上篇 药物相互作用基础知识

第一章 药物相互作用概论

一、相关概念

1．药物相互作用（drug interaction，DI）

狭义的药物相互作用

是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后应用时，在机体因素（药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等）的影响下，因为彼此之间的交互作用而发生的药动学或药效学的变化，临床表现为药效增强和（或）毒副作用加重，也可表现为药效减弱和（或）毒副作用减轻。

广义的药物相互作用

是指能使合用药物发生药动学或药效学改变的所有因素（药物、疾病、基因型、食物、饮料等）与药物之间的交互作用，以及药物导致其他因素（如检验值等）发生变化的交互作用。因此，广义的药物相互作用包括药物-药物相互作用（drug-drug interaction）、药物-食物相互作用（drug-food interaction）、西药-草药相互作用（drug-herb interaction）、药物-疾病相互作用（drugdisease interaction）、药物-基因相互作用（drug-gene interaction）及药物-检验值相互作用（drug-lab test interaction）。

一般提及的药物相互作用，是指狭义的药物相互作用，临床应用中需要注意：

（1）要评估药物相互作用是否具有临床意义：相互作用导致的药动学或药效学变化可大可小，从临床应用角度来说需要确定是否具有临床意义：①临床是否应该避免合用？②临床是否应该调整给药方案，密切监测，谨慎合用？③相互作用后果不具有临床意义，临床是否可以合用？

（2）药物可以通过相同或不同的给药途径导致相互作用：一种药物口服后可以对静脉、皮下注射或口腔吸入的另一种药物产生相互作用，比如口服伊曲康唑对吸入的布地奈德（气雾剂）的代谢可产生显著的抑制作用。有些药物相互作用的发生需依赖给药途径，如某些喹诺酮类药物与硫酸亚铁、硫糖铝或铝镁加等同时服用，可因为发生络合反应显著降低喹诺酮类药物的生物利用度，导致临床意义的相互作用。但是，喹诺酮类药物静脉给药和口服硫酸亚铁等药物就不存在相互作用。再比如酮康唑，静脉给药与很多经CYP3A4代谢的药物存在严重的药物相互作用，但是酮康唑外用制剂（洗剂、软膏制剂等）就不存在类似相互作用。

（3）发生相互作用的两种（或更多）药物有可能不同时共存于机体内：如果一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制是不可逆的（如红霉素不可逆地抑制CYP3A4，吉非罗齐代谢物不可逆地抑制CYP2C8），即使停用此种药物后也需经过较长的时间，机体才能恢复该酶的正常活性，如果在恢复期内给予此种酶的底物药物，尽管两种药物没有同时共存于体内，也可以产生药物相互作用。

在药物相互作用研究中，需要采用公认的参比药物，又称为指示药物（index drugs）。指示药物具有确定的药物相互作用特性，可以分为：①指示性肇事药物（index perpetrators），往往对药物代谢酶或药物转运蛋白有很强的抑制作用或诱导作用，主要用来考察试验药物是不是某个代谢酶（如CYP-450酶、Ⅱ相代谢酶等）或转运蛋白（如P-糖蛋白、OATP1B1等）的敏感底物；②指示性底物药物（index substrates），往往是某个代谢酶或药物转蛋白的敏感底物，试验药物对此酶或转运蛋白的抑制或诱导作用，都会导致指示性底物药物的药-时曲线下面积（AUC）或峰浓度（Cmax）发生显著变化。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）的指南［1］建议：指示性肇事药物对敏感底物的抑制或诱导程度，可以分为强（strong）、中等（moderate）和弱（weak）三个层次。在一个确定的代谢/转运通路中，与指示性肇事药物合用后，敏感底物药物AUC的变化是确定的，因此可以用AUC的变化来确定某个指示性肇事药物（或试验药物）是不是强抑制剂/强诱导剂，也可确定某个指示性底物药物（或试验药物）是不是敏感底物。强、中等、弱抑制剂定义为：在特定的代谢通路中使敏感底物的AUC增加≥5倍、2倍≤AUC增加＜5倍、1.25倍≤AUC增加＜2倍。强、中等、弱诱导剂定义为：在特定的代谢通路中使敏感底物的AUC减少≥80%、50%≤AUC减少＜80%、20%≤AUC减少＜50%。敏感指示性底物药物（sensitive index substrates）是指与公认的指示性抑制剂合用后，其AUC增加≥5倍；或者对于某一代谢酶，其慢代谢型（poor metabolizers）的AUC与正常代谢型（extensive metabolizers）的AUC相比增加≥5倍。中等敏感指示性底物药物是指合用某强指示性肇事药物时，其AUC增加2～5倍，或者慢代谢型与快代谢型的AUC增加2～5倍。

2．配伍相容性（compatibility）

配伍相容性是指两种或多种药物在体外同一容器（输液袋、输液瓶、雾化装置等）中或同一输液管路中混合配伍时，发生的物理相容性（颜色变化、沉淀、相分离、pH变化、渗透压变化等）或化学稳定性（药物浓度变化、新化合物产生）的变化。如果存在物理不相容和（或）化学不稳定，则称之为配伍禁忌；如果存在物理相容性和化学稳定性，则是配伍相容。

FDA在2017年10月发布的《药品生产企业临床药物相互作用研究-试验设计、数据分析、临床应用指南（草稿）》［1］中特别指出：药物体外与其他药物混合或稀释相关的药物配伍禁忌（drug incompatibilities）信息不属于药物相互作用范畴，这些信息必须在【用法与用量】项下阐述，而不是在【药物相互作用】中。目前在中国，有学者把配伍相容性作为药物相互作用的一部分内容（所谓的药剂学相互作用），混淆了这两个概念，需要做一下区分，见表1-1。

3．药品不良反应与不良药物相互作用

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品固有特性，任何药品都有可能引起不良反应。不良药物相互作用（adverse drug interactions，ADI）是因为药物合用导致药物疗效和毒副作用发生变化，本质上是由药物代谢的抑制（药物相对过量）或药物代谢的诱导（剂量相对不足）导致的。只有“药物相对过量”型的ADI最终表现形式为A型（剂量相关）的药品不良反应。但是不能描述为药物相互作用的表现形式就是ADR，因为ADR是正常剂量情况下发生的。与ADR相比，ADI通常是可以避免的，由已确定的不良药物相互作用导致的ADI是一种医疗差错。

二、药物相互作用判断标准不统一造成发生率变异较大

药物相互作用发生的影响因素众多，与年龄、遗传背景（基因多态性等）、用药种类、诊疗场所、医疗习惯（如中西药联合）等密切相关。老年人肝、肾功能随年龄的增长而减退，药物在体内的消除过程减慢，同时老年人往往罹患多种基础疾病，多种药物联合治疗很常见，因此老年群体中药物相互作用发生率比年轻人群高。患者服用的药物种类越多，发生不良药物相互作用的可能性越大。一项调查研究显示，药品不良事件（ADEs）的发生率与用药种类呈非线性比例关系，同时服用6～10种药物时ADE发生率为7%；如果合用16～20种药物，则发生率上升为40%［2］，而药物相互作用能够解释这一现象。美国波士顿联合药物监测计划（Boston Collaborative Drug Surveillance Program）［3］在1972年的调查中发现，10000例患者应用83200种药物，发生3 600例ADR，其中6.5%是药物相互作用引起的。与住院患者相比，门诊患者病情相对轻微，多药联合治疗较少，因此不良药物相互作用也较少。而住院患者（特别是重症监护病房患者）往往病情较重，短时期内合并用药较多，发生不良药物相互作用的风险很大。

目前，文献研究药物相互作用发生率有多种形式：①按照门诊、急诊、住院等不同场所进行统计分析；②按照人群的年龄分层，如儿童、老年人等人群药物相互作用发生率；③按照疾病人群分层，如精神病患者、肿瘤患者、ICU患者等；④因药物相关问题（drug related problems，DRPs）而住院治疗的患者中药物相互作用导致的比率。

门诊患者严重的药物相互作用发生率在1.5%～8.5%之间

Roughead等［4］对287074例澳大利亚退伍军人用药情况调查发现，1.5%的患者曾经被处方过有潜在不良相互作用的药物组合，如在服用环孢素的患者中，有47%同时处方了他汀药物。Nabovati等［5］对伊朗门诊和住院患者药物相互作用发生率的文献进行荟萃分析，文献质量相对较差，发现门诊患者（纳入16个研究）潜在药物相互作用发生率为8.5%，住院患者为19.2%。Holm等［6］通过对2010年1月1日至4月30日瑞典全国注册处方调配药物数据库进行的回顾性横断面分析，借助SFINX相互作用软件调查了门诊患者处方中C、D级（C级是应该调整药物方案，D级是应该避免的药物合用）药物相互作用发生率，发现3.8%患者的处方存在有临床意义的药物相互作用。Patel等［7］通过一个前瞻性观察研究，以medscape drug interaction checker这个软件为判断工具，考察了某三级教学医院门诊潜在不良药物相互作用发生率及严重程度。350例患者5个月的处方中存在2 066个潜在不良药物相互作用，其中属于严重级别的占3.67%（76个）。

因药物相互作用“导致”ADR而入院治疗的比率在1%～21%之间

Jankel等［8］［9］学者调查发现，药物不良事件导致患者入院治疗的病例中有1%～21%是因为药物相互作用导致。澳大利亚的一个研究纳入8215例患者，其中10.6%的患者在未来6个月出现了不良事件，这些不良事件中2%是药物相互作用引起的［10］。Dechanont等［11］通过一个荟萃分析考察了药物相互作用导致患者入院治疗的发生率。13个研究符合纳入标准，因为药物相互作用而入院治疗的平均发生率为1.1%（367/47 976）。因不良反应而住院治疗的患者中，药物相互作用导致的不良反应占22.2%（308/1683）。Alghamdy等［12］对沙特阿拉伯一家大学医院2012年急诊就医的情况进行分析，发现4.5%（253/5574）的患者是因DRPs就医，其中因为严重药物相互作用导致的DRPs占11.5%（29/253）。

药物相互作用判断标准不统一是上述研究的最大缺陷

目前世界范围内最常用的药物相互作用信息系统主要包括：Drug-Reax（Micromedex®产品，每3个月更新）、Drug Interactions Facts® （每月更新）、Lexi-Interact® （每日更新）、Pharmavista ®（每月更新）、Epocrates interaction check®等［13］。研究发现，这些数据库的判断标准存在较大的偏倚，严重影响了研究结果的可信度。例如，最著名的Lexi-Interact®和Micromedex®Drug-Reax对同一数据资料的识别一致率仅仅在18.9%～20.5%［14］［15］。

Smithburger等［14］在2010年采用Drug-Reax（Micromedex®Healthcare Series）和Lexi-Interact®对心胸外科ICU的400例患者（62±15.7岁，男性占55.4%）进行药物相互作用筛查。Micromedex®识别出的药物相互作用为50.4%（231/458）；Lexi-Interact®识别出的相互作用为86.9%（398/458）。其中Lexi-Interact®列入禁忌（contraindicated）或严重（major）相互作用的65个药物对，Micromedex®有16个没有识别出来；而Micromedex®认为是禁忌（contraindicated）或严重（major）相互作用的97个药物对，Lexi-Interact®有13个没有识别出来。两种软件系统对药物相互作用判断的一致率仅为20.5%。Smithburger等［15］又在2012年公布了一个对比研究，分析ICU的240例患者（60岁±11.3岁，男性占55.4%）的用药情况，发现457个药物相互作用（涉及297个药物对）。Micromedex®的总识别率为44.8%（133/297）；Lexi-Interact®总识别率为88.8%（264/297），两个软件系统判断识别的一致率仅为18.9%。其中有8个Micromedex®认为是严重（major）的相互作用，而Lexi-Interact®没有识别出来；12个Lexi-Interact®认为是严重（major）的相互作用，而Micromedex®没有识别出来。

对其他药物相互作用软件系统的研究也发现一致性极低的现象：Zorina等［16］利用MediQ®和ID PHARMA CHECK®两种软件系统分析了484例神经疾病患者的药物，MediQ®识别出1759个药物相互作用，涉及658个药物对；ID PHARMA CHECK®识别出1082个药物相互作用，涉及336个药物对。其中两个系统都识别出来的临床意义的药物相互作用有186个，仅仅占各自系统的10.6%（186/1759）和17.2%（186/1082）。所以，为了获得更加准确的评判标准，有人采用多个数据库软件系统来识别药物相互作用。Obreli Neto等［17］通过4个药物相互作用系统DrugDigest®、Drugs®、Micromedex®、Medscape®考察了12343例全科老年患者用药情况，如果4个系统中有3个系统认可就列入有临床意义的相互作用。结果发现，有47%的患者至少存在1个有临床意义的药物相互作用。但是作者没有比较4个药物相互作用系统的识别差异。

而人工（临床药学专家）识别与软件系统的差异更大。Taegtmeyer等［18］比较了Pharmavista®和临床药学家（人工）对外科303例患者的用药情况分析，发现人工识别出359个药物相互作用，软件识别1370个药物相互作用，人工和软件共同识别出147个，两种标准的一致率为11%。Smithburger等［19］对比了Micromedex®、Lexi-Interact®软件和CCU药师对400例患者用药情况的分析，软件共识别出1150个相互作用，涉及458个药物对，其中严重相互作用占7.4%（34个）。而人工识别出的严重相互作用为6.6%。人工和软件对严重DDIs的识别不一致超过30%。这类差异主要发生在轻度（minor）或中度（moderate）级别的相互作用。软件系统不考虑患者具体的病理生理特征，不考虑医生的剂量调整和密切监测，频繁地报告缺乏临床意义的药物相互作用，会给医生的处方行为带来诸多的负面影响。对两个教学医院的研究［20］发现，这种过度的警告信息与医生评估的偏差越大，会导致医生更倾向于忽略这种潜在药物相互作用的提示。

因为上述种种原因，没有一个研究能给出药物相互作用发生率的准确结果。但是以现有的药物相互作用发生率的估计，已经能够充分引起医务工作者的高度重视，努力避免因药物相互作用给患者带来额外的病痛和医疗费用。

三、药物相互作用的重要历史事件

20世纪70年代之前，药物数量相对较少，临床对药物代谢关注较少，一些药物代谢酶方面的研究结果也没有引起临床的足够重视。医学上的一些重大进步总是在总结一些灾难事件的教训之后出现。发生在20世纪90年代的非镇静抗组胺药物与某些药物（CYP3A4强抑制剂）合用，出现严重的药物相互作用而导致致死性室性心律失常事件后，临床才开始重视药物相互作用的潜在危害。“西力伐他汀（拜斯汀）”和“米贝地尔”上市后出现严重的药物相互作用而被迫撤市，此后，药物研发机构和制药公司也接受了惨痛教训，加强了在研发阶段和临床前阶段药物相互作用的研究，以降低药物的研发风险。因此FDA在2006年［21］，并时隔10年后于2017年［1］再次发布了《药品生产企业临床药物相互作用研究-试验设计、数据分析、临床应用指南（草稿）》，推动药物相互作用临床与基础研究更加规范。而对于临床来说，如何规避联合用药的风险，获得最大化的收益/风险比是目前关注的热点。

1．特非那定（terfenadine）和阿司咪唑（astemizole）

特非那定是第二代非镇静抗组胺药物，1972年研制，1985年获FDA批准上市，和同期的阿司咪唑（商品名息斯敏）迅速成为受临床欢迎的抗过敏药物。但在1986～1996年间，WHO国际药品不良反应监测合作中心收到17个国家976例抗组胺药的不良事件报告，几乎全部为第二代非镇静抗组胺药物所致。其中报告心脏毒性最多的是特非那定，因严重心律失常而致死者达98例；阿司咪唑为25例，氯雷他定（商品名克敏能）13例，西替利嗪2例。1992年初，英国药物安全委员会（CSM）警告使用阿司咪唑不要超过推荐剂量，并且不能与红霉素和酮康唑合用。1992年1月～1996年9月，英国药学工作者开展了《无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐》课题研究［22］，结果表明，无镇静作用抗组胺药能关闭心肌钾离子通道，延长其动作电位，使Q-Tc延长，最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。特非那定为前药，体内由CYP3A4代谢为非索非那定发挥抗组胺作用。当合用CYP3A4强抑制剂如大环内酯类抗生素和三唑类抗真菌药物时，特非那定经CYP3A4的代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道和静息电位的稳定性，最终发生室性心动过速而致死。FDA于1998年2月将其停用并建议撤市。在阿伐斯汀、阿司咪唑、氯雷他定、特非那定和西替利嗪5种无镇静作用的抗组胺药中，阿司咪唑诱发心律失常的相对危险率较高，主要是由于其代谢物对心脏仍有不良影响，1999年美国强生公司自愿在全球停止生产阿司咪唑。

2．米贝地尔（mibefradil）

是一个典型的因广泛、严重的药物相互作用而撤市的药物。米贝地尔于1992年研制。经过3400例临床观察和FDA近15个月审查，于1997年8月批准上市。与以往钙通道（L通道）阻滞剂不同，它是一个T通道阻滞剂，因其疗效显著而迅速在34个国家广泛应用，在不到一年时间内处方的患者数多达60万人。但随后却因为严重药物相互作用于1998年7月被罗氏药厂撤市，上市时间仅11个月。现在证实，米贝地尔是一个强效CYP-450抑制剂，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，导致许多心血管药物经此酶的代谢受阻而产生毒性作用［23］。例如有报道［24］，32例患者合用米贝地尔使美托洛尔血药浓度升高4～5倍，导致严重的心动过缓。也有报道［25］4例米贝地尔与β受体阻滞剂合用导致严重心源性休克，其中1例死亡，这些β受体阻滞剂包括普萘洛尔、纳多洛尔和琥珀酸美托洛尔缓释片。此外，米贝地尔能使环孢素血药浓度升高2～3倍，使奎尼丁的AUC增加50%，也能明显抑制特非那定、阿司咪唑、西沙比利的代谢，增加这些药物的心脏毒性；也抑制辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，显著增加他汀药物的肌肉毒性等。

3．氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）和索立夫定（sorivudine）

1993年日本发生了氟尿嘧啶和索立夫定药物相互作用的事件［26］［27］，导致15名合并带状疱疹感染的癌症患者死于氟尿嘧啶中毒，其中3例死于5-Fu的前体药物替加氟。后来研究证实，索立夫定在肠道菌群和（或）人体嘧啶磷酸化酶作用下代谢为溴乙烯尿嘧啶［（E） -5-（2-bromovinyl）uracil，BVU］，BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代谢为二氢溴乙烯尿嘧啶，二氢溴乙烯尿嘧啶能与DPD不可逆地结合而使后者失活。DPD是尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-Fu分解代谢的限速酶，它能将85%的5-Fu转换为无生物活性的代谢产物二氢氟尿嘧啶（5-FuH2），DPD的失活导致5-Fu蓄积中毒，表现为严重的骨髓抑制、肠黏膜萎缩、白细胞和血小板减少、带血腹泻等中毒症状。

目前中国市场上同类的药物为溴夫定（brivudine），同样可以代谢为溴乙烯尿嘧啶而抑制DPD。根据说明书的提示，DPD的活性在最后1剂溴夫定给药后18天才可恢复正常，才可以使用氟尿嘧啶类抗肿瘤药物。

4．拜斯亭（西力伐他汀，cerivastatin）与吉非罗齐（gemfibrozil）事件

拜斯亭是拜耳公司于1997年在德国和美国等推出的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的新药，它是一种脂溶性较强的HMG-CoA还原酶抑制剂，药物本身能导致罕见的横纹肌溶解症，当与降甘油三酯的药物吉非罗齐合用时，可以明显加重肌肉毒性。尽管厂家在说明书中警告西力伐他汀禁止与吉非罗齐合用，美国报道的31例与拜斯亭有关的命案中，仍有12例同时合用了拜斯亭和吉非罗齐。此后发现，CYP2C8抑制剂吉非罗齐能显著升高西力伐他汀（CYP2C8底物）的血药浓度，会加剧其肌肉毒性。拜耳公司于2001年8月将该药全面撤出市场。

四、药物相互作用分类

药物相互作用按照发生的机制可简单分为：代谢性药物相互作用（metabolic drug interaction）和药效学相互作用（pharmacodynamic drug interaction）。按照相互作用的来源可以分为药物-药物相互作用、药物-食物相互作用、中药-化学药物相互作用，还包括药物-检验值相互作用和药物-疾病相互作用等。本书将单独介绍药物对试验值的影响以及药物-疾病相互作用内容。这里简单介绍药物-食物相互作用中常见的葡萄柚汁相关内容。

葡萄柚（grapefruit）学名Citrus paradisi，也称为西柚，为芸香科植物，原产美洲，因果实成串如葡萄而得名。其果汁略有苦味（柚皮苷所致），但口感舒适，在美国是很多人早餐的必备饮料。随着我国农产品市场的对外开放及新品种的不断引进，国产和进口的葡萄柚及其果汁在中国的消费量也在日益增长，成为大型超市的常规水果和饮品。一般来说，医师对这种药物相互作用了解不多，不太注重患者的日常饮食对药物造成的影响，因此可能会造成这种食物-药物相互作用。

葡萄柚汁中含有黄酮类、呋喃香豆素类及其他许多化学成分。黄酮类化合物柚皮苷（naringin）能竞争性地抑制CYP3A4活性，但强度较弱（IC50为1300µmol/L），但其在葡萄柚汁中其含量较高（750～1000µmol/L），所以对CYP3A4有一定抑制作用。呋喃香豆素类化合物如香柠檬素（bergamottin）、6’，7’-二羟基香柠檬素（6’，7’-dihydroxybergamottin）及佛手柑内酯（bergapten）等对CYP3A4有显著的抑制作用，其IC50分别为0.5～1µmol/L、10µmol/L和30µmol/L，这些成分在商品化的葡萄柚汁中的含量为20～40µmol/L，所以呋喃香豆素类化合物特别是香柠檬素是葡萄柚汁中主要的CYP3A4的抑制剂［28］。最近研究表明，葡萄柚汁中还有多种二聚化合物，其中许多是CYP3A4强抑制剂，只不过含量较低，对CYP3A4的总体抑制活性小于香柠檬素。

葡萄柚汁通过抑制肠黏膜上皮细胞的CYP3A4而起作用。有文献［29］［30］报道，葡萄柚汁中的6’，7’-双羟基佛手柑素能选择性的抑制口服而不是静脉的咪达唑仑和环孢素的代谢，提示葡萄柚汁中的6’，7’-双羟基佛手柑素能选择性地抑制肠道中的CYP3A。Bailey［31］等报道，饮用葡萄柚汁5天可使小肠上端细胞内CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62%，从而使非洛地平的AUC和Cmax分别增加或升高3倍和5倍；相反，肝脏CYP3A4和结肠CYP3A5、CYD2D6及CYP1A1的蛋白含量并无变化，推测葡萄柚汁是通过选择性抑制小肠CYP3A而使非洛地平的生物利用度增加。一般来说，CYP3A4抑制剂往往也是P-gp的抑制剂，CYP3A4和P-gp的分布也相似（即所谓的共分布），葡萄柚汁中成分也能显著抑制P-gp对已吸收药物的外排作用，共同提高药物的生物利用度。葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，抑制CYP3A4和P-gp的作用比较持久，因此应该在服用敏感药物的前几天就停用葡萄柚汁。

由于葡萄柚汁可以提高多种药物的生物利用度，所以有人试图加以利用。如在环孢素抗排异治疗时饮用一定量的葡萄柚汁，并定期进行血药浓度监测，可以在较安全的基础上，既达到环孢素的治疗浓度，又减少环孢素的剂量，降低治疗费用。不过葡萄柚汁不是药品，质量不可控：葡萄柚汁的颜色不同（白或桃红），收获的地域和时间不同，饮用形式（如全葡萄柚、新鲜柚汁或冰冻汁）不同，最终产品的稀释度不同，已经研究证实，即使相同商标不同批号的葡萄柚汁检测到呋喃香豆素含量都不同。因此不同批次的葡萄柚汁对CYP3A4和P-gp的抑制作用也有所不同。考虑到患者CYP3A4和P-gp的活性也存在较大的个体差异，实际操作中可能导致环孢素血药浓度波动较大，中毒风险或排异风险很大，在临床不可取。目前国内外有学者尝试用地尔硫等药物来主动干预环孢素的代谢，达到药物经济学的目的。

酸橘（seville orange）含有香柠檬素和6’，7’-双氢香柠檬素，可能与经CYP3A4代谢的药物产生相互作用［32］。柚子（pomelo）产于印度和亚洲其他国家，可能抑制CYP3A4。甜橙（sweet orange）和柑橘（tangerines）并不抑制CYP3A4。有报道［33］认为，大量饮用酸橙（sour orange）可使服用非洛地平人群的血药浓度升高。目前尚不清楚柠檬汁是否抑制CYP3A4。

药物相互作用的结果包括：期望的（desirable）、无关的（inconsequential）和有害的（adverse）。其中“无关的”占绝大多数，而临床最关注的是“有害的”药物相互作用（adverse drug interaction），如药物相互作用导致毒性增加，疗效降低。代谢性不良药物相互作用在临床最常见，约占全部药物相互作用的40%［34］，因此是我们关注的重点。而药效学相互作用一般可以根据药效学知识推测和预知，有时临床为了提高疗效，降低毒副作用而经常有意而为之的药物联合应用，如氢氯噻嗪和氯沙坦合用增强降压作用，减少低血钾的发生；再比如环磷酰胺代谢产物对膀胱产生严重的刺激，而美司钠具有巯基，可与环磷酰胺毒性代谢产物丙烯酸结合，形成无毒的化合物经尿道排出，避免了膀胱炎的发生。临床上有目的地利用代谢性药物相互作用来减少不良反应，或者提高药物治疗效果，或者减少医疗费用的例子较多，比如复方抗肿瘤药物替吉奥（由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成），替加氟在体内缓慢转变为5-Fu而发挥抗肿瘤作用。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）能灭活5-Fu，而吉美嘧啶能可逆抑制DPD进而减慢5-Fu的灭活，增强抗肿瘤作用，也减少替加氟的剂量。5-Fu在肠道乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT）作用下转变为5-FuMP，对肠黏膜产生破坏作用。奥替拉西钾能抑制消化道OPRT，降低5-Fu的消化道毒性；再比如地尔硫（CYP3A4中等抑制剂）与环孢素或他克莫司合用，减慢环孢素或他克莫司代谢，可以减少抗排异药物的用量，从而降低器官移植术后高昂的抗排异药物治疗费用。

1．代谢性药物相互作用

即药物在吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）方面存在药物相互作用。参与代谢性药物相互作用的机体因素主要包括：①药物代谢酶：Ⅰ相代谢酶CYP-450、环氧化酶、羧酸酯酶等，Ⅱ相代谢酶UDP-葡萄糖苷酸基转移酶（UGTs）、谷胱甘肽S-转硫酶（GST）和甲基转移酶（MT）等；②药物转运蛋白：如P-gp、BCRP、OATP、OAT、OCT和MATE等；③药物代谢活性单元的基因多态性。

比如口服硫酸亚铁可与口服环丙沙星发生络合反应，减少环丙沙星自胃肠道的吸收（生物利用度降低）；饮食中氨基酸含量过高，能与左旋多巴竞争芳香族氨基酸的主动转运系统而影响左旋多巴的吸收，因为左旋多巴进入脑组织需要血脑屏障上的大分子中性氨基酸转运体，血液中的氨基酸含量增高也竞争性抑制脑组织的主动转运过程；比如维拉帕米等P-糖蛋白（P-gp）抑制剂可降低血脑屏障P-gp对长春新碱的外排作用，提高长春新碱脑组织内的分布水平，增加化疗效果。

2．药效学相互作用

包括：①疗效的相加、协同或拮抗作用；②药物毒副作用的相加作用。比如外周多巴脱羧酶抑制剂（如卡比多巴、苄丝肼）和左旋多巴合用，能减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺所导致的副作用，增加其在脑组织的脱羧，变成多巴胺发挥疗效；β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合用增加抗感染疗效；磺胺类抗菌药物磺胺甲唑（SMZ）和甲氧苄啶（TMP）合用抑制二氢叶酸合成酶和还原酶，从两个途径阻断细菌叶酸的合成，增强抗菌效果。降压药氯沙坦（ARB类）抑制了RASS系统，导致轻度的水钠潴留，利尿药氢氯噻嗪可以通过利尿进一步降低血压，同时氢氯噻嗪属于排钾利尿药，可以部分抵消氯沙坦对血钾的升高作用。临床某些特殊情况应用吗啡或哌替啶治疗肾绞痛或者胆绞痛时，常合用阿托品增加疗效，但是往往也增加了阿片类药物便秘和排尿困难的副作用，有时是患者难以耐受的便秘，这就属于副作用方面的相加作用。

五、药物相互作用分级与临床处方教育

目前世界范围内使用的药物相互作用数据库主要包括Drug-Reax（Micromedex ®产品）、Drug Interactions Facts ®、Lexi-Interact ®、Pharmavista ®、EpocratesRx ®、MediQ®、Drug interaction checker ®（online：www.drugs.com）。部分药物相互作用信息数据库包含的药物相互作用严重程度分级和证据分级见表1-2［35］。

上述常用的药物相互作用信息系统缺乏统一的“严重程度”和“信息等级”分级标准。根据某个系统的严重程度分级标准，高达44%的严重相互作用的药物组合却没有被另一个系统所收载，British National Formulary列入“潜在危险”的80个药物相互作用和列入“避免合用”的18个药物相互作用在另一个信息库中根本就没有收载。有若干的研究［14-16］也显示，对于共同的处方或医嘱信息，不同的数据库软件得到的分析结果也存在重大的差异，详见“ 二、药物相互作用判断标准不统一造成发生率变异较大”章节。

这种不同信息系统对药物相互作用识别的不同有下列原因：①相互作用研究的质量不同，有的是随机对照研究，有的是个案报道或动物实验或体外研究，有的研究设计本身就存在问题；②纳入的药物相互作用研究不全面，没有对正反两方面进行评估分析；③新的药物相互作用信息没有及时更新入库；④药物相关研究采用了不同的剂量（或给药方案）导致不同的后果；⑤对药物相互作用的临床意义缺乏一致的判定标准，软件系统的判断也受到人的主观因素影响等。实际上，很多药物相互作用信息来源于体外的肝微粒体/重组肝药酶系统、表达转运体的特定细胞试验系统、个案报道、理论推测或者是规模很小的观察研究［36］。个案报道又常常会被随后的随机对照研究（RCT）所证伪［37］。而且，由于个体差异的原因，有时候，即使一个已被确认的相互作用，其严重危害也很难在另一个体身上准确完整地再现。

因为这些因素的存在使得为临床提供真实可靠、有价值的药物相互作用信息变得异常困难。临床医师面对如此繁杂的药物相互作用信息也会不知所措。因此，理想情况下，提供给临床决策的药物相互作用信息，既要包含简单易行的相互作用严重程度的分级和处置意见，也要包括文献信息的来源和可靠程度。

《药物相互作用基础与临床》根据上述药物相互作用系统的设计，参考Ferner and Aronson［36］的提议，对药物相互作用严重程度简单易行地分为三级（APC）：避免合用（avoid，A）、谨慎合用（precaution，P）和可以合用（coadministration，C）；将文献信息质量（可靠性）简单地分为（REAC）：荟萃分析和随机研究资料（Randomized control trial，R）、理论推测（extrapolation based on theory，E）、动物试验或体外研究（animal or in vitro experiments，A）和个案报道（case reports，C）。

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