第二节　生化药物的现状及发展趋势

一、生化药物的现状

生化药物是近二十年形成的一类新的人用治疗药物。这些药物主要是从动物、植物、微生物中分离出来的，具有高疗效的生物活性物质，又称生化活性物质、生理活性物质或药理活性物质。生化药物的生产是一个复杂的工艺过程，通常把研究生产生化药物的科学称为生化制药工艺学，简称生化制药学。生化是指生物化学，是研究生命本质的科学，它以生物体为研究对象，应用化学的、物理的、生物的方法，探讨生物体内各种物质的化学组成和变化规律。所谓制药，是应用物理的、化学的、生物的方法和手段，生产治疗各种疾病的物质。因此，生化制药学是以生物化学、药物化学、遗传学、分子生物学为理论基础，通过提取、发酵或合成的方法研究药物生产的一门应用科学。

生化制药学在历史发展的演变过程中，最初主要凭实践经验，利用动物的内脏器官，直接或简易加工后，治疗、预防人类各种疾病，曾有脏器制剂的名称。随着有机化学、生物化学、药物化学、微生物学、分子生物学、临床医学的发展以及它们之间的相互渗透、促进，逐步明确了许多天然物质的化学结构、药理机制、代谢过程，加之近代纯化技术的应用，已经突破了原来以脏器为原料的范畴，开辟了植物、微生物等方面的资源，并提高到有科学理论依据的新阶段。如再冠以脏器一词，无论从当前的实际情况，还是从今后发展的趋势，都是不适宜的。近代涌现出的一些新的科学技术，如生物工艺、微生物工艺、生化工程、酶工程、遗传工程等，都包含有生化制药的内容和工艺方法。当前，世界已由化学合成药物逐步转向天然药物的研究和制造，注意力日益集中到动植物、微生物和海洋生物上来。特别是微生物，易于培养，繁殖快，便于工业化生产，还可通过诱变选育新的良种，加入前体培养法能大幅度地提高产量，微生物发酵还可综合利用，如从食用酵母中提取辅酶A、细胞色素C、维生素、多种核苷酸及凝血因子等，可发掘的潜力非常大，可提供的生化药物正迅速增加。微生物发酵生产的品种以氨基酸、核酸和酶制剂的规模最大，其次是激素、脂类、糖类等。今日的生化制药，已初步形成一个工业体系，成为医药工业不可缺少的重要组成部分和分支。

我国现阶段的生化药物，以动物脏器来源为主，其品种已与国际水平相接近，并逐步开始运用微生物发酵、酶转化或化学合成法进行生产。1989年卫生部颁布的生化药物有两百多个种类，原料药有100多种。国外20世纪70年代新上市的生化药物总数为140种，载入药典74种，占53%，非药典的为66种，占47%，正在研究的约有180种，其中酶及辅酶39种、多肽35种、激素44种、腺嘌呤衍生物类15种、前列腺素类10种、氨基酸类12种、脏器制品10种。2015年《中华人民共和国药典》二部中收载生化药品、抗生素以及放射性药品等，品种共计2603个，其中较2010年版新增492个，修订415个，不收载28个。三部中收载生物制品共计137个，其中较2010年版药典新增13个，修订10个，不收载品种6个。

二、生化制药的发展趋势

传统上是利用动物的脏器、组织、体液等制取生化药物，在过去和现在均占主导地位，在将来相当长的时间内仍是研究开发的主要方面。但随着现代生物技术的研究与应用日趋成熟，生物技术在生化制药领域将发挥越来越重要的作用，其发展趋势主要表现在以下几个方面。

1.制取天然来源少、过去难以获得的生物活性物质

目前已发现的蛋白质、多肽类激素有50多种，细胞因子100多种，许多都是机体调控代谢和生理功能的重要物质，但有些物质因来源困难以致无法作为药物使用。应用基因工程技术，可以解决这一问题。近10年来，利用基因工程表达的医药产品已达150多种，其中已有数十种具有生产的可能性，有的正在生产。

2.发展蛋白质工程药物

广义地说，天然存在的生化药物都可以认为是新药的先导化合物。人类根据其对物质结构与功能关系的了解，借助电子计算机技术的发展，将分子生物学、基础医药学、药物化学、药理学等知识综合起来，对新型药物分子采用电子计算机辅助设计，定向进行筛选，能制成数以千万计新的化合物，可大大提高新药研制成功的概率。

在发展蛋白质工程药物方面，已有很多成功的范例，如白细胞介素-2，由于其125位的半胱氨酸有可能与其他半胱氨酸形成不必要的二硫键，而产生异构体和聚合体，从而降低其纯度，增大了副作用。将125位的半胱氨酸取代，则成为一种新型的白细胞介素-2，其生物活性、稳定性等都比天然白细胞介素-2要好，临床应用副作用小，可较大剂量地使用，增强了疗效。组织纤溶酶原激活剂分子中的一个半胱氨酸改换为丝氨酸后，半衰期延长数倍，现已应用于临床。

大约有39000个人类基因序列已于2003年被基本阐明，其中约10%有可能用作蛋白质类药物的开发，在这个基础上将可能产生许多新的生化药物。

3.大分子物质片段的制取和化学修饰

大分子蛋白质在临床应用方面往往受限，生物活性并非必需整个大分子，取其生物大分子具有活性的片段或采取化学修饰的方法也有很多成功的范例。

尿激酶原缺其N端143个氨基酸后的低分子衍生物，其溶栓能力与尿激酶原相同，但副作用较低，活性受抑制少。将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子N端1～11位氨基酸删除，其生物活性有明显提高，受体亲和活性增强。

将两种物质的有效片段结合在一起以改善其作用，也是一种可取的方法。组织纤溶酶原激活剂与尿激酶原分子上不同的功能域通过基因重组技术结合在一起，半衰期延长约10倍，纤溶能力提高数倍。

酶的活性片段的制取是目前酶学研究中的一个重要方向。在酶的化学修饰方面，如聚乙二醇、脂肪酸类、糖类、修饰超氧化物歧化酶已进入实用阶段，修饰后的酶在稳定性、半衰期和免疫源性等方面都得到良好地改善。

4.发展大分子药物的制剂

现代生物技术的发展，使大分子蛋白质、多肽、多糖类等药物以较快的速度进入新药的行列，发展更好的剂型是目前需要加强的一项重要工作。对大分子药物的各种剂型，除注射剂外，还有黏膜吸收、透皮给药、脂质体、气雾剂等，包括不同情况的控释系统，大分子药物的稳定剂、促透剂、吸收剂等都有待于深入研究。

三、我国生化制药工业的成就

我国生化制药工业自20世纪50年代建立以来，尤其在近几年，得到了快速发展，取得了显著的成绩，主要表现在以下几个方面。

1.生产速度迅速增长：

生化制药经历了从粗加工到精加工，从加工原料到制剂生产，在生产管理、质量监督、科学技术、人才培养等方面形成相对独立的体系，已成为我国的一大制药行业。生化医药企业有300余家，产品700多种。1999年生化制药工业总产值按当年价格计算为42.14亿元，同比增长25.5%；主要产品胰岛素产销形势很好，1999年11个主要厂家共生产生物提取猪胰岛素489.29万瓶，同比增长10.9%。各企业除有效地组织生化药物产业化生产外，向多元化销售渠道发展，到2006年生物制药实现总产值302.29亿元。

2.生产技术不断提高

我国的生化制药企业大都起步较晚，基础较差。近年来，生化制药企业在技术改造方面加强了力度，改造了数百个企业的注射剂或片剂车间，更新了关键性设备。同时，还新建了一批较高水平的生化制药企业，使整个行业的面貌有了较大的改观，生化药物生产技术迈上了新台阶，为进一步发展打下了较好的基础。

3.产品结构逐步优化，质量不断提高

过去多年来，我国生化制药曾停留在对天然资源的综合利用上，生产的药物品种不够多，其质量标准水平较低。近十年来，加强了科研工作，成功地开发出了一批新的生化药物，使生化药物结构发生了质的变化。同时，对于一批疗效确切但质量标准低的产品，通过整顿，提高了质量标准和临床疗效，增强了竞争能力。例如尿激酶，由于提高了质量，不仅不由国外大量进口，而且已向国外出口；降纤酶的质量标准也达到国际先进水平；制定了人工牛黄新的标准，更为接近天然牛黄的成分，疗效有了提高。总之，生化药物的结构与质量标准已开始向国际化发展，不断提高竞争能力，创造出更大的经济效益和社会效益。

4.产业结构改变，规模经济占主导地位

生化制药企业最初多为附属厂，随着经济改革的深化，市场经济的建立，生化制药产业的结构也在不断变化。原来的附属厂已有相当一部分独立出来，得到较快的发展。同时，出现了一批合资生化制药企业。20世纪80年代只有少数几家产值较高的企业，而现在30%以上的企业产值较高，这30%的企业产值占全行业总产值的50%以上，充分发挥了规模经济的优势，占了主导地位。实现规模效益是生化制药厂的发展方向。

几年来，我国生化制药行业虽然得到了很大的发展，但其总体水平还是比较低的，还有不少问题，宏观调控乏力，低水平重复严重，部分企业设备水平低，技术改造任务艰巨等，这些都困扰着生化制药行业的进一步发展。

生化制药是医药产业的重要组成部分，与其他医药产业同样担负着保护人民健康、保护生产力的责任，需要更好更快地发展。进入21世纪，生化制药产业面临着很好的发展机遇。生化药物在儿童发育和老年人的保健中将发挥重要的作用，在国内、国际市场上都有广阔的前景，一定会有更大的发展。