第四章 疾病-药物相互作用简介
一、概述
疾病影响人体器官的正常生理功能，器官发生的病理性改变将影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，有时会出现极其显著的药动学改变，导致药物治疗无效或者中毒，引起严重后果。比如哮喘患者对沙丁胺醇的代谢与健康受试者相比存在明显差异［1］，可能与体内相关酶活性有关。某些情况下，疾病因素也可以改变机体对药物的反应性，比如哮喘和过敏性鼻炎等高敏体质患者对多种药物（比如硫酸软骨素或氨基葡萄糖）可能存在过敏，如果不能谨慎全面考虑，可能诱发哮喘加重或恶化［2］。能影响药物体内处置的临床常见疾病包括：
1.肝脏疾病如肝硬化、酒精性肝病、胆汁淤积性黄疸和肝脏肿瘤［3］。肝脏疾病主要影响药物的Ⅰ相代谢（CYP同工酶）过程。研究发现，肝硬化病人的CYP 1A、2C19和3A容易受到影响，而CYP2D6、2C9、2E1则受影响较轻［4］。肝脏疾病也能引起Ⅱ相代谢中葡糖苷酸结合障碍，如Gilbert综合征（Gilbert’s syndrome，GS）就是一种由于尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶（UGT）基因启动子区的基因多态性，造成UGT酶蛋白水平和（或）酶活性下降，导致肝脏内非结合型胆红素向结合型胆红素的转化过程发生障碍，从而引起以血清非结合型胆红素水平升高为主的临床综合征。研究［5］发现，与正常人相比，Gilbert综合征患者体内劳拉西泮的清除率降低20%～40%。某些药物在体内主要进行Ⅱ相葡糖苷酸结合，这些药物在Gilbert综合征患者体内的代谢将显著减慢。另外，长期严重的肝脏疾病也影响蛋白的合成，造成低蛋白血症，影响药物与血浆蛋白结合，导致游离药物浓度升高。
2.肾脏疾病如慢性肾功能不全和肾衰，主要影响药物的排泄过程，个别药物（如亚胺培南）也经肾脏代谢，因此也可能影响药物的代谢。肾脏功能异常将影响肾小球的滤过、肾小管分泌和肾小管的重吸收，从而改变药物经肾脏的代谢和排泄。严重肾脏疾病将导致低蛋白血症，同时内源性的物质如游离脂肪酸、肽类和氨基酸增多，占据了药物与血浆蛋白的结合位点，造成游离药物增多。经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时消除速率明显降低，表现为消除半衰期延长，药理活性可能增强。另外，行血液透析的病人对药物代谢的影响更大，透析对药物清除的影响与药物分子量、蛋白结合率、脂溶性大小相关。
3.囊性纤维化病、短肠综合征和胆囊切除术等疾病主要影响药物的吸收过程，显著降低药物的生物利用度。
4.胆囊炎和胆总管结石将影响绝大多数经胆汁排泄药物的正常消除过程，引起药物或代谢物在肝内的蓄积；胆囊炎和胆总管结石影响胆汁排泄，也显著影响某些药物的肠肝循环过程，导致药物疗效降低。
5.某些内分泌疾病如糖尿病［6］、甲亢、甲减［7］、垂体功能紊乱［8］也影响药物的代谢过程。甲亢时胃排空速度加快，因此普萘洛尔和对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快；但是对于在胃吸收的药物或在小肠特定部位吸收的药物，肠蠕动加快将导致药物吸收减少。甲亢时血浆白蛋白减少，导致药物血浆蛋白结合率降低，游离型药物增多。甲亢时肝药酶活性增强，药物代谢速度加快，半衰期缩短，如普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50%。而甲减时消化道蠕动减弱，肝药酶活性下降，肝、肾血流量降低，肝脏的代谢速度减慢，普萘洛尔和对乙酰氨基酚等药物的吸收也减少，而安替比林、普萘洛尔和丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长。
6.细菌、病毒和疟疾导致的感染性疾病也影响药物的代谢［9］。
7.充血性心力衰竭患者常常出现肠黏膜水肿、淤血，胃排空速度减慢，肠管蠕动运动减弱，胃肠道分泌液减少等症状，直接影响药物经肠道的吸收，降低其生物利用度。对于某些肝血流量限制性消除的药物，心衰导致肝灌注减少，药物首过效应减弱，药物的总消除速率下降。
8.最近研究［10］显示，手术应激（stress）或药物引起的肾功能不全可以影响肝内CYP同工酶的活性。在肾切除术的患者，肝脏CYP3A的活性最大可以降低66%；而注射甘油引起的肾功能不全可以使肝脏CYP3A活性降低60%，腹腔注射顺铂引起的肾功能不全，肝脏CYP3A的活性降低49%。相反，肠道CYP3A活性不受肾脏切除术、注射甘油和顺铂的影响。这些研究显示，肾脏活性对肝脏的CYP同工酶有重要的影响，而且肝外的CYP同工酶活性并不是与肝脏的活性完全一致。Haas等［11］通过16例择期手术患者（行腹主动脉瘤修复手术的患者，n=5；全部或部分结肠切除术，n=6；外周血管移植术，n=5）参与的前瞻性开放试验考察了外科手术创伤引起的急性应答反应对肝脏CYP3A4活性的影响。结果发现，以红霉素呼吸试验（ERMBT）检测CYP3A4活性显示，手术组CYP3A4活性都显著降低，且在72小时达到最低值。
应激也能影响华法林的代谢而改变患者INR值。Hawk等［12］报道了2例患者INR值长期保持稳定，经历应激事件后在药师抗凝门诊监测INR值升高，解决应激事件后患者的INR值恢复正常，在排除患者的饮食、病情、药物和依从性等其他因素后，考虑是身体或心理的应激因素导致INR值升高。尽管机制不详，但提示应激因素能影响华法林的抗凝活性，在确定不明原因的INR值升高时也要考虑应激因素。
9.炎症状态下，如类风湿性关节炎能降低某些CCB和β-受体拮抗剂的降压作用，类风湿性关节炎也降低某些药物或活性代谢物的清除率。
二、影响药物体内代谢过程的主要疾病介绍
（一）肝脏疾病
肝脏疾病从多个方面影响药物代谢。①急性肝病时CYP活性基本不发生变化，慢性肝病和肝硬化时CYP活性显著降低。比如脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时CYP含量仅为正常肝脏的63%、36%和47%。②肝脏清除率下降。由于肝细胞破坏导致CYP含量和活性降低，清除率随之下降。如氯霉素、地西泮和茶碱在正常人体内t 1/2分别为4.6小时、46.6小时和6.0小时；而在肝硬化患者体内，t 1/2分别延长至10.5小时、105.6小时和28.8小时，将加大药物中毒危险。③药物与血浆蛋白结合率降低。慢性肝脏疾病导致肝脏合成蛋白的功能降低，同时内源性物质如游离脂肪酸、胆红素、尿酸等不能及时被肝脏清除，大量与血浆蛋白结合，导致血浆游离药物增多，增加药物毒性反应。④肝血流量减少。正常人肝脏血流量约为心排出量的1/4，为1.5L/min左右。肝血流的75%来自门静脉，25%来自肝动脉。肝硬化时由于形成肝外侧支循环，门静脉血流量的50%～70%不经肝脏而直接进入体循环，导致肝血流量明显减少。对于利多卡因等某些药物，其体内清除过程主要与肝血流量有关，而与肝脏的CYP同工酶活性基本无关，肝血流量的降低导致药物清除率的降低。⑤首过效应减弱，生物利用度提高。肝硬化时门静脉受阻，形成侧支循环，导致肝血流量降低，药物在肝脏的清除率下降，肝脏摄取比率也降低，导致药物的首过效应减弱。对于利多卡因等首过效应明显的药物来说，其生物利用度将大大提高。这类药物还包括普奈洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、维拉帕米、地尔硫
、尼非地平、哌唑嗪、氯丙嗪、米帕明、多塞平、去甲替林、丙米嗪、哌甲酯、喷他佐辛、右丙氧酚、吗啡、哌替啶、异丙肾上腺素、硝酸甘油、阿司匹林、对乙酰氨基酚、左旋多巴、咪达唑仑、螺内酯、甲睾酮、色甘酸钠等。这些药物在肝硬化病人体内生物利用度显著提高，需要调整药物剂量，避免出现药物蓄积。
（二）短肠综合征
短肠综合征（short bowel syndrome）是由于小肠部分切除或小肠短路手术等不同原因，造成小肠吸收面积减少而引起营养物质的吸收障碍等临床综合征，多表现为早期的腹泻和后期的严重营养障碍。正常人的小肠长短不一，个体差异较大（365～700cm），但个体的肠吸收能力均远超过正常的生理需要。因此，当＜50%小肠被切除后可不出现短肠综合征，但若残留小肠＜100cm，则会产生不同程度的消化和吸收功能不良。
1．短肠综合征患者生理或病理改变
短肠综合征患者出现明显的病理和生理改变，主要包括：①促胰液素、促胆囊收缩素及肠抑胃素的分泌均减少，而幽门部促胃液素细胞有增生现象，以致40%～50%患者出现胃酸分泌亢进，不仅加重腹泻，而且诱发吻合口溃疡。②十二指肠内pH值降低，容易导致胰脂肪酶失活，引起脂肪泻。③由于肠道对胆盐吸收障碍，影响肠肝循环，胆汁中胆盐浓度下降；同时上述肠激素分泌减少使胆囊收缩变弱，易发生胆囊结石。
食物的消化、吸收过程几乎均在小肠内进行，其中某些营养成分的吸收有其特定部位，例如铁、钙主要在空肠被吸收，而胆盐、胆固醇、维生素B12等则在回肠吸收。因此，小肠的切除部位与肠道的吸收功能密切相关：①当切除近端小肠后，由于近端小肠也是胆囊收缩素，促胰液素合成和释放的场所，切除该段小肠会导致胆汁分泌和胰腺外分泌物减少，加重肠内容物的运输和吸收障碍，但正常的回肠可代替全部吸收功能。②回肠是吸收结合型胆盐及内因子结合型维生素B12的特定场所，切除后造成的代谢紊乱明显重于空肠，将导致胆盐吸收减少，未吸收的胆盐进入结肠，导致胆盐性腹泻；胆盐的肠-肝循环减少，肝脏通过增加胆盐合成补偿胆盐的丢失，但能力有限（只能增加4～8倍），因此，回肠的切除长度（100cm为界限）与脂肪吸收不良造成的脂肪泻密切相关。当切除回肠＞50cm将导致明显的维生素B12吸收障碍，出现巨幼红细胞性贫血及外周神经炎，最终可导致亚急性脊髓退行性变。③回盲瓣在消化、吸收过程中具有很重要的作用，既可延缓食糜进入结肠的速度，使其在小肠内的消化、吸收更完全，又能阻止结肠内细菌的反流，减少细菌对维生素B12的代谢，保持小肠内的正常内环境。④广泛小肠切除术后将出现高胃酸分泌状态，使小肠腔内pH值下降，直接影响某些药物在小肠碱性环境中的吸收。总之，小肠越短，症状就越重，切除回肠后引起的营养障碍比切除空肠更明显，如同时切除了回盲瓣，则功能障碍更严重。
2．短肠综合征对药物吸收的影响
基于以上的生理和病理基础，短肠综合征将影响多种药物或营养素的吸收，主要包括脂溶性的药物（灰黄霉素，甲砜霉素，维生素D、K、A、E，环孢素），小肠特定部位吸收的药物（如维生素B12，钙、镁元素）和主要经小肠吸收的药物，如左旋多巴等。Brophy等［13］报道了1例短肠综合征患者服用华法林治疗深静脉血栓，华法林剂量达到20mg/d仍然不能使INR维持在治疗水平。虽然患者接受肠外脂肪乳输注可能导致华法林的抵抗，但是输注量低于有关报道，考虑主要因素还是十二指肠切除行胃空肠吻合术后，华法林在肠道的吸收不完全导致其抗凝活性不足。
短肠综合征患者将出现明显的脂肪吸收障碍和脂肪泻。脂溶性维生素缺乏最为明显，最常见的是维生素D缺乏。正常情况下，脂溶性维生素经胆汁酸微囊化作用吸收，当回肠大部切除术后，患者胆盐池明显减少，影响了脂溶性维生素的吸收。维生素D缺乏和骨质疏松已被认为是Crohn病回肠切除及病态性肥胖行空回肠短路手术后常见并发症，主要是因为维生素D缺乏及脂肪泻引起钙吸收不良。虽然钙在大、小肠的吸收可在一定程度上得到代偿，但很难满足人体的需要，加之短肠综合征患者常有其他矿物质的缺乏，使之易于骨折。维生素A缺乏可导致夜盲症，应注意的是，血清中的维生素A水平不能真正反映维生素A的缺乏程度，应采用功能性测定，如夜适应能力等，以了解维生素A的真实水平。维生素K缺乏虽较少见，但亦可发生，表现为紫癜和出血。
随着时间的推移，继发于脂肪酸吸收障碍的钙、镁缺乏也将出现，因为脂肪酸与这些二价阳离子形成脂肪酸盐而排泄出去。维生素B12在胃中与内因子结合，在回肠“内因子-B12复合物”与肠黏膜受体结合而被主动吸收，若切除90%的回肠可导致吸收不良；柳氮磺胺吡啶（SASP）常用于Crohn病治疗，但是，SASP是叶酸吸收的竞争性抑制剂，因此，因Crohn病而行小肠部分切除的患者叶酸缺乏较为多见。小肠部分切除术后，也存在微量元素的吸收障碍。短肠综合征患者中25%～50%有铁缺乏，尤其是Crohn病伴持续性出血的患者更为明显；锌缺乏与腹泻的程度成正比，大多数患者均有锌吸收不良，锌缺乏出现的味觉减退和糙皮病。其他微量元素的缺乏如铜、硒、铬、钼也可在短肠综合征患者中出现。
（三）胆囊切除术
胆囊是一个十分重要的消化器官，是消化系统重要的一环。切除胆囊会对人体造成重创，引起长期的消化不良和腹胀腹泻，和对营养物质的影响类似，胆囊切除术将导致部分药物的吸收障碍。
1．胆囊切除术后患者的病理生理变化
正常情况下，肝细胞每天分泌800～1200ml胆汁，其中水分占97%。肝细胞分泌的胆汁进入胆囊进行存储和浓缩：胆囊黏膜有很强的选择性吸收胆汁中水和电解质的功能，胆汁中90%的水分被胆囊重吸收，使胆汁浓缩约30倍并储存于胆囊中。进食后，尤其是高脂肪食物，在迷走神经和胆囊收缩素（CCK）的调节下，胆囊收缩排出胆汁进入十二指肠腔内参与消化。如果胆囊被切除，肝脏分泌的胆汁无处可存，不管人体是否需要，只好持续不断地经胆管排入肠道中，可出现胆汁性腹泻。而当进食脂肪类食物，需大量胆汁帮助消化时，机体却没有高浓缩的“存储胆汁”帮助消化，因此影响食物的消化和吸收，特别是脂肪类食物的消化吸收，诱发脂肪泻，导致脂溶性维生素缺乏。
正常人进食后，胆囊收缩使胆汁集中大量进入肠道。这一过程与胃、十二指肠的分泌及蠕动是有规律同步进行的。胆囊切除后，胆汁持续进入肠道而又缺乏食物和胃酸的中和，胆汁可在十二指肠内淤积，甚至逆流入胃，使胃内pH值升高，细菌繁殖，使胃黏膜充血、水肿、脆性增加，胃腺体萎缩及溃疡形成。曾有人对胆囊切除6个月后的患者行胃液检查，发现其中胆汁酸含量明显增加，最低增加2倍，最高增加380倍，平均增加24倍。
胆囊具有浓缩胆汁的作用，浓缩的胆汁对胆固醇的溶解度较高；而胆囊切除后，胆盐池明显减小，胆汁浓缩失去了场所，肝胆管的胆汁酸浓度降低，对胆固醇的溶解能力降低，久而久之，容易造成胆固醇的积累，形成胆总管结石。一旦形成胆总管结石，对于大量经胆汁排泄的药物，如他汀类调血脂药物和部分抗糖尿病药物，在体内的清除过程减慢，进而药物蓄积可导致严重后果。
肝胆管分泌出的胆酸为初级胆酸，进入肠道后与细菌接触变为次级胆酸，次级胆酸可进一步代谢为石胆酸。次级胆酸能使结肠黏膜细胞有丝分裂增强，可能具有致癌或协同致癌作用，而石胆酸对肝细胞具有一定毒性。胆囊切除后胆囊功能丧失，不能控制胆汁的排泄时间和在肠道的停留时间，初级胆酸24小时持续不断地流入肠道，并在肠道细菌作用下产生大量次级胆酸，一方面增加了结肠癌变的危险性，另一方面所产生的石胆酸经肝肠循环进入肝脏后，会造成慢性肝损害，将影响肝脏正常代谢药物的功能。
2．胆囊切除术对药物吸收和代谢的影响
胆囊切除后，肠道对脂肪类营养的吸收产生障碍，同样会导致脂溶性药物吸收的减少，如脂溶性的维生素和硝苯地平等脂溶性高的药物。胆汁逆流入胃导致胃内pH值升高，也将显著影响某些弱酸性药物如阿司匹林的吸收效率，也可明显降低酮康唑等三唑类抗真菌药物的吸收。胆囊切除后如果发生胆总管结石，将限制主要经胆汁排泄的药物如他汀类调血脂和瑞格列奈等口服抗糖尿病药物的排泄。胆酸的代谢产物石胆酸引起肝脏损害后，将限制影响药物经肝脏CYP同工酶的代谢过程。
（四）胆囊炎和胆总管结石
由于细菌感染或胆囊中胆汁的排泄不畅将导致胆囊壁的肥厚和发炎。胆囊炎和胆总管结石都会造成胆汁排泄不畅，因此将影响某些经胆汁排泄药物的消除过程。另外，胆囊炎和胆总管结石也将影响多数具有肠肝循环药物的再吸收，如地高辛和甾体避孕药等，必将影响相关药物的疗效。
另外，急性胆道感染的患者，容易引起肝功能的损害，也会导致药物的肝脏代谢发生变化。
（五）囊性纤维性病变
囊性纤维性病变（cystic fi brosis，CF）是一种严重隐性基因遗传性疾病，造成外分泌腺功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，不同器官病变程度不一，主要累及肺、胰及肠道。气道中的黏稠的黏液不能及时排出，会造成肺部反复感染。囊性纤维性病变也可能造成胰酶分泌不足，引起脂肪吸收不良和脂肪泻。因此，囊性纤维性病变的典型特征是肺部反复感染和肠道营养吸收不良。
1．囊性纤维性病变生理和病理变化
目前认为，囊性纤维性病变发病机制为囊性纤维化跨膜转运调节因子（cystic fi brosis transmembrane conductive regulator，CFTR）基因突变，导致CFTR功能障碍。CFTR对于调节水、盐的跨膜转运起重要作用，CFTR突变可导致钠离子过度吸收和氯离子分泌减少，造成气道表面液体量减少，黏稠的液体黏附在气道细胞表面，使纤毛运动和咳嗽的清除作用下降，最终造成铜绿假单胞菌慢性持续感染，并形成生物被膜逃避抗生素的杀灭作用。另外，黏液脓性分泌物增加，呼吸道被黏稠的痰液阻塞，随后可出现支气管/细支气管炎、肺不张、支气管扩张等，晚期出现肺动脉高压和肺心病。感染导致肺组织炎症和损害，而受损害的肺组织更易被感染，这种恶性循环最终造成永久性的肺部损伤。囊性纤维性病变的另一个典型症状是脂肪吸收障碍，出现脂肪泻（一般为淡色、油性、恶臭的粪便）和脂溶性维生素缺乏性营养不良。约有95%的CF病人需要补充胰酶、脂肪酶和淀粉酶。
囊性纤维性病变还会导致胰腺外分泌导管被黏稠的分泌物阻塞，导致胰酶缺乏，胰腺损伤以及糖尿病；胃食管反流也是CF常见的症状；而胰腺功能不足的患者，摄入的食物在肠道堆积可导致远端肠道阻塞综合征；随着病人平均生存期的增加，CF病人肝脏受累逐渐严重：浓稠的分泌物和胆汁淤积引起继发性胆道阻塞，导致肝脏损伤甚至肝硬化。胆汁在肝脏中与甘氨酸或氨基乙磺酸结合，后者与胆汁结合物比甘氨酸胆汁结合物更具亲水性，易于排除。由于CF病人胆汁酸吸收障碍，常常缺乏氨基乙磺酸，从而导致具有毒性和亲脂性的甘氨酸胆汁结合过度，损伤肝脏。
2．囊性纤维性病对药物体内代谢的影响
首先，囊性纤维性病变导致药物在肠道吸收障碍，大大降低脂溶性药物的生物利用度。根据伊曲康唑的药品说明书，对于正常患者，连续每日空腹服用单剂量200mg，稳态血药浓度在1μg/m（l Cmin ss）～2μg/m（l Cmax ss）间波动。而对于囊性纤维化患者，服用伊曲康唑每次2.5mg/kg，每日2次，达稳态时的伊曲康唑血药浓度存在显著个体差异，其中16岁以上患者中，约50%的稳态血药浓度＞0.25μg/ml，而16岁以下患者都未达到此血药浓度，必须通过静脉给药获得足够的治疗浓度。头孢氨苄的药品说明书也明确提示，肺囊性纤维化患者对头孢氨苄的吸收明显延缓和减少，因此可降低抗生素的生物利用度，影响其疗效。CF患者肺部反复感染的最后处置措施是心-肺移植，而CF患者存在胰腺分泌和胃肠道吸收等方面的功能障碍，严重影响移植抗排异药物环孢素的生物利用度。Tsang等［14］通过7例（5例男性，2例女性）心-肺移植的CF患者和3例非CF的心肺移植患者参与的随机对照研究，考察了胰酶或雷尼替丁对高脂溶性环孢素吸收作用的影响。结果发现，静脉给予环孢素后，两组患者环孢素的药动学参数没有明显差异；而口服给予环孢素达到相似的血药浓度（CF：776ng/ml和非CF：789ng/ml）时，CF患者的环孢素平均日剂量（23.3mg/kg）远大于非CF患者（4.8mg/kg），提示CF患者环孢素生物利用度差（14.9% vs 39.4%）的主要原因，可能与肠道吸收功能障碍有关，同时发现，口服胰酶或雷尼替丁不能增加CF患者口服环孢素的生物利用度。
其次，囊性纤维化患者对药物的代谢和清除能力也有很大的变化。伏立康唑有良好的药动学特性，因此临床应用时不推荐进行血药浓度监测。但是Berge等［15］通过对35例CF行肺移植患者9天～22个月的研究显示，以伏立康唑的谷浓度（C0=1.5μg/ml±0.5μg/ml）和峰浓度（C2=4.0μg/ml±1.0μg/ml）为标准，伏立康唑的推荐剂量200mg每日2次仅仅使20%的CF患者的血浆浓度＞0.5μg/ml，为达到治疗标准，将伏立康唑的剂量调整到（570±160）mg/d，仍然有11% CF患者C0＜0.5μg/ml。Vinks等［16］研究了CF患者和健康志愿者体内氨曲南的药动学差异，结果发现，CF患者的氨曲南总清除率显著高于健康受试者，分别为（100.1±17.1）ml/min和（76.2±7.4）ml/min。根据蒙特卡罗模拟结果，要达到目标治疗标准fT＞MIC 50%～ 60%，健康受试者和CF患者氨曲南的血浆浓度切点分别为2μg/ml和4μg/ml。因此应该及时调整CF患者的给药剂量。Santos等［17］通过10例MRSA肺部感染儿童（10.2±5.5岁）参与的一个回顾性队列研究，考察了利奈唑胺在儿童体内的药动学过程和药效。患儿都接受利奈唑胺（10±0.4）mg/kg每日3次治疗（15.4±3.2）天。结果发现，利奈唑胺的峰谷浓度变异显著，分别为8.4～20.5μg/ml和0.1～11.5μg/ml。PK参数的个体差异与CFTR基因型密切相关，所有的患者都没有达到推荐的药效学指标AUC/MIC＞80，而且利奈唑胺治疗后痰标本和咽拭子培养MRSA持续阳性。提示利奈唑胺在CF患者体内的代谢有很大的差异。
由于囊性纤维化患者主要的外分泌腺功能亢进，黏液浓稠，导致多种抗感染药物在炎症的微环境渗透性差，达不到较高的治疗浓度。Moriarty等［18］通过测定14例铜绿假单胞菌感染的CF患者感染部位头孢他啶和妥布霉素的浓度，考察了药效学指标（pharmacodynamic indices，PDIs）与临床治疗效果的关系。测定患者血清和痰中抗生素的浓度，并对痰和血清进行细菌药敏培养。结果发现，痰中共分离22株铜绿假单胞菌和4株洋葱伯克霍尔德菌（Burkhold eria cepacia），这些菌株对头孢他啶和妥布霉素的敏感性分别为55%和4%。推荐的头孢他啶和妥布霉素的PDIs分别为AUC/MIC=100和Cmax/ MIC=10，但患者痰和血清中的抗生素都没有达到这个标准。虽然头孢他啶和妥布霉素合用具有协同作用，可以抑制26株分离菌株中的20株，但是在血清和痰液中，仅仅38%（血清）和14%（痰液）患者的两种抗生素浓度达到了协同作用所需要的浓度。提示，对于CF患者，需要加大抗生素的剂量才能在黏稠的痰液中达到适当的治疗浓度。
在不良反应方面，也有一些差异，比如哌拉西林-三唑巴坦说明书明确指出，肺囊性纤维化患者使用本品时皮疹和药物热发生率上升。
总之，疾病导致机体发生生理或病理性的改变，导致药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程发生变化，这种疾病-药物相互作用应该引起临床的高度重视，及时调整临床药物治疗方案，最大限度减轻药物对机体的损害。
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