“宁为命运后悔，勿为胜利羞耻”
高加米拉战役
伊苏斯战役以后，亚历山大没有继续追击大流士三世，而是挥师南下，攻取波斯帝国在西亚和北非的领地，经过一年多的征战，马其顿大军征服了包括黎巴嫩、巴勒斯坦、埃及在内的大片领土，实力越发强大起来。但这也给了大流士三世将近两年的时间去重整旗鼓，大流士三世知道，自己与亚历山大决战的时间不会太久了，于是充分利用这段时间去重建波斯军队。
在这个时期，大流士三世曾经想与亚历山大议和，许诺只要亚历山大休战，就送给亚历山大巨额的金钱和一半的波斯领土，以及自己的女儿。而亚历山大拒绝了这些，他答复说：“你所说的这些已经属于我了，我又何须与你谈判？你要想保住王位，就得挺身和我一战。”遭到拒绝后，大流士三世只得全力以赴，重新组建新军。他下令在波斯各省强制征兵，组建了一支数量极其庞大的步兵部队，并给这支匆忙组建的军队做了全新的武器换装，骑兵大部分都配备了鳞片甲，过去惯用的标枪也更换为希腊式样的长矛，而步兵则换上更大、更厚重的盾牌。
对于大流士三世来说，马其顿方阵给他留下了令人畏惧的记忆，他殚精竭虑地寻求一种可以击破马其顿方阵的良策，最后寄希望于一种新发明的“卷镰战车”。据史料记载，波斯的“卷镰战车”由四匹披甲的马拖拽，每辆战车有驭手和士兵各一人，装备长约3米的矛、弓箭以及数支标枪。“卷镰战车”的车辕向前突出数米，顶部装有锋利的冲角，显然是用于突破敌人的盾牌防线，车轮横轴两头还各装有1米长的三棱镰刀，冲进敌军方阵时高速转动的利刃无坚不摧，能够扫杀近旁的敌兵。只是波斯的“卷镰战车”由于车身笨重，速度并不快，但在理论上讲的确是对付马其顿方阵的有力武器。
马其顿军队有两大特点，一个是它著名的马其顿方阵，还有一个就是它的骑兵部队。马其顿的骑兵都有一定的装甲防护，有点像后世的重骑兵，但是没有那么重，主要武器是长矛和剑。那些骑兵所使用的长矛长近4.5米，冲锋时矛头向下端在手中，刺中第一个敌人以后，就留在敌人的尸体上，然后拔出剑来砍杀，而它最精锐的骑兵近卫军全部由年轻的贵族组成，作战时常伴在亚历山大左右。古希腊尚右，所以作战时骑兵近卫军总是部署在方阵的右翼，由国王亲自率领投入战斗。
公元前331年春，亚历山大占据了东地中海沿岸和埃及，解除了波斯海军对希腊本土的威胁后，开始从叙利亚向波斯帝国的中心地带进军，在没遇到什么抵抗的情况下渡过了幼发拉底河和底格里斯河，近5万人的马其顿军队挺进到了波斯帝国的腹地。
有不少波斯将领建议大流士三世不要和马其顿大军正面交战，因为马其顿军队太擅长作战了，而波斯的军队虽然在数量上占有优势，但毕竟才组建不久，而且完全没有经过实战，其战斗力不得而知。这些将领献计不如避开马其顿大军的锋芒，实施坚壁清野，拖死亚历山大，以此不战而胜。但大流士三世无法接受这个策略，因为当时的传统是要靠战胜对手来显示自己的实力，人们对荣誉看得非常重，如果不是通过战斗而取得的胜利，根本就不算胜利，其他城邦也就不再服气，从而可能导致反叛。
大流士三世决意与亚历山大进行一场决战，他也知道这次大战将决定波斯帝国的存亡，所以做了精心的准备。他先派手下得力的大将在巴比伦以北的高加米拉地区选择了一个有利于波斯军队的战场，决心在这里挡住马其顿的骑兵。
大流士三世的部队有近30万人，其中骑兵约6万，这些人由波斯各城邦召集而来，语言、文化、武器都不一样，彼此之间缺乏协同，除了部分精锐部队外，大部分人都无盔甲。大流士三世先命令一个6000多人的支队前出至幼发拉底河，以掩护自己主力部队在所选战场的布阵。但这6000多人的部队并没挡住敌人，马其顿军队在行进途中消灭了波斯的这支掩护支队，于9月底抵近了高加米拉。
战役前夕，亚历山大的将军帕曼纽提议发动夜袭来对付占数量优势的波斯军，亚历山大回答说：“偷来的胜利是不光彩的，我宁为命运后悔，勿为胜利羞耻。”亚历山大需要的是荣誉，而不仅仅是胜利，而偷袭被他认为是卑鄙的方式。10月初，双方的军队在高加米拉的空旷场地上呈二线展开，中央是步兵组成的方阵，两翼配置骑兵，波斯军队由于人多，战线要比马其顿的长出一大截，这样就非常有利于波斯军队发挥人海战术，从两翼用骑兵对马其顿军队进行包抄打击。
表面上亚历山大的两张王牌是马其顿方阵和精锐骑兵，但这并不是亚历山大战术的全部，他还有一个秘密武器——掷矛兵，他们使用弓箭、标枪、掷石器，主要用于攻击敌人的军官、骑兵和战车。这些掷矛兵被隐藏在右侧平行移动的骑兵内侧，用骑兵挡住了敌人的视线，使敌人发现不了，起到了奇兵的作用。
战斗即将开始，亚历山大调动军队，以重骑兵对波斯军左翼实施主要突击，但大流士三世利用马其顿军队变换队形的机会，抢先发起了进攻，在震耳欲聋的隆隆声中，两百多辆“卷镰战车”一起启动，向马其顿的方阵猛扑过去，同时，波斯的骑兵也呐喊着，从两翼同时发起了攻击。
亚历山大对波斯的“卷镰战车”早有准备，先是一阵箭雨，使在中路冲锋的波斯战车损失过半，当所剩不多的“卷镰战车”冲到阵前时，亚历山大则利用马不会向长矛林立的阵地里冲而只会向空地走的特点设计了一个陷阱，马其顿方阵让出了一条通道，把它们放了进去，这时隐藏在骑兵后边的掷矛兵从两侧掷出了密集的短矛，使得那些战车顿时人仰马翻，荡然无存。马其顿方阵随后又恢复了进攻队形，挡住了随之而到的波斯步兵。
大流士三世寄予厚望的“卷镰战车”虽然没有发挥作用，但波斯右翼攻击的骑兵却突破了马其顿军队的后方阵地，并冲向马其顿军队的营地，意图解救被关在那里的重要战俘。但马其顿军队不愧是一支纪律严明、训练有素的队伍，临危不乱的马其顿二线步兵随即阻住波斯的骑兵，与之打斗起来，而波斯军的左翼攻击部队则被马其顿军打退。这时战场上的形势似乎是波斯军队占了上风，毕竟它的骑兵打入敌人的阵地。
这时，亚历山大亲率近卫军和重骑兵对波斯军队的阵地发起了强有力的反突击，亚历山大擒贼先擒王，使用自己的全部精锐攻其一点，一举突破了波斯军左翼防线，并冲向它的后方，那里是波斯近卫军和大流士三世本人所在的地方。大流士三世没想到对方会斜冲过来，他的中军顿时乱成一团，亚历山大在一群近卫骑兵的簇拥下很快冲到与大流士战车相距不到30米的地方，两人同时向对方掷出一支标枪，都没有命中目标，但大流士三世的车夫被亚历山大投出的标枪击毙。惊慌失措的大流士三世跳上一匹战马，被随从们拥着向后逃去，以避开马其顿重骑兵的锋芒。
见皇帝落荒而逃，波斯的许多将领也争先恐后地逃离战场，这大大动摇了波斯军队的士气，从而导致了波斯军队的土崩瓦解。这支波斯大军是由各部族临时组合而成的，这种联合军队虽然数量巨大，却不容易管束和协调，一旦退却就非常容易出现制止不住的大溃败，此时已经没有什么人能够力挽狂澜了，马其顿的轻骑兵乘胜追击了60多公里，波斯军队一败涂地。
这次会战，大流士三世的战役部署扬长避短，将波斯骑兵的优势发挥得淋漓尽致，对于亚历山大来说，此战唯一的取胜机会，在于马其顿防线被波斯骑兵迂回突破、阵营分崩离析之前，抓住大流士指挥的漏洞发动致命一击，这无疑是一场豪赌。亚历山大已经不是第一次将他的将士置于背水一战的绝境了，此战给人印象最深的不是亚历山大的战术安排和战役指挥，而是他孤注一掷、舍我其谁的霸气。这是一场后人无法效仿的胜利，只有受到命运青睐的天之骄子才能取得这样不可思议的胜利。
决定波斯命运的大决战就这样结束了，战役之后，大流士三世再也无力抵抗马其顿军队，亚历山大乘胜挺进，一路上势如破竹。大流士三世逃到了埃克巴坦，他本想纠集东方各省的部队，联合北方部落，再与亚历山大决战，然而却被巴克特里亚的总督贝苏斯所杀，波斯帝国及阿契美尼德王朝遂宣告灭亡。亚历山大则一直打到印度，建立了一个地跨欧、亚、非三洲的庞大帝国，成了亚历山大大帝。