长期使用大剂量硝酸甘油类药物，会使机体产生耐药性，导致硝酸甘油疗效降低，不能像开始服用时那样有效地控制和终止心绞痛的发作。

采用以下措施可避免或减少耐药性的发生：①采用间歇给药，如白天活动时易犯心绞痛的患者，日间服药4次，夜间停药；易在夜间睡眠时发病的患者，可夜间服药，白天停药。硝酸甘油贴膜只在晚上或白天使用12小时，让血液中有段时间没有硝酸甘油，使机体恢复对硝酸甘油的敏感性。②与卡托普利合用（一种含巯基的扩血管药），可减少耐药性的发生。

另外，长期应用硝酸甘油类药物的患者，不但可发生耐药性，还可产生药物的依赖性。此时一旦停药可产生反跳性冠状动脉痉挛，剧烈胸痛；还可发生急性心肌梗死，甚至猝死等停药综合征。所以长期使用硝酸甘油类药物的患者，不宜突然停药。