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四、循胸腺病理,竟追本溯源——临床病理研究的里程碑与胸腺切除术的奇效
时至20世纪,重症肌无力的病例报告已经多得不胜枚举,其病理学、病因学及治疗研究引起广泛的注意。早期的病例报告并未发现其病理学改变,正是MG病理学的阴性所见将它与一类称作延髓麻痹的运动神经元疾病相鉴别。1901年6月德国巴伐利亚及德国西部、南部神经病学家与精神病学家在巴登-巴登汇聚一堂,举行年度的Wanderversammlung会议。20年前Erb曾在Wilbad的会议上描述了他的3例重症肌无力病例。在巴登-巴登,Leopold Laquer描述了一例致命性55岁女性MG病例。Carl Weigert展示了病理学研究,中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常。Weigert发现一个位于前纵隔的5cm×5cm×3cm大小的恶性淋巴瘤,在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润。这不同寻常的伴发胸腺淋巴瘤的病例开始将人们的注意力集中在MG与胸腺的联系上。
英国Queens Square的神经内外科国家医院(National Hospital for Neurology and Neurosurgery,NHNN)(图1-4)的Edward Farquahar Buzzard(1871—1945),在1905年发现在MG患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集(又称为淋巴溢),他的这一发现在早期病理组织学检查也表现很明显。Buzzard是一名内科医师,他对病理学颇有兴趣,与Greenfield共同出版了一部神经病理学教科书。Buzzard也对胸腺进行了检查,发现胸腺内淋巴细胞增多,他的论文将注意力集中到淋巴系统上。Bell(1917)认为,在半数以上的MG病例中胸腺存在异常。Gordon Holmes(1923)报告了8例尸检病例,6例胸腺增生或肿瘤。Norris(1936)对大量的尸检进行分析,得出了MG患者普遍存在胸腺增生的结论。
图1-4 英国最大的神经内外科国家医院(National Hospital for Neurology and Neurosurgery,NHNN),在2010年庆祝建院150周年
第一例重症肌无力患者的胸腺切除术是在1911年在瑞士苏黎世由Ernst Ferdinland Sauerbruch(1875—1951)进行的(Sauerbruch et al,1913)。患者是20岁的女性,同时患有严重的甲状腺功能亢进和全身型重症肌无力。Sauerbruch首先进行甲状腺动静脉结扎治疗,但未改善上述两种病情,他敏锐地注意到胸腺与MG之间的内在联系,决定切除肿大的胸腺。病理报告胸腺增生,术后患者重症肌无力与甲状腺毒症的症状均有改善。在此后的若干年中,胸腺切除术与次全甲状腺切除术的联合手术曾经成为甲状腺毒症的治疗方案。在Haberer报告的一组40例MG患者中,其中一例27岁的MG男性患者在甲状腺部分切除术后病情明显减轻。然而,后来的手术发现有的患者可死于纵隔感染,在严重的肌无力状态下进行麻醉和胸腺切除术的风险较大。
美国约翰·霍普金斯大学的心脏外科手术的先驱者Alfred Blalock(1899—1964)也曾涉足这一领域。他治疗的一例19岁的全身型MG女孩,在4年间经历了多次的复发与缓解,病情逐渐加重。X线显示其胸腺有高密度影,放疗后无明显好转。Blalock为她悉心设计了手术方案,在1936年5月选择在缓解期进行胸腺切除术,术前与术后给予新斯的明治疗,患者成功地存活下来,肌无力症状也消失了,直至21年后仍未复发(Blalock et al,1939)。Blalock在1941年曾为6例MG患者进行胸腺切除术,但所有病例的胸腺都大致正常,其中3例患者术后症状改善,1个月后无须药物治疗。Blalock在1944年报道20例患者手术成功,其中仅2例患有胸腺瘤。
Geoffery Keynes(1887—1982)自1942年起在伦敦的New End医院和Queens Square的神经内外科国家医院(NHNN)开展了一系列针对MG患者的手术。Keynes是一位乳腺外科和重症肌无力的胸腺外科的先驱者。他极力反对乳腺癌治疗长期以来奉为圭臬的乳房切除术,推行一种小范围手术加放疗方案,这一方案在目前乳房保留手术成为治疗选择的50余年前提出,并顶住当时来自外科权威的压力,实属难能可贵。他曾为281例MG患者做了胸腺切除术,而当时对MG与胸腺瘤的相关性及手术疗效尚存在争议。那时世界上另一个实施这一手术的中心是美国罗切斯特的Mayo医院,Eaton与Clagett两位医师曾做了72例胸腺手术。这两个治疗中心的病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要证据,从而提出胸腺可能是诱发MG患者异常免疫应答起始部位的推测。