反复中上腹闷痛8年——顽固幽门螺杆菌感染
［实习医师汇报病历］
患者男性，55岁，以“反复中上腹闷痛8年”为主诉入院。入院前8年起，反复中上腹巴掌大小范围内闷痛，持续数十分钟，可忍受，可自行缓解，常于寒冷季节发作，餐前、餐后均可发生，时有反酸、嗳气，不规则服用“奥美拉唑”，症状反复，曾多次行胃镜示“隆起型糜烂性胃炎Ⅲ级”，“幽门螺杆菌阳性”，先后于3家三甲医院使用“奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮（痢特灵）”等药物，每次服用3～7天，其中两次因服用“克拉霉素”后恶心明显，未能完成疗程。近期症状再发，程度同前。近来体重无减轻，无黑粪、呕血。既往体健，母亲因“胃癌”去世。
体格检查 生命体征平稳，巩膜无黄染，心肺无阳性体征，腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。
辅助检查 入院检查血、尿、粪常规正常，血生化、CEA、AFP均正常，胸部正侧位X线片、上腹部B超无异常，胃镜示隆起型糜烂性胃炎Ⅲ级，幽门螺杆菌阳性；病理学检查示胃窦黏膜中度慢性浅表性胃炎伴中度肠化，局部淋巴滤泡增生。
入院诊断 慢性胃炎，幽门螺杆菌感染。
主任医师常问实习医师和住院医师的问题
本病例的特点及治疗重点是什么？
答：本例为中年男性，有反复中上腹闷痛8年，有反酸、嗳气等高酸症状，无消瘦、黑粪等症状，体检无阳性发现，胃镜示隆起型糜烂性胃炎，幽门螺杆菌阳性，病理学检查提示出现中度肠化及黏膜下局部淋巴滤泡增生，诊断考虑慢性胃炎，幽门螺杆菌感染，结合病理学检查出现中度肠化、母亲有胃癌史，符合幽门螺杆菌根除治疗的适应证，其治疗应首先根除幽门螺杆菌。但其对克拉霉素治疗的胃肠道副作用无法耐受，3次正规治疗均失败，为顽固幽门螺杆菌感染，治疗难度较大。
如何评价根除方案的疗效？
答：相对于只分析完成全程治疗患者、不列入脱组或未完成治疗患者的符合方案（per-protocol，PP）分析而言，由于幽门螺杆菌根除方案中常用药物克拉霉素、甲硝唑等的胃肠道副作用常见，而部分方案服药方法复杂等因素可能明显降低患者服药顺应性，因此，评价幽门螺杆菌根除方案的实际根除效果采用意向性（intention to treat， ITT）分析更有价值。ITT分析收集全部入选者（无论是否完成全程治疗）的资料进行分析，但可能会低估方案的有效性。
2007年提出的Graham评分系统根据ITT将幽门螺杆菌根除方案分为5个级别，分别是A级（优异）>95%、B级（优良）90%～94%、C级（可接受）85%～89%、D级（较差）81%～84%和F级（不可接受）<80%，但是，按照这个标准，目前全球推荐的PPI加两种抗生素的三联一线方案的实际表现很少能超过C级，而且随着日渐严重的甲硝唑和克拉霉素耐药，根除失败的机会还在不断上升。
何时复检以评价根除疗效更合适？
答：目前采用根除治疗4周后复检以确定幽门螺杆菌是否根除的方案，尽管延后复检可能更有利于发现幽门螺杆菌根除失败的再燃者，但一般认为以4周作为复检时间界限有较好的可操作性，如复检时间间隔过长，复检阳性者还需要排除再感染病例，并不等于方案本身对幽门螺杆菌无效。
即使以4周为复检时间点，患者仍有可能在这4周中再感染。幽门螺杆菌可以存在于牙龈下的菌斑中。有一项研究发现，以PCR技术及限制性内切酶分析比较15例患者口腔内及胃内幽门螺杆菌的酶切图谱，其中有13例相同，而有4例更是在口腔、胃及十二指肠3处的菌株酶切图谱均一致。而且，牙菌斑内的微生物有独特的“生物膜”结构，常规的全身用药治疗对其作用甚微，因此，幽门螺杆菌在口腔内的存在可能是幽门螺杆菌复检阳性的原因。
此外，尽管主流观点认为幽门螺杆菌主要在3岁以内通过与母亲的密切接触而传染，但幽门螺杆菌感染存在明显的人群聚集性，低经济发展水平、卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及水源不洁等因素均可能是幽门螺杆菌感染的风险因素，成年人仍有机会感染幽门螺杆菌。
抗幽门螺杆菌方案联用质子泵抑制药的意义何在？
答：抗生素的体内外抑菌活性并不完全一致，酸性环境下某些抗生素的抗菌能力下降。当pH在6以上时，阿莫西林、克拉霉素及甲硝唑等常用抗幽门螺杆菌药物的最低抑菌浓度（MIC）都显著高于pH较低时，这就是目前四联方案中使用质子泵抑制药（PPI）的主要原因。
由于质子泵抑制药在现行根除方案中的重要作用，其血药浓度对幽门螺杆菌根除有一定的影响。细胞色素P450（CYP）2C19途径是质子泵抑制药的主要代谢途径，因此其基因多态性可影响含质子泵抑制药治疗方案的疗效。强代谢型者质子泵抑制药清除率高，血药浓度较弱代谢型者低，可能降低幽门螺杆菌根除的成功率。已有研究检测CYP2C19的基因多态性后针对性使用质子泵抑制药有较好的根除表现，但鉴于目前基因检测的花费及技术复杂性，尚不具备在临床大范围应用的条件。
必须注意的是，单独使用抑酸药可使胃窦定植的幽门螺杆菌数量降低而胃体幽门螺杆菌数量上升，因此在使用抗生素之前使用质子泵抑制药可能会降低幽门螺杆菌根除的疗效。
幽门螺杆菌的根除率与性别和年龄有关吗？
答：目前推荐的抗幽门螺杆菌四联方案在女性中的根除率更低一些，这是多个荟萃分析得出的一致结论，其原因可能是女性对甲硝唑的耐药率更高，而这种耐药性的增高应与甲硝唑在妇科疾病中的广泛应用有关系。而年龄与根除率的关系在不同的研究中则有不同结论，有的研究发现老年人中克拉霉素耐药者更多，因此根除失败的比例高；也有的研究认为老年患者胃黏膜萎缩更明显，胃酸更低，克拉霉素的作用更强，根除率更高。在我国这个抗生素应用广泛、幽门螺杆菌高流行的国家，上面何种说法更符合实际情况，尚没有相关的定论。
吸烟与饮酒对幽门螺杆菌根除率有何影响？
答：尽管吸烟与饮酒均会加重身体的健康负担，但其对根除幽门螺杆菌的影响却可能不同。多数研究认为吸烟会降低幽门螺杆菌的根除率，而饮酒者根除幽门螺杆菌的成功率却更高，这其中的原因并不明确，是否提示乙醇（酒精）有利于减少胃黏膜局部的幽门螺杆菌负荷，尚没有足够的研究证实。
如何处理多次根除失败的幽门螺杆菌感染？
答：耐药菌株是幽门螺杆菌根除失败的重要原因，避免耐药菌株的出现是防止根除失败的重要环节。对此，一方面要严格掌握根除适应证，适应根除治疗者则尽量争取初治成功，另一方面，任何单一药物都很难实现幽门螺杆菌的根除，因此应联合用药。除了联用抗生素，还可以与铋制剂联用或与质子泵抑制药联用，不仅减少根除治疗过程中出现幽门螺杆菌耐药株，还能增加抗生素的活性及药物治疗浓度。
复治的策略可以从延长疗程、增加联用药物种类、数量和剂量等方面展开。
（1）延长疗程是最早开始实践的提高幽门螺杆菌根除成功率的策略之一。目前认为，用药14 天的根除率高于7天，而副作用及治疗花费与耐药复治相比更易接受。
（2）联用药物种类方面，除了抗生素，由于铋剂能在幽门螺杆菌细胞壁周围蓄积到较高浓度，可有效降低荷菌量。因此，质子泵抑制药三联加铋剂的四联疗法是目前推荐作为主要的经验治疗根除幽门螺杆菌方案。
（3）当对常用抗生素（甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林）耐药时可以酌情选用左氧氟沙星、莫西沙星及呋喃唑酮等，但必须注意药物副作用。
（4）增加药物剂量的做法可能显著增加副作用，且对耐药菌株有可能也无效，因此并不被广泛看好，但仍有人使用高剂量二联疗法，即质子泵抑制药加阿莫西林1g，q6h，且疗程增至14天。增加联用药物数量方面，有研究推荐以质子泵抑制药加3种抗生素的 7天疗法，也称为复合疗法，尽管部分研究认为此方案可有效提高根除率，但3种抗生素同时应用抗幽门螺杆菌在国内严格管理抗生素应用的今天，如要推广尚需要更多的循证证据；而序贯疗法虽也使用了3种抗生素，但分为两阶段，前5天为质子泵抑制药+阿莫西林、后5天为质子泵抑制药+克拉霉素+甲硝唑/替硝唑，均为bid，在国外已有较多研究支持，可能是目前较可行的治疗方案，但在国内亦没有前瞻性的大样本多中心的临床研究，应用时要注意药物副作用和患者依从性。
对连续治疗失败者宜间隔2～3个月后再行根除治疗，以避免反复治疗后幽门螺杆菌发生球形变而对抗生素失去敏感性。同时，抗幽门螺杆菌药物多有明显的胃肠道副作用，且可能分餐前、餐后服用，有1日1～4次的不同服药方法，应与患者说明，以增强用药者的依从性。
主任医师总结
（1）幽门螺杆菌感染与多种胃肠道疾病密切相关，其根除是胃肠道疾病治疗的重要内容，对多次治疗失败的顽固性幽门螺杆菌感染，应分析原因，从延长疗程、增加联用药物种类、数量和剂量等方面入手进行复治。同时，应慎重初治，强调规范化治疗，提高初治的成功率。
（2）目前较为积极的探索有应用左氧氟沙星，0.25g po bid方案，或0.5g po qd方案，甚至0.5g po bid方案；也有应用莫西沙星清除幽门螺杆菌的尝试。上述方案未获得高等级临床循证医学证据，但在临床中可作为疑难患者的一种谨慎尝试。
（庄则豪）
