自20世纪初开始，MG就曾被认为是一种具有明显的遗传异质性的疾病。有许多证据表明，MG的发病机制不能单用免疫机制来解释。例如，在MG人群中有高达4%的患者有MG家族史（Namba et al，1971）；目前自身免疫性MG在总人口中发生率低于0.01%。这种显著性差异表明，遗传因素可增加诱发人们罹患这种疾病的倾向。MG在不同人种中的临床表现差别很大，最直接的例子是眼肌型患儿多见于亚洲人而在欧洲白种人中罕见。因此，MG发病不仅与免疫反应有关，而且以遗传因素为基础。MG应定义为多基因疾病或复杂性疾病，其易感性与其他自身免疫性疾病一样，遗传素质可能与多种基因相关，在一定的遗传背景下，由于免疫功能紊乱导致发病。

1898年Oppenheim对一例MG患者进行了长达5年的追踪随访，其姐姐也死于MG。最终确定了家族性MG的存在，说明遗传因素在MG发病机制中起一定的作用（Hui-yu F et al，2012）。家族性重症肌无力（familial myasthenia gravis，FMG）是指在一个家族中，有2个或2个以上的成员罹患重症肌无力，但MG母亲所生的新生儿一过性重症肌无力不在此列。家族性重症肌无力在MG患者中的比例高达4%，其中以兄弟姐妹占多数，而且在同一家系中互为兄弟或姐妹的患者发病年龄相近或几乎相同，同一家系的MG分型也基本相同，甚至病情演变也基本一致，这提示遗传因素可能起主导性作用。有学者研究6个家族中的12例MG患者，发现在同一家族中所有的男性患者的发病年龄均比女性患者早，同一家族同性别（互为兄弟或姐妹）的发病年龄相近或几乎同时发病（图3-1～图3-3）。双胞胎研究为以上假设提供了更令人信服的证据，张旻等（2003）研究了5对单卵孪生子，发现其重症肌无力的临床表现，包括发病年龄、诱发因素、临床类型、伴发疾病、免疫学特点、对糖皮质激素的反应及疾病的转归等的一致率达到100%，显示遗传因素在MG发病中起重要作用。Namba等研究了大量罹患MG的双胞胎后发现，同卵双胞胎的疾病一致性为MG的遗传病因提供了有力的证据（Namba et al，1971）。家族性MG的遗传模式很可能是隐性遗传，这一结论的证据来自在家族性MG中，更多见兄弟姐妹同患病（58%），而非父母与子女同患病（15%）。Bergoffen及其他学者研究某些家族性MG患者的血缘关系，发现10对罹患自身免疫性MG的兄弟姐妹中，有5对家庭中还存在父母子女关系的患者（图3-1～图3-4），提示可能存在常染色体隐性遗传模式（Bergoffen et al，1994）。

人类白细胞抗原基因产物带有识别自我与非自我的区域，人类白细胞抗原是人类的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），其编码的产物称为HLA分子，参与呈递抗原肽，进而激活T淋巴细胞。HLA是位于人类第6对染色体短臂上紧密连锁的基因群，即6p21.3，全长约3500kb，是人类迄今所知多态性最丰富的基因系统，其信息量约为人类基因组全部信息量的千分之一。传统上HLA基因分为Ⅰ类（HLA-A、B、C等）、Ⅱ类（HLA-DR、DQ、DP等）及Ⅲ类（补体基因）；其中HLA-Ⅱ类基因与自身免疫性疾病关系最为密切，它位于D区，是免疫功能相关基因（immune function related gene）。据统计HLA与疾病的相关性迄今已研究了500余种，肯定有关联的达到50多种（Khan et al，2007；Nejentsev et al，2007），且显示与HLA-的DQ、DR更为密切。

由于MHC的多态性及其可将抗原传递给T细胞的功能，HLA位点是MHC负责自身免疫倾向的最佳候选者。MG与HLA的关系多年来受到国内外学者的重视（Bartoccioni et al，2009；Mangalam et al，2008），其中以HLADRB1及HLA-DQ的关系最大（Meriggioli et al，2009；Yousefipour et al，2009；Deitiker et al，2011）。

最初的几项研究显示，与普通人群比较，HLA-B8和DR3等位基因在MG患者人群中增加（Kerzin-Storrar et al，1988；Evoli et al，1995）；而且HLA的模式还具有一定的临床特点，诸如女性、发病年龄早及胸腺增生。HLA-DR3-B8-A1（8.1）扩展祖先单倍体目前已被证明与上述临床特征的患者相关（Giraud et al，2001）。8.1祖先单倍体的免疫效应与其他自身免疫性疾病的关联已被证实。这表明，8.1祖先单倍体与自身免疫性疾病的易感性相关联（Price et al，1999）。特别值得注意的是，在8.1单倍型中有一段区域被称为MYSA1，已证实与MG患者的胸腺增生关联（Giraud et al，2001），这一区域也被证实常与MG共存的类风湿关节炎（RA）相关。这段基因产物包括肿瘤坏死因子/淋巴毒素，这些蛋白被认为与胸腺的生发中心产生有关。其他可能的候选基因也包括与RA相关的IKB-L等（Vandiedonck et al，2005）。

HLA与MG的相关性可因种族、年龄、性别、临床类型及伴有胸腺组织的不同而异。在欧洲白种人中，HLA-DR＊03和HLA-DR＊07是一对作用完全相反的等位基因，HLA-DR＊03与早发型MG呈正相关，而与晚发型MG呈负相关，而HLA-DR＊07的作用恰好相反。在亚洲人种中，这一对基因罕见，儿童型MG与HLA-DR＊09呈强相关。日本人MG与HLA-A＊02、HLA-B＊46、HLA-DR＊09相关。在中国与日本，年轻时发病的MG眼肌型则与HLA-B＊46、HLA-DR＊09相关。Compston等研究白种人发现，发病年龄小于40岁、AChR-Ab滴度中等升高、无胸腺瘤的女性患者与HLA-A＊01、HLA-B＊08或HLA-DR＊03相关；发病年龄大于40岁、AChR-Ab滴度较低和无胸腺瘤的患者多为男性，且与HLA-A＊03、HLA-B＊07相关，而AChR-Ab滴度增高和有胸腺瘤的患者与HLA无明显的相关性。随着HLA等位基因的高分辨检测方法的应用，其与MG的关联位点可望得到更加精确的定位。国内应用高分辨方法发现，HLA-DRB1＊0901和HLA-DQB1＊0303可能为中国汉族人MG的易感基因（龚非力等，1999；冯慧宇等，2011），但在胸腺瘤患者中并未发现可重现的HLA关联位点。最近有学者报道，抗MUSK抗体阳性患者与HLA-DR＊14-DQ＊05有关，但在某些地区和种族中，MUSK抗体阳性的MG发病率低，充分提示遗传与环境因素均影响MG的发病。

近年来非HLA区域基因在MG发病中的作用受到更多的关注。目前研究发现，非HLA区域基因与MG及其亚型有关，这些基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）分别通过影响AChR的蛋白表达、改变细胞或体液免疫应答及作用于补体表达等不同途径参与MG的发病，并触发或维持自身免疫性疾病发生。

人类AChR是由4种不同的糖肽链（α2、β、γ、δ）组成的五聚体跨膜蛋白，AChR的结合位点在α-亚单位；因此每个AChR有2个乙酰胆碱结合位点。α-亚单位的细胞外区域顶部是具有极强的免疫原性的表位，称为主要免疫原区（main immunogenic region，MIR），是MG患者血清中发现的大部分抗体（60%以上）所针对的区域，可以激活特异性AChR，导致反应性T细胞启动细胞免疫过程。大部分全身型和约50%的单纯眼肌型MG患者抗AChR-Ab滴度呈高度可变性，当抗体滴度降低50%以上时，可能出现临床症状的改善。

肌肉烟碱型AChRα1亚单位（α1subunit of muscle nicotinic acetylcholine receptor，CHRNA1）基因位于2号染色体长臂，编码AChR-Ab结合位点。大多数的自身抗体均针对此区域，因此α1亚单位不但参与抗体的结合，还直接与乙酰胆碱结合，对该位点的研究是期望能阐明MG特异性病因机制，这导致编码ɑ1亚单位的CHRNA1基因成为影响MG遗传易感性的另一候选基因。目前通过连锁不平衡分析特定的等位基因变异，已证实CHRNA1基因第一内含子HB＊14与MG密切相关（Garchon et al，1994）。除此之外，在白种人中HLADQA1＊0101位点与8.1祖先单倍型也证明与MG有额外的关联（Djabiri et al，1997）。这些研究结果已导致一个三基因模型的出现，在此模型中，AChR区域的HB＊14通过HLA-Ⅱ类DQA1＊0101基因产物呈递给免疫细胞，而8.1单倍型可介导非特异性抗原免疫失调（Garchon et al，2003），以上结果提示MG是一个与两个HLA基因和一个AChRα-亚单位基因相关的三基因疾病，这是目前受到大部分学者认可的导致MG发病的最重要的遗传免疫模式。

此外，单核苷酸多态性SNP-478A＞G（rs1682847）位于CHRNA1的启动子区域。Giraud等（2007）在重组CHRNA1基因证明顺式启动子功能性的双等位基因变异（G等位基因）与早发型MG有关，该变异在体外培养的胸腺上皮细胞阻滞干扰素调控因子8（IRF8）结合，进而使CHRNA1表达蛋白水平降低，并废除CHRNAI启动子活性，参与MG的发病起始过程。除顺式启动子变异外，Giraud等的研究还显示，CHRNA1基因表达水平与在控制组织局限性抗原（tissue-restricted antigen，TRA）的杂乱表达中发挥重要作用的自身免疫调节剂（antoimmune regulator，AIRE）水平密切相关。因此，目前认为rs1682847可能是MG恢复自身耐受的一个重要靶点。

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（protein tyrosine phosphatase non receptor 22，PTPN22）位于1号染色体短臂，编码淋巴样蛋白酪氨酸磷酸酶（lymphoid protein tyrosine phosphatase，LYP）。LYP是抑制T细胞活化家族的成员之一，它通过C端一个命名为P1的富含脯氨酸的基序与C末端Src酪氨酸激酶（C-terminal Src kinase，Csk）SH3结构域连接，协同Csk抑制T淋巴细胞受体（T lymphocyte receptor，TCR）信号系统。最近PTPN22基因的一个SNP1858C＞T（rs2476601）的错义多态性引起了对人类自身免疫性疾病的遗传学分析的兴趣。该多态性可使密码子620编码的P1基序中精氨酸（R）变成色氨酸（W），且破坏对蛋白酪氨酸激酶Csk的结合，使PTPN22活性增加，阻滞了T细胞活性，尤其是IL-2生成下降，从而导致自身免疫倾向（Yamanouchi et al，2007）。研究表明，PTPN22 1858C＞T不但与抗肌联蛋白（titin）抗体阳性的非胸腺瘤型MG有关，而且与早发型MG和胸腺瘤MG均相关。目前认为，PTPN22的rs2476601可能与不同人群的MG亚型相关，故被认为是除HLA外最重要的以体液免疫为主的自身免疫性疾病的危险因子。

Fcγ受体属于免疫球蛋白超家族的一组表面糖蛋白，为免疫球蛋白Fc段的特异性受体，人类2型和3型Fc受体编码多态性与MG有关。编码此片段的γ受体Ⅱa的FCGR2基因（Fcγ受体Ⅱa基因）在髓细胞和淋巴细胞表面表达，位于人染色体lq23上，其外显子4的第494位核苷酸发生G→A置换，受体蛋白质第二胞外功能区第131位氨基酸发生相应变化，由精氨酸（R）变为组氨酸（H）。第131位是IgG的Fc段识别结合的关键部位，FCGR2的131位点的R（精氨酸）变异与其他等位基因相比对Ig有较低亲和力，已证实与某些亚型的MG有关联。此外，FCGR3基因（Fcγ受体Ⅲa基因）也被证实在大鼠的各种自身免疫模型中对IgG转移的疾病有抵抗力，尤其是实验性自身免疫性MG。静脉注射IgG已广泛应用于MG的治疗，因此FCGR2/FCGR3位点的研究具有明显的实用价值。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）与CD28共同位于染色体2q33，CTLA-4属于免疫球蛋白超家族成员，对T淋巴细胞激活起抑制作用。目前对CTLA-4的SNP研究较多，MG自身抗体的产生是T淋巴细胞依赖的，AChR特异性T淋巴细胞异常活化是启动MG自身免疫反应的关键。MG的发生、发展与CD28/ CTLA-4：B7协同刺激分子的表达水平密切相关。Wang自2002年开始研究CTLA-4基因的多态性与瑞典白种人MG患者的相关性，得出CTLA-4基因的1外显子＋49（A/G）位点、外显子4的3’非翻译区642位点起始的（AT）n可变重复序列均与MG有关，并且还发现了两个新的单核苷酸多态位点：启动区-1772（T/C）、-1661（Wang et al，2008）。同时研究表明，MG患者CTLA-4基因多态性可能影响基因的剪接，从而影响CTLA-4蛋白，主要是可溶性CTLA-4（soluble CTLA-4）表达和功能干扰了B7/CTLA-4的相互作用，阻止了负性调节信号的传递而导致发病。

衰变加速因子（decay-accelerating factor，DAF）基因位于lq32，编码与补体级联有关的蛋白-降解加速因子。DAF是一种重要的抑制补体攻膜复合物形成的调节蛋白，其与补体蛋白结合加速了后者的降解，破坏级联反应，阻止对宿主细胞的损伤，可保护宿主细胞免受补体介导的免疫损伤。在MG的发病机制中，患者的补体激活可能破坏肌肉终板，而DAF对这一反应有抑制作用，是MG发病的保护性因子。DAF缺失的大鼠更易成为AChR-Ab阳性的EAMG，并易发生MG危象。DAF的SNP位点198C＞G（rs28371586）与发展为严重的眼外肌麻痹的MG相关。这可能与患者肌无力过程中关键时期DAF不能充分上调，导致补体介导的终板破坏有关。该SNP的发现为MG患者应用抗补体治疗提供了重要的依据。

虽然目前已经有很多其他的基因，如白介素10、γ-干扰素等被视为MG的遗传病因的可能候选基因，但迄今已证实上述的三基因模型与MG的发病关联最密切。进一步研究MG可能的遗传基因是必要的，深入理解MG的遗传学有利于推进对MG治疗与预防的进展。