第四节　抗肿瘤靶向治疗

传统化疗药物在大量杀伤肿瘤细胞的同时，也对机体生长快速的细胞产生细胞毒性。近期新发现以分子为靶向的药物肿瘤的靶向治疗取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效控制。如由于对HER2表达的深入认识和相应药物赫赛汀（herceptin）的使用，使约四分之一的顽固乳腺癌患者得到挽救和延长生命。又如对胃肠间质肉瘤（GIST）支配性基因C2Kit的认识和相应靶向药物伊马替尼的应用，使这一放化疗高度抗拒的肿瘤获得60%的缓解率和80%的临床受益。

靶向治疗分为三个层次：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向，它是靶向治疗中特异性最高的层次。

1.肿瘤分子靶向治疗的定义

肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等结合，达到直接治疗或导向治疗目的疗法。具有较好的分子选择性，能高效选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，克服了传统化疗药难以实现的目标。

2.肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别

细胞毒药物依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。靶向治疗针对肿瘤机制，直接攻击致癌基因，选择性强。

3.肿瘤分子靶向治疗的进展

多靶点联合阻断可能是今后发展方向，肿瘤分子靶向治疗也面临着耐药的问题。除了伊马替尼高度针对引起CML的Bcr2Abl基因改变从而疗效异常显著外，大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右，其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程，从近几年美国FDA批准的抗肿瘤靶向新药来看，已从单靶点药物向多靶点药物转移。

一、肿瘤分子靶向治疗的分类及适应证

（一）分类

根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药物分为以下几类。

（1）小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼（gefitinib，iressa，易瑞沙）；埃罗替尼（brlotinib，tarceva）。

（2）抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（cetuximab，erbitux）。

（3）抗HER2的单抗，如赫赛汀（trastuzumab，herceptin）。

（4）Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（imatinib）。

（5）血管内皮生长因子受体抑制剂，如贝伐组单抗（bevacizumab，avastin）。

（6）抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（rituximab）。

（7）IGFR-1激酶抑制剂，如NVP-AEW541。

（8）mTOR激酶抑制剂，如CCI-779。

（9）泛素-蛋白酶体抑制剂，如bortezomib。

（10）其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

（二）美国FDA批准的抗肿瘤靶向药物种类、适应证

1.单靶点小分子抗肿瘤药物（表3-1）

2.多靶点小分子抗肿瘤药物（表3-2）

3. 抗肿瘤单克隆抗体药物（表3-3）

二、口服靶向抗肿瘤药物的毒副作用及其护理

目前国内常用的口服小分子靶向抗肿瘤药物有吉非替尼（治疗非小细胞肺癌）、厄罗替尼（治疗非小细胞肺癌）、索拉菲尼（治疗肾癌、肝癌）、舒尼替尼（治疗胃肠间质瘤）、伊马替尼（治疗胃肠间质瘤和慢粒细胞白血病等）。虽然此类药物与传统化疗药物相比，非特异性毒性及血液系统方面的毒性明显减少，但也带来了在传统化疗中未出现过的不良反应，应根据不同药物不良反应进行相应护理及健康教育，协助患者正确应对不良反应，提高患者的依从性及生活质量。

1.皮肤毒副作用及护理

详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

2.消化系统毒副作用及护理

详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

3.循环系统毒副作用及护理

高血压病：在接受索拉菲尼治疗的患者中，高血压病的发生率为17%；在接受舒尼替尼的患者中，高血压病的发生率为15%左右。降压治疗可以选用血管紧张素转化酶抑制药（如卡托普利、依那普利和贝那普利等），血压控制不良如血压持续升高或出现高血压危象，则可停用索拉菲尼。索拉菲尼早期即可引起血压增高，服药期间每天或每周监测血压。

4.血液系统毒副作用及护理

（1）出血　伊马替尼和舒尼替尼治疗中可致严重的胃肠道出血甚至胃肠穿孔。鼻出血亦是最常见的症状，但一般比较轻微。协助鼻出血患者取半坐卧位或头部前倾位，对头部及鼻根部予冷敷。清除口腔及鼻腔陈旧性积血，预防感染。

（2）乏力　发生率为10%左右。指导患者注意休息与运动。避免剧烈运动，若夜间失眠可口服助眠药。

（3）骨髓抑制　详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

三、静脉输注靶向抗肿瘤药物的毒副作用及其护理

（一）利妥昔单抗（美罗华）

（1）在无菌条件下抽吸所需剂量，生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。配制后药液室温存放≤12h，2～8℃≤24h。

（2）用化疗专用输液器滴注。遵医嘱和说明书调节输注速度。

（3）为避免滴注过程中输液及变态反应，在第一瓶美罗华滴注结束后，如患者无不良反应，再配制下一瓶美罗华，现配现用。

（4）在美罗华输入全过程中使用心电监护全程监测，初始每15min测血压一次，连续2次后，改为每30min测一次，血压上下波动20mmHg，及时通知医生，减慢滴注速度。严密观察及记录生命体征。

（5）毒副作用　发热、寒战、低血压、气急、皮疹、心律失常、肌肉疼痛、恶心、骨髓抑制。

（6）毒副作用处理及护理配合

① 输注反应：首要症状表现为发热和寒战，随后表现为患者皮肤潮红、荨麻疹/皮疹、瘙痒、心律失常等。中止输注后症状一般都可好转，大部分非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程美罗华治疗，症状/体征完全缓解后较难再次发生严重输注反应。为了预防输注反应，药物未经稀释不得静脉使用，配制成浓度为1mg/ml液体静滴，不得推注。输注前30～60min予镇痛药（对乙酰氨基酚）和抗组胺药（苯海拉明）。应在有完备复苏设备的病区和有血液/肿瘤医师直接监督下输注；心脏有心力衰竭、心绞痛、心房扑动、心房颤动等疾患的患者需在严密监护下输注。如情况允许，用药前12h停用降血压药物。

当发生变态反应时，处理方式详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

② 肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征与高肿瘤负荷有关，循环中恶性肿瘤细胞＞25×109/L，肿瘤病灶＞10cm，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者；患者原有肺功能不全。应仔细与变态反应或细胞因子释放综合征区分。因此，高肿瘤负荷者给药前应先予降低肿瘤负荷的治疗；有危险因素者初次滴注时减慢滴注速度。

（二）西妥昔单抗（爱必妥）

1.用法及用量

每周给药一次。初始计量为400mg/m2体表面积，其后每周剂量调整为250mg/m2体表面积。初次给药时，建议滴注时间为120min，随后每周给药的滴注时间为60min，最大滴注速率不得超过5ml/min。

药品不能用5%葡萄糖配制，应贮存在2～8℃的冷柜中，不能冰冻；未开封的药品保质期为2年，在25℃条件下产品稳定性可保持20h。由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用。

2.输注注意事项

（1）初次使用时先取一支100mg加入100ml生理盐水中，静滴30～60min，观察变态反应，若没有变态反应再取所有需要使用的药加入生理盐水250ml静滴60～90min，总输注时间不能少于120min。

（2）不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞，穿刺瓶塞时不可用力过猛，以免橡胶颗粒掉入溶液中。

（3）不能与其他静脉输注药品混合，输注时更换输液器，前后使用生理盐水冲洗输液管，必须使用过滤器。爱必妥注射液内可能含有一些可见粒子，不会影响产品的品质；若输液速率明显降低时应考虑是否发生管线阻塞，如有必要，及时更换过滤器。

（4）可使用输液泵、注射泵或重力滴注，爱必妥的静脉滴速必须＜5ml/min（300ml/h），每次用药前必须使用抗组胺药物和糖皮质激素。

（5）爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1h，必须严密监测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发现是否出现早期的超敏反应征象。

（6）联合应用的其他化疗药物应该在爱必妥输注结束1h后开始输注。

3.毒副作用

常见的毒副作用有代谢及营养障碍、肝胆功能障碍、皮肤及皮下组织病症、输液反应。

4.毒副作用处理及护理配合

（1）输注相关不良反应　在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相关不良反应，其中约一半为重度超敏反应。

处理：如果患者出现轻至中度（1～2级）的超敏反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即减慢滴速。对于这部分患者，在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速；如果患者出现重度（3～4级）超敏反应，应立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急救。

（2）皮肤反应　表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥症、指甲病变、毛发病变。分级见表3-4。

（3）指甲病变　多于初次治疗后的4～8周时出现，表现为手指、足趾甲面及甲沟（特别是拇指）、足趾或手指甲褶末端肿胀、疼痛，指甲变薄脆弱，易于破碎，严重者可导致化脓性肉芽肿，患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋。应指导患者穿宽松布鞋，经常剪指甲，保持指甲卫生，也可在指甲周围涂抹抗生素软膏。甲沟炎初期局部红肿、疼痛，应及时用热盐水烫洗，或用百多邦、鱼石脂外敷可控制炎症。

（三）曲妥组单抗（赫赛汀）

1.用法及用量

首剂4mg/kg，专用溶剂溶解后加生理盐水250ml稀释后缓慢静滴，滴注时间不短于90min，不能用葡萄糖稀释。

3周方案：首次8mg/kg，滴注180min，以后6mg/kg静滴，每3周1次。

本品需用特制溶剂配制（灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐剂），用专用溶剂溶解后的药液可在冰箱冷藏28天，稀释后在聚氧乙烯或者聚乙烯袋中2～8℃保存24h。原药2～8℃保存，不能冷冻。

2.输注注意事项

（1）用药前准备好抢救变态反应药物和简易呼吸器。

（2）输液前半小时肌注异丙嗪或苯海拉明，使用糖皮质激素如地塞米松，预防输液反应，必要时予以镇吐药。

（3）配制药物注意将溶剂沿瓶壁缓慢注入粉剂中，静置片刻，切忌剧烈振动摇晃，使药物成为无颗粒透明液体，其浓度为21mg/ml。

（4）输注过程中进行心电监护，密切观察患者生命体征。

（5）药物对血管刺激性大，容易导致静脉炎，注意保护患者静脉，输注前后用生理盐水冲管，确保药物全部输注进血管内。

3.毒副作用

详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

4.毒副作用处理及护理配合

（1）发热　多出现在首次用药时，预防措施是在使用药物前遵医嘱使用苯海拉明和地塞米松。处理：一般常规用解热镇痛药及抗过敏药物缓解，低热时不需要处理，指导患者卧床休息，多饮水，注意保暖，做好基础护理，观察体温变化，体温超过38.5℃，遵医嘱予以退热药并严密观察，做好记录。

（2）其余见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。

（四）贝伐组单抗（安维汀）

1.用法及用量

贝伐组单抗药液应在4～8℃避光保存，现配现用。将贝伐组单抗稀释，加入100ml生理盐水溶液中，轻轻摇匀液体。

尽量避免药品在环境中的释放。不能将贝伐组单抗输注液与右旋糖苷或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射。应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐组单抗。抽取所需数量的贝伐组单抗，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐组单抗溶液的最终浓度应该保持在1.4～16.5mg/ml。

因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃。作为注射用药品，在给药前检查有无颗粒物和变色。

2.输注注意事项

（1）贝伐组单抗输注前30min常规给予抗组胺和皮质激素类药物（如苯海拉明和地塞米松）以预防药物变态反应。

（2）采用输液泵来控制输液速度。

（3）首次使用贝伐组单抗应在化疗后，静脉输注90min以上，如第1次输注耐受良好，第2次输注60min以上，如第2次输注耐受良好，第3次输注30min以上，每2周用药1次，在滴注过程中行心电监护，严密观察患者生命体征及药物不良反应。

3.毒副作用

胃肠道穿孔、瘘、出血、高血压、可逆性后部白质脑病综合征、血栓栓塞、充血性心力衰竭、伤口愈合并发症、蛋白尿、超敏反应、输液反应、卵巢衰竭。

4.毒副作用的处理及护理配合

（1）高血压护理　新发高血压和高血压加重是贝伐组单抗治疗中最常见的不良反应。护理人员应该在化疗前详细询问患者有无高血压病史，用药前遵医嘱将血压控制在正常范围。用药期间采用多功能心电监护仪持续监测血压。严密观察患者的症状，出现一过性血压升高时及时减慢滴速，使血压降至140/90mmHg以下。对出现轻度高血压表现时应通知医生，遵医嘱使用常规抗高血压药物对症处理。对于血压持续升高并出现头痛、头晕、心悸的患者应该立即通知主管医生，采取相应的措施。

（2）出血护理　贝伐组单抗可以破坏血管内皮细胞的有丝分裂，使内皮细胞的更新能力下降，直接导致血管内皮损伤而引起出血，主要有咯血、鼻衄等。最常见的是鼻衄。一旦发生鼻衄症状时，应指导患者头偏向出血侧以利于血液流出防止因误吸而导致窒息，并尽可能半卧位休息。还可以使用冷毛巾或者冰块敷鼻以上的额头部位进行止血，或是采用鼻腔填塞法进行止血。对于近期有活动性出血的患者不应接受贝伐组单抗治疗。

（3）充血性心力衰竭　当怀疑患者出现心力衰竭症状的时候，应立即通知医生并同时让患者双腿下垂于床沿，保持半坐卧位，持续低流量吸氧1～2L/min。给予利尿药以及毛花苷C（西地兰）等强心药物对症处理，密切观察记录/评估各项监护指标。

（4）恶心、呕吐、变态反应（过敏反应）、骨髓抑制　详见第七章常见肿瘤治疗不良反应及护理应对。

（五）重组人血管内皮抑制素（恩度）

1.用法及用量

恩度为生物制剂，必须低温保存（2～8℃），且现配现用，以保证药效。恩度不能用生理盐水以外的其他液体配制，严格控制输液速度，不能静脉注射。

与NP化疗方案联合给药时，在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。目前临床有两种输入方法，即缓慢静脉滴注和静脉泵入。采用缓慢静脉滴注方式是将恩度加入生理盐水500ml稀释后缓慢静脉滴注，滴注3～4h；静脉泵入是将恩度加入200～270ml生理盐水中使用便携式输液泵，持续匀速泵入。

2.输注注意事项

（1）缓慢静脉滴注时，用输液泵严格控制输液速度，开始时每分钟不超过40滴，15min后如无明显不良反应，可调整至125ml/h输入，以保证药物的血药浓度，持续约4h输完。输注恩度前后给予生理盐水冲管，避免与其他药物产生不良反应，同时也避免了药物浪费。给药顺序为先给化疗药物，结束后再静脉输注恩度。

（2）使用便携式输液泵进行静脉泵入时，配置前必须检查泵的完整性、有效期，配置时先注入2/3生理盐水，确定泵的储液囊完整无渗漏，然后注入恩度，最后注入1/3生理盐水冲洗管路。

（3）便携式输液泵的使用护理　单独开放一组静脉通道，使用留置针或外周中心静脉置管，避免连接管打折，加强巡视及交接班，及时发现故障及时排除，注意保持输液泵与静脉穿刺点的高度，不可过高或过低，避免出现速度误差。

3.毒副作用

（1）常见的心脏不良反应　症状有窦性心动过速、轻度ST-T段改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病病史患者。

（2）消化系统反应　偶见腹泻，肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高，黄疸，主要为轻度及中度，罕见重度。

（3）变态反应　表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。

4.毒副作用处理及护理

详见第七章第四节常见化疗不良反应及护理应对。