活理论是关于HCV感染引发的自身免疫机制的又一说法。此假说提出，病毒感染一个特定的组织后会引发局部炎症反应，例如某些细胞因子的释放，最后使得自身反应T细胞被激活。而正常情况下，自身免疫T细胞为外周调节机制所抑制。

当HCV入侵T淋巴细胞后，HCV E2蛋白与T细胞表面的CD81结合，提高了IL-2受体的易表达性，使得T细胞更容易释放IL-2，从而促进了T细胞的活化、增殖和分化。E2和CD81交联的共刺激促进了IL-4的分泌，从而为T细胞提供了很强的共刺激信号，引发了TCR表达的下调和包括自身反应性T细胞在内的CD4 ⁺T细胞的增殖。此外，IL-4分泌的增加可使得CD4 ⁺T细胞向Th2方向分化。Th2细胞介导体液免疫应答，可辅助B细胞增殖分化为浆细胞，进而通过分子模拟机制产生自身抗体。而这些自身抗体反过来又不断增加自身抗原的呈递，促发了T细胞介导的炎症反应和肝损伤。

活化的淋巴细胞发生凋亡有助于控制免疫应答强度，以适时终止免疫应答和维持自身耐受。抗原对T 细胞是诱导增殖还是诱导凋亡，取决于抑制凋亡因素（如CD28/B7、CD40L/CD40）和促进凋亡因素（如CTLA4/B7、Fas/FasL）之间的平衡，尤其是Fas系统，在这一过程中起重要作用。

Fas抗原和Fas配体（Fas ligand，FasL）是细胞表面的两种跨膜蛋白。活化的T 细胞可高表达死亡受体Fas的配体FasL，膜型及可溶型FasL与表达Fas的T细胞结合后可启动级联（caspase）途径的级联反应，最终导致细胞凋亡。研究证明，在慢性HCV感染者体内，存在因Fas介导的细胞凋亡异常而引发的自身免疫和肝细胞损伤。在慢性HCV感染者体内，一方面，可以识别HCV抗原的淋巴细胞被激活并在其表面过表达FasL；另一方面，被感染HCV的肝细胞中FasL的表达量也被提高，从而易于发生由FasL介导的细胞凋亡。具体地说，T淋巴细胞渗入到肝细胞中并识别肝细胞表面的病原体，使得T淋巴细胞自身被激活，其表面FasL的表达急剧增加。而肝细胞表面Fas的表达量也随之提高，由此，过量表达FasL的T淋巴细胞可以使过量表达Fas的肝细胞凋亡。Fas-FasL途径在诱导的自身免疫和肝损伤的过程中起了重要作用。

而另一方面，慢性 HCV 感染者淋巴细胞亚群间的细胞凋亡率是不均一的。Fas/FasL系统基因变异、Fas信号转导路径障碍均可使Fas介导的T淋巴细胞凋亡减少，而CD4 ⁺T细胞包括自身反应性T细胞，当细胞凋亡减少时，该种自身反应性T细胞相对增加；由于这种自身反应性T细胞可辅助B细胞产生自身抗体，从而导致自身免疫，因此认为，慢性HCV感染伴有自身抗体者体内CD4 ⁺T及CD19 ⁺B淋巴细胞亚群的细胞凋亡不均衡现象与患者的自身免疫密切相关，特别是CD4 ⁺T细胞CD19 ⁺B细胞凋亡减少，在慢性HCV感染诱导自身免疫反应中可能起到重要作用。

CD4 ⁺CD25 ⁺调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）的主要功能是通过抑制性调节CD4 ⁺和CD8 ⁺T 细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用。调节性T细胞的功能和细胞数目的改变与HCV感染机体后打破免疫耐受和自身免疫疾病的发展相关。

在慢性HCV感染并有自身免疫疾病发生的机体中，发现Treg的数目和功能发生异常。有实验表明，在HCV阳性同时伴随混合型冷球蛋白血症的患者体内，Treg数目比无症状的冷球蛋白血症携带者、无冷球蛋白血症人群和健康人群要低得多。这证明了调节性T细胞的损耗导致了HCV相关的自身免疫现象。

HCV感染引发的自身免疫疾病在遗传水平上的相关性被证实，尽管存在地理异源性，但频繁发生的HCV相关的自身免疫基因谱已浮出水面。

HLA （Human Leukocyte Antigen），即人类白细胞抗原，其表现型关系到丙型肝炎和自身免疫性肝炎的易感性。与自身免疫性肝炎易感性相关的基因型，主要涉及在北美和中国的慢性肝炎患者中分布较广的HLA A1-B8-DRB1*0301和DRB1*0401，它们引发了抗核抗体的产生和免疫学疾病，譬如自身免疫甲状腺炎、滑膜炎和血管炎。HLA-DRB1*0701和DQB1*0201主要在欧洲的HCV患者中分布，这些患者的抗LKM1抗体检出率较HCV血清阴性人群高。而HLA-DRB1*11能够AIH和HCV感染人群中被检出，并被视为具有保护机体免受自身反应的作用。HLA-DRB1*11与机体自发清除HCV和降低后续疾病的威胁有一定相关。对于这种明显的矛盾，一种比较可能的解释是HLA-DRB1*11可以作用于Wa RF的形成来提升机体清除病毒的能力，同时造成机体对冷球病毒血症的易感。