第三节　病因和危险因素

过去几十年中，国内外对于颅内肿瘤的危险因素尚无明确的定论，虽然有很多因素被纳入研究，但是由于单个研究的样本含量少、肿瘤分型分级的方法不同而导致这些研究很难有统一的结果。

一、家族史

国内外关于颅内肿瘤与家族史的关系目前尚无定论。Ryan和Hill分别在澳大利亚和美国进行的病例对照研究结果显示肿瘤家族史与颅内肿瘤无关联，国内研究也得出同样的结果，但多数研究指出颅内肿瘤家族史是脑胶质瘤可能的危险因素。

二、遗传易感性

1.遗传综合征

近年来关于成年人遗传综合征的家族聚集性、连锁和诱变剂灵敏度的研究显示出其遗传易感性与脑胶质瘤存在关联。研究证实罕见的遗传突变是颅内肿瘤的危险因素，虽然这类颅内肿瘤患者只占很少的比例，但这提供了鉴别候选基因和颅内肿瘤发生途径的重要切入点。这些遗传综合征包括脑胶质瘤和髓母细胞瘤，以基因名称和染色体定位表示，依次有：神经纤维瘤病Ⅰ型（NF1，17q11）和Ⅱ型（NF2，22q12），结节性硬化症（TSC1 9q34，TSC2 16p13）视网膜母细胞瘤（RB1，13q14），Li-Fraumeni综合征（TP53，17p13）以及Turcot综合征和多错构瘤（APC，5q21；hMLH1，3p21.3；hMSH2，2p21；PMS2，7p22；PTEN，10q23.3）。

2.特殊基因多态性

目前许多研究学者从DNA修复、致癌物代谢和免疫功能基因等方面研究基因多态性与颅内肿瘤的关系，但都没有得出一致的结论。DNA修复时的基因突变可以导致癌症的发生。脑胶质瘤及其亚型的发生可能与下列基因的突变有关：ERCC1、ERCC2、GLTSCR1附近基因、PRKDC、MGMT和最近研究的CHAF1A。也有研究显示BRIP-1的基因多态性与脑膜瘤的发生有关（之前的研究显示与乳腺癌有关）。还有研究显示Ki-ras和ERCC2基因的单核苷酸多态性（Singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）可以导致患脑膜瘤危险增加1.7倍。欧洲最近（2009年）两篇发表的成年人脑胶质瘤全基因组关联研究（Genome-wideassociationstudy，GWAS）发现并证实了第5、8、9、11、20号染色体的一些位点［5p15.33（TERT）、8q24、9p21（CDKN2A-CDKN2B）、11q23（PHLDB1）和20q13.3（RTEL1）］与脑胶质瘤易感性相关（表9-3）。这两项研究进行有效的大规模基因分型、质量控制、全基因分析和结果调控。虽然这两项研究研究的只是欧洲家系的人群，但在以后的研究中或许能借此发现颅内肿瘤的主要遗传危险因素。

三、辐射

（一）电离辐射

辐射可分为电离辐射和非电离辐射。电离辐射是指波长短、频率高、能量高的射线（粒子或波的双重形式）。头颈部的电离辐射是目前唯一公认的导致脑胶质瘤发生的环境危险因素。无论是核辐射、医学放射治疗还是职业环境辐射暴露都证实了电离辐射有致肿瘤作用。

最先为电离辐射对颅内肿瘤危害提供证据的是以色列的一项队列研究，该研究报道了10834例（包括匹配人群和同胞对照）接受1.0～6.0Gy剂量放射线治疗头癣的儿童，前后经过2次随访，第一次随访得出暴露组罹患脑膜瘤的RR值为9.5（95%CI：3.5～25.7），罹患脑胶质瘤的RR值为2.6（95%CI：0.8～8.6）；第2次随访显示罹患良性脑膜瘤和恶性颅内肿瘤的风险分别为4.63（95%CI：2.43～9.12）、1.98（95%CI：0.73～4.69），且所有颅内肿瘤的患病风险均在度过30多年潜伏期后明显增加。另外在之后的大型流行病学研究如日本广岛、长崎原子弹污染导致神经系统瘤的研究、美国华盛顿州儿童鼻咽部镭暴露致颅内肿瘤等研究也证实了电离辐射是颅内肿瘤的危险因素。

目前有些队列研究表明一些职业电离辐射暴露的作业者如核工业工人、辐射学家及X射线技术人员长期接受电离辐射可以导致白血病的发生，但与颅内肿瘤的关系尚不明确。美国在1983～1998年的针对放射线工作人员的队列研究结果显示有53例颅内肿瘤患者，标准化发病率（Standard incidence rate，SIR）为0.95，即没有高于标准发病率。而另一项队列研究显示在25～74岁年龄段、至少每年接受一次牙科放射线照射的人群中患中枢神经系统瘤（Central nervous system tumors，CNST）的风险是少于5年一次的对照组的2.1倍（RR：2.1，95%CI：1.0～4.3）。但是目前大多数研究没有发现颅内肿瘤与职业电离辐射存在关联。

（二）非电离辐射

非电离辐射是指能量比较低，并不能使物质原子或分子产生电离的辐射，例如紫外线、红外线、激光、微波都属于非电离辐射。目前无线电波和极低频电磁场和主要颅内肿瘤的联系并不明确。由于自20世纪80年代起手机的大量普及，而且手机接发的无线电波非常接近头颈部，因此关于手机与颅内肿瘤关系的研究引发了研究者的兴趣并进行研究。其中规模最大的研究为国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）开展的名为“INTERPHONE”的研究，该研究包括了13个国家，病例和对照的纳入采用了统一的标准，调查问卷也完全一致。在2000～2003年，该研究共纳入了2708例脑胶质瘤患者、2409例脑膜瘤患者、1000例听觉神经瘤和5743例对照。一些国家的研究成果已发表，大多数的研究都没有发现手机使用与恶性或良性颅内肿瘤的联系，一些研究则显示随着使用手机时间的延长或随访时间的增加，患颅内肿瘤的风险也在增加，但没有显著性。在以后“INTERPHONE”的研究中将通过研究手机使用（电磁场）与化学药品、金属的交互作用来观察与颅内肿瘤的关联。

四、变态反应、过敏性疾病和全身感染

国外有一项荟萃了大量的病例对照研究和两项队列研究的分析研究，显示变态反应和脑胶质瘤呈负相关，还有研究表明脑胶质瘤病人的诊断后血清IgE水平低于对照组，而血清IgE与变态反应相关。由于存在变态反应的回忆偏倚及可能是肿瘤影响血清IgE水平的情况，因此研究者继续研究这些变态反应相关的基因遗传多态性是否与肿瘤负相关，借此消除回忆偏倚及证明变态反应、IgE水平和脑胶质瘤的因果关系。但这些研究却难以找到一致的结论，因此关于是变态反应抑制脑胶质瘤还是免疫抑制的脑胶质瘤抑制变态反应，目前尚不清楚。

五、病毒

一些毒瘤病毒包括JC、BK和猿类（SV40）病毒被发现于人类脑胶质瘤组织，而且实验研究表明可以诱导动物颅内肿瘤的发生。有一项病例对照研究显示这些病毒的IgG蛋白与脑胶质瘤没有关联，但是这项研究样本量较小。另一项队列研究显示幼年期接种被污染的脊髓灰质炎疫苗可以降低脑胶质瘤的风险。

也有一些基于疱疹病毒可以在神经系统潜伏的理论而开展的研究，曾有报道在27例神经胶质瘤组织中多存在于正常组织数倍的人类巨细胞病毒（HCMV）基因，但是另外的三项研究却没能重复这个结论。炎症刺激可以激活HCMV基因的转录，继而可以导致其他可能与脑胶质瘤相关病毒如JC的恶性转化与反向激活。有两项病例对照研究显示水痘、带状疱疹病毒（VZV）血清IgG抗体与脑胶质瘤负相关，而且其中一项研究显示水痘IgG水平与脑胶质瘤风险有负的计量反应关系。但是却没有证据显示单纯性疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒（CMV）与脑胶质瘤有关联。

六、神经致癌物和金属

关于特殊神经致癌物（NOCs）对颅内肿瘤的危险尚有待于确定。之前研究者主要关注亚硝基化合物和多环芳香烃类物质，因为它们在动物模型中可以诱导颅内肿瘤的发生。但是这些研究却最终没有能够建立这些化合物及其他的神经致癌物（包括脂肪族和脂环族烃类、亚甲基氯化物、多氯联苯及环氧氯丙烷等）与颅内肿瘤的关系。另外一项关于饮用水和颅内肿瘤关系的研究中指出环境污染物（如氯乙基、硝酸盐和亚硝酸盐）可能会有一定的影响。

镉是可以导致人类肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌和胃癌的Ⅰ类致癌物，同时也是最可能引发颅内肿瘤的可疑金属物质。这种金属被广泛应用于消费食品加工，在环境中也可以检测到，主要的潜在暴露为职业暴露、吸烟和饮食。研究认为镉有致癌性，可以增加血-脑脊液屏障的通透性。但是目前仅有一项流行病学研究（413 877名芬兰女性职工的职业暴露队列研究）显示出镉与颅内肿瘤存在弱相关，但这项研究忽视了对烟草和饮食中镉的控制。

铅也是一种在环境中广泛存在的人类可能致癌物，有研究表明其可能导致中枢神经系统肿瘤。许多关于人群铅暴露研究显示这种金属具有染色体毒性，可以干扰DNA损伤的修复。另外大多数病例对照研究显示高水平职业铅暴露可以轻微增加患颅内肿瘤的风险。另外一些研究显示铅暴露与脑膜瘤患病的风险呈正相关。近期中国台湾的一项关于汽油铅含量与颅内肿瘤关系的研究显示，根据1981年实施的汽油含铅量消减计划（Petrol-Lead Phase-Out Program，PLPOP）的资料显示：1979～2007年，汽油中铅含量高的区域会因为铅的高暴露而增加患颅内肿瘤的风险。

除了上述的研究因素，也有一些关于吸烟饮酒方面的研究，国内有研究发现深吸烟及每日吸烟量＞40支可能增加患颅内肿瘤的风险，少量饮酒可降低颅内肿瘤的风险，但国际上关于烟酒和颅内肿瘤的关系尚未定论。