反复中上腹闷痛10年，加重半年——胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤
［实习医师汇报病历］
患者男性，68岁，因“反复中上腹闷痛10年，加重半年”入院。10年前无明显诱因出现中上腹痛，间断性疼痛，饥饿时疼痛明显，进食后稍缓解，服用雷尼替丁可缓解，半年来症状加重。胃镜检查示胃体、胃角多发溃疡。既往长期大量吸烟史。家族中否认有此类疾病，2个子女身体健康。免疫组化示：CK（+），CD（-），CD45R0（+），CD20（+），CD79（+），符合B细胞淋巴瘤，转我院进一步诊疗。
体格检查 生命体征平稳，神志清楚，轻度贫血外观，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波，中上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，未触及包块，肝脾未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音正常。
初步诊断 胃多发溃疡（B细胞淋巴瘤）。
治疗 予规则标准剂量质子泵抑制药及胃黏膜保护药进行抗溃疡治疗。
主任医师常问实习医师的问题
该患者的病史有哪些特点？
答：患者为老年男性，反复中上腹闷痛10年，饥饿时疼痛明显，进食或服用雷尼替丁后可缓解，半年来症状加重。胃镜检查示胃体、胃角多发溃疡，免疫组化提示B细胞淋巴瘤，既往有长期大量吸烟史。
除本病外，在未行胃镜检查前，中上腹痛患者常需注意鉴别的疾病有哪些？
答：中上腹痛患者常需注意鉴别的疾病有：①急性胰腺炎；②胆石症、胆道感染；③急性冠脉综合征；④肋间神经炎；⑤全身系统疾病等。
目前考虑的诊断是什么？
答：根据患者病史及其胃镜、免疫组化检查结果，考虑诊断为“胃多发溃疡：B细胞淋巴瘤”，即胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。
碳13或碳14呼气试验的原理是什么？
答：呼气试验利用了幽门螺杆菌含有尿素酶的特性，幽门螺杆菌感染者口服碳13或碳14（示踪剂）标记的尿素，在胃内被幽门螺杆菌所含有的尿素酶分解，释放出13C或14C标记的二氧化碳，被吸收入血后经肺部排出，在定点时间测量受检者呼出气体中的13CO2或14CO2，可了解尿素分解的程度。
呼气试验检查前是否必须禁食？
答：目前专家普遍认为，呼气试验应在禁食条件下实施，除非检测中使用测试餐。幽门螺杆菌阳性者若不禁食将可能使呼气试验检测的DOB值降低（假阴性），原因是示踪剂与胃内食物混合，无论是否使用测试餐均可能会部分阻止示踪剂与感染黏膜表面的接触；幽门螺杆菌阴性者若不禁食将可能使检测DOB值升高（假阳性），原因是许多食物中富含尿素酶，故检测前2h内若进食谷类或甘蔗将提高呼气试验的基线水平而造成假阳性结果，因此建议测试前6h禁食包括谷类和甘蔗在内的食物。
检查还没有出来之前需要做哪些相应的治疗？
答：合并幽门螺杆菌感染的患者，应根除幽门螺杆菌；阴性者，给予规则抗溃疡治疗。
幽门螺杆菌必须根除的适应证是什么？
答：幽门螺杆菌必须根除的适应证有消化性溃疡、早期胃癌术后、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及慢性胃炎伴萎缩、糜烂。
［住院医师补充病历］
患者为老年男性，病程较长，起病相对较缓，反复中上腹饥饿痛，进食或服用雷尼替丁可缓解，查体示中上腹轻压痛、无反跳痛，胃镜检查提示胃多发溃疡（B细胞淋巴瘤）。诊断为胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。
主任医师常问住院医师、进修医师和主治医师的问题
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的病因及发病机制是什么？
答：正常胃黏膜中不含淋巴组织，胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤大多数起源于幽门螺杆菌感染后获得的黏膜淋巴组织，常表现为惰性的临床过程，幽门螺杆菌长期抗原刺激使得与黏膜上皮相关的淋巴组织产生免疫应答及局部炎症，发生免疫反应性淋巴增殖，在某些感染下出现宿主局部免疫反应，黏膜中的T细胞和巨噬细胞产生各种细胞因子，这些细胞因子刺激B细胞增殖，形成淋巴滤泡。在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中，幽门螺杆菌检出率高达90%。大量研究显示，幽门螺杆菌持续感染在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤发生中起到一定作用。
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的内镜表现及诊断如何？
答：其内镜下病变多见于胃窦或胃体远端，Fork根据其大体形态分为息肉型、溃疡型及浸润型，有时难以与胃癌区分开。若内镜下出现皱襞粗大而无狭窄、溃疡多发、多病灶以及出现跨区域、跨幽门的损害有利于淋巴瘤的诊断。
组织病理学检查是诊断本病的金标准。对诊断有困难的病例可辅以以下实验室检查。①免疫组化：检测活检组织中免疫球蛋白轻链限制性，临床常用，阳性率为20%～50%。②原位杂交：从mRNA水平检测Ig轻链限制性，区别肿瘤性或反应性浆细胞，阳性率可达75%。③PCR分析Ig基因重排，阳性率为85%～100%。④RT-PCR检测t（11；18）（q21；q21）易位，检测到融合基因，文献报道有此易位者根除幽门螺杆菌效果不佳。
根据本例患者内镜下表现、病理学检查及免疫组化结果分析，诊断明确。
目前治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的建议是什么？
答：由于胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关，因此抗幽门螺杆菌为治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的方法之一，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中提到的根除幽门螺杆菌指征中属于“强烈推荐”的适应证范畴，方案可参考指南中推荐方案进行。治疗之后可使低度恶性B细胞淋巴瘤完全或部分消退，对根除幽门螺杆菌治疗无效者目前意见不一，手术、放化疗等单一或联合使用皆有报道。胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤对放疗敏感，5年生存率为80%，通常是作为胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤手术切除或放疗的辅助治疗。低剂量局部放疗因有效、安全，副作用相对较小而被普遍使用。化疗传统采用CHOP方案［环磷酰胺、多柔比星（阿霉素）、长春新碱及泼尼松（强的松）］，目前主张采用CHOP方案作为高恶性淋巴瘤的一线治疗方案。
目前幽门螺杆菌耐药现状如何？
答：幽门螺杆菌根除率>95%为优秀、90%～95%为良好，≤80%则为不可接受。国外新近对阿莫西林、克拉霉素组成的标准三联方案进行ITT法分析，该方案仅7%根除率超过90%，超过60%患者根除率在80%以下。国内几项大样本研究也显示该方案根除率低于80%的最低要求。我国幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药率为0～2.7%，而克拉霉素则为23.9%，这可能是标准三联方案根除率下降的主要原因之一。由于喹诺酮类药物广泛应用，幽门螺杆菌对左氧氟沙星的耐药率也呈上抬趋势，2009年一项全国多中心研究表明其耐药率达22.7%。
幽门螺杆菌耐药的对策是什么？
答：（1）严格掌握根除适应证。
（2）规范选用幽门螺杆菌根除治疗方案。
（3）提高根除率 有专家提出，临床医师应遵循“只选用当地治疗有效的药物，如果共识意见或指南推荐的治疗方案与当地情况不相符时，应该放弃共识推荐的方案”之原则。故每位临床医师应该清楚自己所在地区幽门螺杆菌对抗生素的耐药情况，结合当地人群特征、患者用药史来选择药物，避免使用耐药率高的抗生素，尽量选择耐药率低的药物。2010年有报道认为含左氧氟沙星的方案幽门螺杆菌根除率达80%～90%，但亦有研究资料显示喹诺酮类耐药率达26%，故临床选用时仍需慎重。
主任医师总结
（1）提高淋巴瘤诊断正确率 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤常继发于幽门螺杆菌感染，引起不含淋巴组织的正常胃黏膜出现淋巴滤泡，但凡内镜下出现多灶分布的息肉、溃疡病变均应考虑该病。由于该病诊断依赖组织病理学检查及免疫组化分析，内镜医师在镜下活检时应注意多点、多部位、多层次夹取标本，提高淋巴瘤病理学诊断的阳性率。
（2）积极治疗 根据《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》意见，胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是根除幽门螺杆菌 “强烈推荐”的适应证范畴，应按指南予以根除。由于幽门螺杆菌耐药现象在我国日趋普遍，应正视这一形势，严格掌握根除适应证，并给予规范治疗。根除幽门螺杆菌方案的选择应结合地区耐药情况并参照指南，不应照本宣科。我们的研究认为莫西沙星、替硝唑方案9天疗程对于幽门螺杆菌感染初治患者的根除率超过90.0%，对于第2次或第3次治疗患者的根除率也达到81.2%，不良事件相对较少，这对于克拉霉素耐药率高的地区而言，可以考虑作为一线治疗方案。目前喹诺酮类药物耐药率有增加趋势，用药时应慎重。
（刘 霞 庄则豪）
