在人类发现与认识重症肌无力的早期，人们曾寻找和尝试各种治疗方法，历经了长期的曲折之路。Erb是电刺激疗法的先驱者，1879年他报告了3例患者，2例在电疗后病情好转。后来柏林的Hermann Oppenheim和苏格兰医师Edwim Bramwell等认为（1901），应避免应用电刺激方法治疗重症肌无力，而代之以卧床休息，减少言语，避免肌肉疲劳、过度兴奋及寒冷，尤其在进餐时。钾、碘、铁剂、汞、士的宁、三氧化二砷等都曾作为重症肌无力患者的处方，但大多数没有明显效果。美国亚利桑那州图森市的Harriett Edgworth医师本人是一位重症肌无力患者，她注意到可改善月经期症状的麻黄碱也能够改善肌无力症状。她在1930年给 JAMA（美国医学会杂志）写了一个通信，之后一段时间内麻黄碱曾普遍作为MG的处方使用（Edgeworth，1930）。

Oppenheim等（1899）与Carl Weigert（1901）对MG患者进行尸检，发现许多患者罹患胸腺瘤。受这一发现的启发，在20世纪前10年出现一种应用肾上腺、甲状腺、垂体、卵巢等器官提取物的“器官疗法”（organotherapy），同时开始用胸腺放射性钍疗法及X射线疗法治疗重症肌无力。随着骨骼肌的相关化学知识增长，人们的注意力转移到肌酸的代谢上。发现最简单的氨基酸，即甘氨酸在包括重症肌无力在内的肌肉疾病中是增加尿肌酸的主要成分，人们推测是有益的。Westphalia Münster大学Lazar Remen（1932）发表用甘氨酸治疗2例MG患者的良好效果（其中一例忽略了新斯的明的作用）。在美国明尼苏达州罗切斯特的Mayo医院，Walter Boothby在1932～1936年发表了一系列关于甘氨酸（常与麻黄碱合用）对MG患者症状有效的论文。然而，直至20世纪30年代，重症肌无力的治疗仍被称为“令患者心灰意冷的医师噩梦”。

在英国的Walker发现“St Alfege奇迹”之后，对新斯的明的狂热在20世纪40年代变得势不可挡，1947年Mayo医院神经科医师Lee Eaton指出“虽然从理论上而言，存在给予患者新斯的明过量的可能性，但这可能明显地要比给患者剂量不足的可能性小”，当时肌注新斯的明治疗肌无力“危象”的剂量居然高达24小时336mg之多。

新斯的明自1935年问世以来，成为MG治疗“无可争议的药物选择”（Osserman et al，1954），但由于作用持续时间短暂、产生耐受性可能及明确存在的胆碱能副作用，人们期望获得其他长效的无毒的胆碱能药物。后来曾开发应用的长效烷基磷酸类药物作用持续时间可达数周，1946年氟磷酸二异丙酯被证明对患者毒性过强，1948年密歇根大学Martha Westerberg使用四磷酸六乙酯，1951年Rider等应用八甲磷胺治疗MG，均因毒性作用严重与持久被淘汰。之后的化学家进行了大量的新斯的明替代品研究，包括3-羟基苯-二甲基-乙基溴化铵（3-hydroxy phenyl dimethyl ethyl ammonium bromide）用于11岁的MG女孩“立即”起到缓解症状的效果。1951年Westerberg提出该药的氯化物依酚氯铵（腾喜龙，Tensilon）作为MG的治疗药物。她还将250mg依酚氯铵制成5%的溶液给一例MG患者口服，但因患者头痛而未继续进行。

1945年瑞士巴塞尔的Goffmann-La Roche实验室，Urban与Schnider首次合成了新斯的明的吡啶化类似物溴吡斯的明。虽然在1948年它与新斯的明相同剂量进行试验未取得成功，但1952年及1953年欧洲若干临床报告及1954年美国的4项报告均证明，以大于4倍的新斯的明剂量，溴吡斯的明较新斯的明作用稍弱，持续时间无明显延长，但反应更平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。

与此同时，安贝氯铵（mytelase）被推出，尽管安贝氯铵较新斯的明或溴吡斯的明作用更强及持续时间更长，其副作用也多于溴吡斯的明，甚至产生中枢神经系统影响。有人曾发现以4～10个亚甲基连接的双分子新斯的明（BC40、BC47及BC48）或溴吡斯的明（BC51）的作用更强，且持续时间长于新斯的明，寄希望用于治疗病情中等程度的稳定型MG患者，先后在维也纳和纽约进行临床试验。然而，此药作用达峰时间需数日之久，副作用消退时间也过长。1955年，Herbert Schwarz提出MG可能存在乙酰胆碱缺乏，提倡用氯贝胆碱作为胆碱酯类的替代品。人们尝试以醛固酮拮抗剂螺内酯及氨苯蝶啶增加钾含量，在20世纪60年代早期曾取得成功。同时俄国学者应用治疗MG的胆碱酯酶抑制剂加兰他敏的衍生物氢溴酸二氢加兰他敏，在马里兰州Bethesda的国家健康机构评估被认为有效，但无后续研究。黑蒜藜芦能直接刺激肌肉及神经，从1933年用于治疗MG，其提纯物二醋酸胚芽碱虽能消除该药物严重低血压及胃肠道反应，但感觉异常的副作用却限制了其应用（Flacke et al，1966）。

19世纪末在巴黎曾应用肾上腺提取物成功治疗3例疑似MG患者，但结果难以预测且可能导致恶化。后来垂体前叶提取物或绒促性素（antuitrin）疗法被提出，由亚拉巴马州伯明翰的Harold Simon在 JAMA报告结果，称疗效“意想不到的好”，但1940年纽约的Nathan Schlezinger报告7例MG患者应用antuitrin治疗却毫无改善。

促肾上腺皮质激素（ACTH）1943年从垂体前叶分离出，于1948年由Armour Laboratories制造上市。1944年动物实验研究发现，研磨脑组织得到的ACTH能增加乙酰胆碱合成，纽约医院Clara Torda及Harold Wolff在1949年首次给15例MG患者应用ACTH治疗，5日剂量为500mg。最初患者病情加重，甚至1例患者死亡，但数日后其余患者中10例出现显著的部分缓解，并持续几周。1948年Philip Hench等应用可的松在Mayo医院给14例严重类风湿关节炎患者试用，取得短暂却显著的临床改善。1950年Hench与美国的Edward Kendall及瑞士的Tadeus Reichstein两位化学家共同获得诺贝尔奖，他们从肾上腺中分离纯化出具有生物活性的成分类固醇。1年后Hench的同事，Clark Millikan及Lee Eaton总结了2例接受ACTH治疗的MG患者以及3例接受可的松治疗的患者，却得出结论：“ACTH或可的松并非重症肌无力治疗的终极答案”（Millikan et al，1951）。

在约翰·霍普金斯医院的10例接受ACTH 100mg/d，6日治疗的MG患者，以及接受可的松150～200mg/d，11日治疗的3例患者中，无一例病情得到改善。因此，David Grob和McGehee Harvey声明：“这些激素可能不参与重症肌无力的调节。”截然不同的结论，引起纽约Troy医院的Leo Freydberg医师的关注与兴趣，他本人是重症肌无力患者，在10年内的病情恶化中有9次采用ACTH治疗，均取得了良好效果，并于1960年描述其亲身体会，以及另外5例接受ACTH治疗的MG患者，其中4例“确信病情得到改善”。宾夕法尼亚州费城Jefferson医学院的Nathan Schlezinger也于1952年描述了他用ACTH治疗3例MG患者得到改善，开始病情曾出现恶化，但不久便显示出“确定的改善”，尽管其中一例患者可的松治疗无效。Osserman在1958年发表的关于重症肌无力的专著中称“ACTH对重症肌无力的治疗过于危险”。瑞典的Georg Matell等仍坚持应用，1959年他们开始对12例表现为延髓麻痹及呼吸困难的严重的MG患者应用ACTH治疗，以1000IU剂量治疗28个疗程（每疗程6～12日）。虽然初期患者出现严重的无力，但12例MG患者中11例病情明显改善，其中2例获得长达数月的完全缓解期。因此，他们提倡ACTH应作为MG重症患者的疗法。他们观点给予John Simpson以灵感与启迪，提出MG是一种自身免疫性疾病。Osserman和Grob（1965）分别证实对住院治疗的严重的MG患者使用短时ACTH冲击的可喜效果（Osserman et al，1966；Grob et al，1966）。

人工合成的糖皮质激素如泼尼松及泼尼松龙可以经口服应用，这些药物的抗炎效果要比自然合成可的松增强近4倍，且水钠潴留作用较小。1971年，丹麦Arhus的Mogens Kjaer第一次报告他从1965年开始应用泼尼松治疗MG的经验，泼尼松45mg/d口服，7日为1个疗程，反复进行疗程治疗，并以5mg的日剂量（或周剂量）逐渐减量，在7例50～74岁较年迈患者中6例出现完全缓解或几乎完全缓解的疗效，仅有罕见的病例开始时出现恶化现象。美国国家卫生研究院（NIH）的John Warmolts和King Engel接受1968年两次儿科应用泼尼松成功病例的鼓舞，给予5例MG患者隔日长期应用单次剂量泼尼松100mg。报告一例MG患者完全性缓解持续了17个月（Warmolts et al，1972）。华盛顿医院中心的Ramon Jenkins曾报道MG患者受益于泼尼松治疗（Jenkins，1972），其中9例MG患者未停用胆碱酯酶抑制剂，2例在泼尼松治疗早期出现肌力下降，所有的患者，无论每日或隔日服用泼尼松均获得某种程度改善，其中5例患者完全缓解或部分缓解1～2年。从那时开始出现许多更大规模的MG治疗试验，评价了长期大剂量口服泼尼松治疗MG的益处与风险。激素的各种治疗方法的优势与风险目前仍存在争议，这些治疗方法包括小剂量开始以避免不可预测的初期恶化，由每日持续应用激素数月后转化为隔日应用，难治性病例采用大剂量甲泼尼龙静注冲击疗法等。

当Torda和Wolfe首先在1949年试用ACTH作为MG的治疗方法时，其应用依据是ACTH可能减少胸腺组织及增加MG缺乏的乙酰胆碱合成，但未考虑到对免疫功能的影响。Arthur Strauss等（1960）证明MG患者血清存在肌肉的抗体（Strauss et al，1960），苏格兰爱丁堡的John Simpson提出MG可能是自身免疫性疾病假说（Simpson，1960），以及1960年英国伦敦的Jacques Miller对胸腺功能的发现，均为免疫抑制剂的试验应用提供了理论依据。免疫抑制剂因其细胞毒作用最初用于治疗淋巴瘤及白血病，后来发现具有抑制淋巴细胞及抑制器官移植后排斥反应的作用。在美国，这些药物的试验治疗开始并不顺利，纽约Columbia-Presbyterian医疗中心有4例接受6-巯基嘌呤治疗的MG患者，其中1例在5mg/kg的治疗剂量下出现了灾难性骨髓抑制，陷入肌无力危象状态，最终死亡（Wolf et al，1966）。在如此有影响力的医学中心发生这类悲剧性事件，对美国的免疫抑制疗法发展产生了持续多年的不利影响（Rowland，1971）。然而，在欧洲免疫抑制剂研究较为乐观。1967年硫唑嘌呤这一在肝脏内代谢为6-巯基嘌呤的药物，在比利时以100mg/d剂量在5例MG患者试用，经数周潜伏期后出现不同程度的症状改善。1968年法国报告5例患者应用硫唑嘌呤有效。大规模的免疫抑制剂治疗试验开始于1963年的Würzberg，由Mertens等于1969年报告，包括38例MG患者，其中多数以6-巯基嘌呤（50～75mg/d）或硫唑嘌呤（100mg/d）治疗，但同时也接受每周1次甲氨蝶呤50～100mg静脉注射、放线菌素C 200mg/d和（或）类固醇治疗等。38例MG患者中32例在数周至数月内取得良好效果，疗效最长持续4年之久。1978年德国7个诊所的110例MG患者应用硫唑嘌呤150～200mg/d治疗取得疗效。在瑞士应用硫唑嘌呤治疗MG始于1966年；1976年在英国，Georg Matell等报告一组26例MG患者应用硫唑嘌呤治疗和随访最长达7年，以2～4mg/kg剂量需6～12周见效，在6～15个月达到顶峰，80%的效果良好。

另一种抗肿瘤药环磷酰胺也被用于MG的治疗。环磷酰胺是一种烷化剂，在“一战”时期应用于化学战争发现其具有骨髓抑制及淋巴组织破坏作用。环磷酰胺最早在20世纪40年代临床用于淋巴瘤的治疗；20世纪60年代用于骨髓移植后免疫抑制作用；20世纪70年代应用于器官移植及难治性免疫性疾病。捷克布拉格Charles大学Nouza与mat用环磷酰胺200mg剂量静脉注射，20～30日为1个疗程，给予2例伴发胸腺瘤的MG患者3个疗程的治疗，其中1例患者胸腺瘤为侵袭性，他们报告患者机体功能得到显著改善（Nouza et al，1968）。菲律宾马尼拉的Martesio Perez等（1981）报道，42例MG患者口服或静脉注射环磷酰胺（常合用泼尼松）出现显著疗效。这些病例中很大比率的患者在2年后均处于无须用药的缓解期，尽管存在一些严重副作用，如白细胞减少及伴随的恶变。环磷酰胺的用药方法包括每月的脉冲给药，以及短期大剂量疗法等以减少副作用，在难治性MG治疗中常采用这些方法。

环孢素（ciclosporin）是一类11个氨基酸分子组成的小型环状肽，由Jean Borel在1972年对一种土壤真菌发酵处理中获取，由瑞士Basel的Sandoz公司上市，作用为抑制T淋巴细胞产生细胞因子。第一例器官移植的临床试验是在1978年，这一药物于1983年在美国批准用于抗器官移植的排斥反应。1986年在纽约第七届重症肌无力国际会议上，在法国3所医院工作的Maurice Goulon等报告，应用环孢素2～10mg/kg剂量治疗9例严重的MG患者8～12个月，在4个月内出现确定的临床疗效，同时也强调环孢素的肾毒性（Goulon et al，1987）。在此会议上美国得克萨斯州达拉斯的Richard Tindall等报告采用随机双盲对照试验，将新近发病的MG患者随机分为实验组与安慰剂对照组各10例，实验组给予环孢素6mg/kg，在1987年结果显示实验组10例患者中6例取得了良好疗效，4例因肾毒性或持续的恶心反应退出试验。挪威奥斯陆的Nybert-Hansen和Gjerstad（1986）报告一项从1984年开始进行的环孢素治疗MG的开放性试验，以5～10mg/kg剂量治疗6例MG患者，5例症状改善，且副作用可以耐受。1988年美国Tindall组织了一项类似的控制性多中心试验，将环孢素5mg/kg剂量应用于类固醇依赖的MG患者。不幸的是，这一试验在1990年被Sandoz公司中止，并非出于安全因素，而是因为“资源的限制、临床项目优先权问题等”。这些相关研究中心的后续报道确认，环孢素应用超过1年后能帮助MG患者停用皮质类固醇，但仍有很多患者因环孢素的毒性反应而停药。

最近生物免疫抑制剂吗替麦考酚酯，即骁悉（Cellcept）被用于MG的治疗。霉酚酸最早是在1896年在青霉素培养中被分离出来的，20世纪40～70年代发现有抗肿瘤、抗细菌、抗真菌及抗病毒功能。其免疫抑制作用，即抑制T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖反应是在20世纪80年代发现的。为了增加其口服生物利用度，在1990年研制了吗替麦考酚酯，并于1992年首次试验用于人类肾移植，证明其毒性很小。1998年报告第一例应用吗替麦考酚酯成功治疗严重的难治性MG（Hauser et al，1998），且在2001年的两组开放标签试验中治疗MG患者有效。

早在重症肌无力被发现的初期，就有人推测MG患者血液中存在一种循环因子。在1960年，瑞士的Ernst Stricker等报告了8例严重的MG患者经血液透析法治疗，其中5例获得持续2～3周显著的病情改善。他们认为，血液透析法能够移除一类具有神经肌肉阻滞作用的小分子物质。1971年伊利诺伊州芝加哥的Todd Ing报道一例慢性肾衰竭合并MG的患者，在反复进行血液透析后MG症状好转，这一病例也符合Ernst Stricker等的推测。

1964年发现，每日进行胸导管淋巴引流，2周后该疗法与肾移植的免疫抑制剂的疗效相似，而且只要引流不停止，这种效应就一直存在。1970～1977年该项技术的始创者——外科医师Curt Franksson和Kurt Bergstrm与瑞典斯德哥尔摩的神经病学家Georg Matell及Gsta von Reis合作对30例MG患者行导管淋巴引流术2周后，其中29例肌无力症状出现短暂而迅速的改善，他们发现这一疗法对MG危象有治疗价值。美国得克萨斯州Galveston的一例MG患者进行了82天的胸导管引流，输入无细胞淋巴液并未使患者产生明显改变，而重新输入患者自身的无细胞淋巴液或患者淋巴液中提取的免疫球蛋白G迅速导致肌无力症状加重，这是血液循环中存在一种可溶性肌无力相关因子的证据。

1977年，重症肌无力的神经肌肉接头抗体介导的自身免疫发病机制已经明确建立。其中经过淋巴引流或血浆清除法减少抗体可改善病情是一条重要证据。这一技术的雏形早在1914年已经出现，当时是一种在动物身上操作的笨拙的手工技术。在20世纪50年代初，这项技术才应用于人类获取血液的成分，60年代用于治疗巨球蛋白血症。伴随20世纪60年代末细胞分离机的发展，可以将若干升血浆在约2个小时内移除，血浆置换法也在20世纪70年代用于某些可能的抗体介导的自身免疫性疾病的治疗上。重症肌无力是最有可能受益于血浆置换术的疾病。美国加州的John Lindstrom和Vanda Lennon等（1976）报道，在87%的MG患者血清中发现抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）。英国的Pinching、Peters和Newsom-Davis也于1976年报告了2例伴严重获得性疾病的MG患者在经过1个疗程每日血浆置换后病情明显好转。血浆置换法治疗MG的先驱者是旧金山儿童医院的Peter Dau，他在1977年发表了他的5例MG患者血浆置换的良好疗效。Dau在他的血浆置换治疗中加入硫唑嘌呤，这是因为血浆置换的作用是短暂的，他主张应用硫唑嘌呤治疗MG，维持病情稳定。

从20世纪70年开始，纽约Sinai医疗中心的Gabriel Genkins对57例MG患者周期性肌内注射10ml丙种球蛋白“作为一种有效而无毒的佐剂”，在若干病例中持续8年之久。那时静注免疫球蛋白因过敏反应而存在风险，1979年发现在特定的酸性条件下加入酶消化可以纯化丙种球蛋白，增加静脉用药的耐受性。大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在1980年用于原发性免疫缺陷病的治疗，1981年用于治疗特发性血小板减少症，Philippe Gajdos等（1984）首次报告IVIG改善MG患者的症状。纽约Maimonides医疗中心的Edward Arsura等在美国首次报道，应用IVIG治疗12例MG患者使病情迅速而短暂改善。多数研究结果显示，IVIG可一定比率地缓解病情，临床上经常将IVIG与血浆置换这两种MG的疗法做比较。由于疗效的有效时间短暂，每次血浆置换只有2～5天的效果，停止置换疾病很快又回复到未治疗的状态。

从20世纪初开始治疗重症肌无力的各种内科疗法不断发展，胸腺切除术也在临床普遍开展。现代高度发展的科学研究手段和技术为探索生命和疾病之谜插上了翅膀，相信不远的将来，人们会揭开这一古老疾病的层层面纱，完成对重症肌无力科学的、完整的认识与理解，实现人类征服这一疾病的夙愿。